FISIOLOGIA MOLECOLARE ormoni: messaggeri chimici (coordinano le attività cellulari negli organismi multicellulari) sangue

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1 FISIOLOGIA MOLECOLARE ormoni: messaggeri chimici (coordinano le attività cellulari negli organismi multicellulari) 1. molecole sintetizzate da tessuti specifici (ghiandole a secrezione interna), 2. secreti direttamente nel sangue ( siti d azione), 3. modificano specificamente le attività di alcuni tessuti (organi o cellule bersaglio). ghiandola endocrina (sintesi) secrezione circolazione sangue legame con i recettori tessuti bersaglio

2 PRINCIPALI ORGANI SECERNENTI ORMONI

3 LUOGHI DI SINTESI 1. ghiandole endocrine (strutture anatomiche distinte), 2. strutture microscopiche parte di un altro organo (es. isole del Langerhans nel pancreas). ORMONI TROFICI controllano la sintesi e la secrezione di un altro ormone ormone tireotropo (TSH) azione tiroide sintesi e secrezione ormoni tiroidei

4 CHIMICA DEGLI ORMONI 1. derivati amino-acidici modificati adrenalina tiroxina 2. polipeptidi o piccole proteine vasopressina ormone adrenocorticotropo (ACTH) glucagone insulina 3. steroidi (sintesi a partire dal colesterolo) 4. derivati dell acido arachidonico

5 MODI D AZIONE 1. influenzano la velocità di sintesi di enzimi o altre proteine, 2. alterano la velocità delle catalisi enzimatiche, 3. alterano la permeabilità delle membrane cellulari. secrezione ghiandola endocrina (sintesi) secrezione peptide steroide legame con i recettori

6 LOCALIZZAZIONE DEI RECETTORI ORMONALI

7 TRASPORTO DEGLI ORMONI NEL SANGUE Trasporto degli ormoni di natura aminoacidica, peptidica e proteica: generalmente solubili nel plasma Trasporto degli ormoni steroidei e tiroidei: poco solubili nel plasma Ormone legato alle proteine di trasporto Secrezione Ghiandola endocrina Ormone libero Recettore dell ormone Effetti biologici Degradazione dell ormone

8 PROTEINE PLASMATICHE TRASPORTATRICI DI ORMONI

9 REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE ORMONALE meccanismo a feedback (+) IPOTALAMO TRH C T3, T4 basse (+) ADENOIPOFISI TSH (+) TIROIDE T3, T4 (-) C T3, T4 alte TRH = ormone stimolante la liberazione di tireotropina TSH = ormone tireotropo T 3 = triiodotironina T 4 = tiroxina

10 MECCANISMI MULTIPLI DI REGOLAZIONE

11 ASSE IPOTALAMO-IPOFISARIO

12 cellule secernenti RH = releasing h. RIH = release inhibiting h. vasi portali RAPPORTO IPOTALAMO-IPOFISI IPOTALAMO PEDUNCOLO IPOFISARIO nucleo sopraottico (vasopressina) nucleo paraventricolare (ossitocina) assoni cellule secernenti gli ormoni trofici A D E N O IP O FI N E U R O IP O FI S I S I circolo sanguigno

13 FATTORI IPOTALAMICI (1) controllano la secrezione degli ormoni adenoipofisari Ormone ipotalamico stimolante la liberazione di: Ormone adenoipofisario controllato adrenocorticotropo (CRH) tireotropo (TRH) luteinizzante e follicolinico (LHRH / FSHRH) ormone della crescita (GHRH) prolattina (PRH) ormone stimolante i melanociti (MRH) ACTH TSH LH / FSH GH Prolattina ßMSH

14 FATTORI IPOTALAMICI (2) controllano la secrezione degli ormoni adenoipofisari Ormone ipotalamico inibente la liberazione di: Ormone adenoipofisario controllato ormone della crescita (GHRIH) prolattina (PRIH) ormone stimolante i melanociti (MRIH) GH Prolattina ßMSH Chimica dei fattori ipotalamici: piccoli polipeptidi (3 14) es. TRH (3; acido glutammico istidina prolina)

15 IPOFISI Adenoipofisi 3 tipi di cellule Neuroipofisi cromofobe basofile acidofile

16 ORMONI SECRETI DALL ADENOIPOFISI Ormone della crescita (GH) o somatotropo (STH) prolattina (PRL) o mammotropo stimolante il follicolo (FSH) luteinizzante (LH) stimolante la tiroide (TSH) o tireotropo adrenocorticotropo (ACTH) melanotropo (β-msh) Tessuto bersaglio numerosi mammella nella femmina: follicolo nel maschio: testicolo nella femmina: follicolo nel maschio: testicolo tiroide corticale del surrene melanociti Funzioni principali sintesi proteica produzione latte maturazione del follicolo spermatogenesi ovulazione, formazione corpo luteo, secrezione di progesterone produzione testosterone produzione e liberazione di T 3 e T 4 sintesi e liberazione di corticosteroidi pigmentazione

17 Chimica degli ormoni adenoipofisari polipeptidi 7 ormoni sintetizzati glicoproteine es. β-msh (solo 22 aminoacidi)

18 ORMONE DELLA CRESCITA (GH) (proteina di 188 aminoacidi) effetti diretti indiretti GH si lega ai recettori delle cellule bersaglio fegato e vari tessuti producono IGF-1 in risposta a GH crescita metabolismo proteine lipidi carboidrati IGF-1 = insulin-like growth factor 1 stimola l assunzione di aminoacidi da parte del muscolo, aumenta la sintesi proteica in molti tessuti, liberazione inibita da iperglicemia, solo quello umano è attivo nell uomo, usato negli allevamenti per aumentare la produzione di latte e di carne.

19 REGOLAZIONE DEL GH (-) IPOTALAMO (+) (-) SS GHRH (+) (-) (-) ADENOIPOFISI GH estradiolo (+) (-) TESSUTI PERIFERICI IGF-1 (+) nutrizione SS = somatostatina effetti metabolici crescita IGF-1 = insulin-like growth factor 1

20 LA PRINCIPALE AZIONE DEL GH crescita corporea postnatale carenza di GH (GRH, IGF-I, etc.) nanismo normalità eccesso di GH gigantismo acromegalia (negli adulti)

21 LA PROLATTINA (presente anche nel maschio con funzione sconosciuta)

22 RIFLESSI NEUROENDOCRINI PER LA SECREZIONE E L EIEZIONE DI LATTE

23 LE GONADOTROPINE FSH (ormone follicolinico) LH (ormone luteinizzante) stimolano ovaie (nella femmina) testicoli (nel maschio) in generale controllano le funzioni delle gonadi compresa (LH) la sintesi degli ormoni sessuali steroidei (estrogeni, progesterone, testosterone) non essenziali per la vita, ma indispensabili per la riproduzione glicoproteine con subunità α (identica in TSH, FSH, LH) β (specifica per il proprio recettore)

24 REGOLAZIONE DELLE GONADOTROPINE (-) (-) IPOTALAMO GnRH (LHRH FSHRH) (+) ADENOIPOFISI LH - FSH (-) (-) Testosterone (+) (+) Estrogeni Progesterone TESTICOLI OVAIE

25 L AZIONE DEL TSH (tireotropina) stimola la secrezione degli ormoni tiroidei; T 3, T 4 ipotiroidismo (T 3, T 4 ) ipotermia insufficiente mixedema (ipometabolismo, sensibilità al freddo, perdita dei peli, anemia, riflessi rallentati, ottusità mentale, etc.) SECREZIONE DI TSH ipertiroidismo (T 3, T 4 ) ipertermia palpitazioni T 3 = triiodotironina T 4 = tiroxina eccessiva

26 ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH) (proteina di 39 aminoacidi) comune in tutte le specie di mammiferi sequenza variabile da specie a specie attiva enzimi che catalizzano la idrossilazione e la rottura della catena laterale del colesterolo (formazione di pregnenolone), stimola l idrolisi degli esteri corticosurrenalici del colesterolo, stimola la lipolisi nel tessuto adiposo.

27 L AZIONE DELL ACTH stimola la secrezione di cortisolo (glucocorticoide) SECREZIONE DI ACTH insufficiente insufficienza surrenalica debolezza anoressia perdita di peso ipotensione eccessiva sindrome di Cushing (neurochirurgo ) obesità del tronco faccia a luna piena ipertensione osteoporosi miopatie disturbi psichiatrici diabete mellito (spesso)

28 ORMONI DELLA NEUROIPOFISI (lobo posteriore ipofisi) Ossitocina Vasopressina (ormone antidiuretico o ADH) polipeptidi (9 aminoacidi) * * * *

29 NEUROFISINE (piccole proteine) trasportano ormoni lungo il tratto ipotalamo-neuroipofisario

30 I 20 AMINOACIDI (* nutrizionalmente essenziali; ** nel bambino) alanine ala leucine * leu arginine ** arg lysine * lys asparagine asn methionine * met aspartic acid asp phenylalanine * phe cysteine cys proline pro glutamine gln serine ser glutamic acid glu threonine * thr glycine gly tryptophan * trp histidine * his tyrosine tyr isoleucine * ile valine * val

31 OSSITOCINA (secreta anche in: cervello, ovaie, testicoli) induce la contrazione dell utero gravido, usata in clinica ostetrica (induce travaglio di parto in gravidanza a termine), stimola la fuoruscita di latte dalla mammella (la suzione determina la liberazione di ossitocina), stimola la muscolatura liscia, ha ruolo importante nello stabilire il comportamento materno. nell uomo: rilascio osservato durante l eiaculazione, probabilmente facilita il trasporto dello sperma, probabilmente ha effetti in aspetti del comportamento sessuale. il rilascio è inibito da: stress acuto, catecolamine (rilasciate dalla ghiandola surrenale in risposta a vari tipi di stress).

32 VASOPRESSINA (ADH) stimola l inserimento di acquaporine nelle membrane dei tubuli renali, azione sui tubuli contorti distali, azione sui tubuli collettori. osmorecettori ipotalamici osmolarità del sangue ipotensione ipovolemia nausea e vomito liberazione di ADH recettori da stiramento nel cuore e nelle grosse arterie

33 ADH e ACQUAPORINE (meccanismo AMPc dipendente)

34 OSSITOCINA Ile Tyr Gln Cys Asp Cys Pro Leu Gly

35 VASOPRESSINA Tyr Cys Cys Pro Phe Gln Asp Arg Gly

36 DISIDRATAZIONE VOLUME INTERSTIZIALE RECETTORI DA STIRAMENTO CARDIOVASCOLARI LIBERAZIONE ADH ADH PLASMATICO P H2 O DOTTO COLLETTORE OSMOLARITÀ PLASMATICA OSMORECETTORI SETE ASSORBIMENTO H 2 O RIASSORBIMENTO H 2 O ESCREZIONE H 2 0 FLUIDO VOLUME NORMALE

37 Già!? Per fortuna abbiamo l ADH! Già!

38 ORMONI DELLA TIROIDE aumentano il metabolismo basale, aumentano il consumo di O 2 di molti tessuti, influenzano la fosforilazione ossidativa, influenzano la struttura dei mitocondri. rimossi dal circolo dal fegato ed eliminati con la bile

39 LOCALIZZAZIONE E ORGANIZZAZIONE DELLA TIROIDE (piccole vescicole) (cubica) (calcitonina) T 3, T 4

40 Tg tireoglobulina (prodotta dalle cellule follicolari) MIT monoiodotirosina DIT diiodotirosina esocitosi fagocitosi

41 REGOLAZIONE DEGLI ORMONI TIROIDEI (+) IPOTALAMO TRH C T3, T4 basse (+) ADENOIPOFISI TSH (+) TIROIDE T3, T4 (-) C T3, T4 alte TRH = ormone stimolante la liberazione di tireotropina TSH = ormone tireotropo T 3 = triiodotironina T 4 = tiroxina

42 La Resurrezione di Piero Della Francesca (1416/ ) è facilmente identificabile un nodulo tiroideo nell autoritratto di Piero.

43 La Madonna del Parto di Piero Della Francesca, affetta da gozzo. documentazione storica della relazione stabilita tra carenza iodica e gravidanza.

44 ORMONE PARATIROIDEO (dalle ghiandole paratiroidi) PARATORMONE (polipeptide di 84 aminoacidi) regola: metabolismo del Ca metabolismo del P solubilizzazione del Ca dalle ossa azione su: 1) tubulo renale (inibisce riassorbimento dei fosfati - AMPc dip.) eliminazione (fosfati ossa sangue, c ematica = cost.); nelle ossa fosfati in idrossiapatite, Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 Ca passa nel sangue 2) ossa (passaggio di Ca nel sangue ) azione globale: aumento della calcemia

45 SECREZIONE E RISPOSTE DEL PTH

46 CALCITONINA peptide lineare di 32 aminoacidi 3,4 kda) sintetizzata in cellule epiteliali di: antagonista del paratormone effetti: deposizione ossea di Ca eliminazione urinaria Ca tiroide paratiroidi P Ca

47 PARATORMONE E CALCITONINA

48 VITAMINA D (regola il metabolismo del Ca) effetti: assorbimento intestinale di Ca mobilizzazione ossea del Ca eliminazione renale dei fosfati vitamina D

49 dieta 1 2 forma biologicamente attiva

50 BILANCIO DEL CALCIO E CALCIFICAZIONE Ca nel plasma (+) deposizione ossea (+) calcitonina (+) paratormone (+) mobilizzazione ossea Ca nel plasma intestino calcificazione ossea vitamina D

51 METABOLISMO DEL Ca NELL ADULTO NORMALE (250 mm die -1 ) dieta 250 mm tubo gastrointestinale 400 mm assorbimento 150 mm secrezione 125 mm liquido intracellulare 2750 mm liquido extracellulare 225 mm filtrato glomerulare 2500 mm scambi rapidi 5000 mm riassorbimento 2475 mm osso scambiabile 1000 mm stabile mm feci 225 mm urine 25 mm riassorbimento 75 mm accrescimento 75 mm

52 ORMONI DEL PANCREAS (polipeptidi) insulina glucagone glucidico effetti antitetici su metabolismo: lipidico proteico insulina [cellule β; proinsulina (84 aminoacidi) insulina] effetti: P glucosio P acidi grassi liberi stimola la biosintesi delle proteine azione su vari enzimi effetto globale: blocco liberazione in circolo di glucosio dal fegato, stimolazione sintesi proteica glucagone (cellule α; 1 catena polipeptidica di 29 aminoacidi) azione opposta all insulina

53 P insulina = f(p glucosio ) liberazione immediata, ma temporanea

54 (globulina)

55 ORMONI DEL SURRENE GHIANDOLA SURRENALE parte midollare parte corticale adrenalina ormoni steroidei glucocorticoidi mineralcorticoidi androgeni

56 ORMONI DEL SURRENE GHIANDOLA SURRENALE parte midollare parte corticale adrenalina adrenalina (da tirosina) immagazzinata in vescicole intracellulari = granuli cromaffini azioni (meccanismi AMPc dipendenti): stimola la glicogenolisi P glucosio stimola la lipolisi P acidi grassi liberi f cardiaca V sistolico gettata cardiaca P arteriosa sistolica consumo di O 2

57 SINTESI DI CATECOLAMINE NELLA MIDOLLARE SURRENALE

58 CATECOLAMINE SISTEMA NERVOSO SIMPATICO E GHIANDOLE SURRENALI

59 ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi) glucocorticoidi parte midollare GHIANDOLA SURRENALE parte corticale proteine agiscono su metabolismo di: carboidrati lipidi ormoni steroidei glucocorticoidi mineralcorticoidi androgeni effetti del cortisolo: catabolismo proteico perdita di Ca dallo scheletro gluconeogenesi lipolisi

60 (+) REGOLAZIONE DEL CORTISOLO IPOTALAMO CRH (-) (-) (+) basso tasso di cortisolo ADENOIPOFISI ACTH (+) CORTECCIA SURRENALE cortisolo (-) elevato tasso di cortisolo CRH = ormone liberante il corticotropo; ACTH = adrenocorticotropo

61 mineralcorticoidi ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi) parte midollare GHIANDOLA SURRENALE parte corticale regolano il metabolismo degli elettroliti (Na +, K + ) aldosterone ormoni steroidei glucocorticoidi mineralcorticoidi androgeni aldosterone: azione su tubulo renale riassorbimento Na + H 2 O (Π sangue = cost) V plasma escrezione K + e H + desossicorticosterone: azione modesta sul bilancio elettrolitico angiotensina II: sostanza ipertensiva (P a ), stimola secrezione di aldosterone

62 1 1 2

63 MECCANISMO D AZIONE DELL ALDOSTERONE aldosterone + proteina citoplasmatica nucleo (trascrizione) proteina canale

64 ORMONI DEL SURRENE (corticosteroidi) GHIANDOLA SURRENALE androgeni parte midollare parte corticale ormoni steroidei effetti mascolinizzanti (produzione di estrogeni solo in condizioni patologiche) glucocorticoidi mineralcorticoidi androgeni deidroepiandrosterone androstenedione meno potenti del testosterone (secreto dal testicolo)

65 ORMONI SESSUALI MASCHILI TESTOSTERONE il più importante, prodotto dalle cellule di Leydig (interstiziali del testicolo), LH forma legame specifico sulla superficie delle cellule di Leydig stimolazione e produzione camp stimolazione e sintesi testosterone, responsabile delle caratteristiche somatiche maschili.

66 TESTOSTERONE ED ETÀ 1. piccola quantità prodotta durante lo sviluppo fetale, 2. praticamente non prodotto nell infanzia (fino a anni), 3. aumento rapido all inizio della pubertà, 4. rapido decremento dopo i 40 anni, 5. dopo 80 anni è 1/5 del valore massimo.

67 METABOLISMO DEL TESTOSTERONE IMPORTANZA DELLE VIE METABOLICHE via [%] aromatasi androgeno attivo 5-α-reduttasi

68 ORMONI SESSUALI FEMMINILI PROGESTERONE - Produzione femmina normale non gravida 1. quasi tutto secreto dal corpo luteo (II metà del ciclo ovarico), 2. ghiandole surrenali (piccola quantità), in gravidanza 1. placenta (dopo il IV mese, 10 volte la quantità normale prodotta). - Effetti 1. preparazione dell utero per la gravidanza, 2. preparazione dell apparato mammario per la lattazione, 3. induce la sintesi di proteine specifiche, 4. circolazione periferica tcorporea.

69 ESTROGENI 17-β-estradiolo estrone estriolo POTENZA 80-1

70 ESTROGENI - Produzione femmina normale non gravida 1. ovaie (quantità significativa), 2. corticale surrenale (piccola quantità). in gravidanza 1. placenta (in quantità fino a 50 volte superiore). - Effetti 1. responsabili dello sviluppo degli organi e dei caratteri sessuali femminili: - maturazione della vagina, - proliferazione dell endometrio, 2. deposito di grasso sottocutaneo al seno e alle natiche, 3. facilitano la formazione di trombi, 4. vasodilatazione periferica tcorporea.

71 ESTROGENI ED ETÀ

72 ORMONI NEL CORSO DEL NORMALE CICLO SESSUALE FEMMINILE

73 AUMENTO DELLA TEMPERATURA CORPOREA DOPO L OVULAZIONE

74 ORMONI REGOLANTI IL PROCESSO DIGESTIVO GASTRINA SECRETINA COLECISTOCHININA Proteine nello stomaco secrezione di gastrina secrezione acida dello stomaco, motilità (muovere il cibo). Cibo all arrivo nel duodeno produzione di secretina promuove il rilascio delle secrezioni alcaline del pancreas, ferma il passaggio ulteriore di cibo fino a neutralizzazione dell acido. Colecistochinina (CCK): rilasciata dall epitelio intestinale in risposta ai grassi rilascio bile da colecisti, lipasi dal pancreas.

75 REGOLAZIONE IPOTALAMICA DELL APPETITO (dipende principalmente da due aree) nuclei dell ipotalamo laterale o centro della fame INIBISCE nuclei ventromediali o centro della sazietà

76 SISTEMI E SEGNALI sistema nervoso sistema endocrino cellula secernente cellula bersaglio N H cellula nervosa cellula bersaglio sangue autocrino paracrino iuxtacrino H sangue H sistema neuroendocrino ormoni: azione locale

77 SISTEMA ENDOCRINO SISTEMA NERVOSO CONFRONTO SISTEMA Via di comunicazione Tipo di segnale Trasmissione NERVOSO Fibre nervose Chimico a cellule bersaglio Rapida ENDOCRINO Circolazione Chimico a cellule bersaglio Lenta Durata Rapporto anatomico Breve Prossimità Lunga Recettori specifici