VIRUS HCV E COINFEZIONE HIV/ HCV

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1 VIRUS HCV E COINFEZIONE HIV/ HCV In tempi non sospetti, quando l HIV/AIDS era considerata all unanimità una malattia ad esito infausto, la salute delle persone sieropositive dipendeva esclusivamente dai valori del sistema immunitario e dei CD4. Con l avvento della HAART (terapia antiretrovirale altamente attiva) la maggior parte delle persone sopravvive all HIV e si trova ad affrontare vecchie e nuove problematiche che per anni sono state considerate il male minore. Una di queste è certamente l epatite C. Mentre la mortalità per le infezioni opportunistiche correlate all Aids è diminuita, nell ultimo biennio una delle principali cause di morte delle persone con HIV/AIDS sono state le malattie epatiche. Tra queste, quella di maggiore impatto è l epatite C (HCV), tanto importante da essere considerata, dalle USPHS/IDSA Guidelines del 1999 (linee guida per le infezioni opportunistiche) un infezione opportunistica associata all AIDS. In questo opuscolo cercheremo di approfondire il tema della coinfezione HIV/HCV e di dare al paziente ed alla paziente con questa coinfezione un piccolo supporto informativo. Il Fegato Il fegato è un organo che svolge una serie di funzioni di fondamentale importanza per l organismo: Immagazzina le riserve di ferro così come quelle delle vitamine e dei minerali. Detossifica le sostanze chimiche tossiche, tra cui l'alcool, i farmaci, ed ogni altra sostanze legale ed illegale. Agisce da filtro per convertire queste sostanze in modo che possano essere usate e/o espulse dal corpo. Converte il cibo che mangiamo in energia, e tutto ciò che serve al corpo per vivere e crescere. Produce nuove proteine Elabora gli elementi coagulanti, per aiutare il sangue a coagularsi. Rimuove le tossine dell'aria, dei gas di scarico, del fumo, e degli agenti chimici che respiriamo. Produce ed esporta sostanze importanti per l organismo. Una di queste è la bile, una sostanza giallo-verdastra, essenziale per la digestione dei grassi nel piccolo intestino. Per queste sue funzioni è un organo di vitale importanza per tutte le persone e per le persone con HIV/AIDS, in particolar modo se le persone utilizzano una terapia antiretrovirale.

2 Che cosa sono le epatiti Le epatiti sono un infiammazione del fegato e possono essere associate a motivi differenti. Le epatiti virali sono malattie infettive causate da virus che attaccano il fegato. I tipi di epatite virale più importanti sono l epatite A (alimentare), B (da siero), e C (in passato chiamata epatite non A, non B), D (epatite Delta), E (trasmessa attraverso feci infette) CRYPTOGENICA (o Non A, B, C, D, E, G), G (un virus trasmesso attraverso i prodotti con sangue infetto). Si stanno via via scoprendo nuovi virus di epatite. Altri virus, tipo quello della Febbre Gialla, il virus Epstein Barr, il Citomegalovirus, così come altri parassiti e batteri, possono causare epatiti, come effetto secondario dell infezione. Le forme non virali possono essere causate da agenti tossici (farmaci o agenti chimici), alcool o processi autoimmuni. L'epatite tossica è un deterioramento delle cellule del fegato causato da agenti chimici, alcool, droghe, composti industriali. L'abuso di Alcool è una causa comune del danno tossico al fegato. In questa dispensa affronteremo esclusivamente l epatite di tipo C (HCV), che per le sue caratteristiche rappresenta una delle forme più insidiose di epatite, in special modo se associata all infezione da HIV Epidemiologia delll HCV L'epatite C è una malattia infettiva che causa gravi infiammazioni e danno epatico. La principale via di trasmissione dell'hcv è il contatto con il sangue infetto. Nel 1987, Michael Houghton e colleghi, al Chiron Corporation, in California, scoprirono parte del materiale genetico dell'hcv usando la tecnologia della riassociazione molecolare. A metà del 1995 il virus dell'epatite C fu osservato per la prima volta al microscopio elettronico dagli scienziati. Il virus HCV è un singolo filamento lineare di RNA (Acido ribonucleico) grande circa nanometri. Il virus è stato isolato nel Dopo il 1998 è stato possibile produrre i test, riducendo a zero la trasmissione dovuta alle trasfusioni con plasma infetto. Da allora la via di trasmissione più comune del virus HCV è lo scambio di aghi e siringhe infette tra i consumatori di droga per via endovenosa. Si calcola che oltre tre milioni di persone abbiano un infezione cronica da HCV. Il virus HCV è dieci volte più infettivo dell'hiv. Per tale ragione, nei centri urbani, l'incidenza dell'hcv nella popolazione sieropositiva supera il 70%. Alcuni studi, condotti su consumatori di sostanze stupefacenti per via endovenosa, dimostrano che oltre il 70% dei soggetti sono positivi al virus HCV, ed il 30% sono positivi sia al virus HCV sia al virus HIV. Per tale ragione, vista la diffusione dell'hiv tra i tossicodipendenti, un numero sempre maggiore di persone ha una coinfezione HIV/HCV.

3 Trasmissione Abbiamo già detto che l HCV si trasmette principalmente attraverso il sangue infetto. La maggior parte delle persone con l'epatite C l'hanno contratta ricevendo una trasfusione di sangue, oppure entrando in contatto con prodotti sanguigni (plasma etc.) infetti con HCV, o sono persone che hanno usato droghe per via endovenosa condividendo siringhe o altre attrezzature utilizzate per preparare le sostanze da iniettare con persone portatrici del virus HCV. Prima del 1990 il sangue non poteva essere monitorato per l'hcv. Grazie ai moderni test HCV effettuati con metodi sensibili, il rischio di acquisire HCV dalle trasfusioni di sangue è inferiore all 1%. Le altre persone a rischio sono il personale infermieristico e gli operatori sanitari, il personale dei laboratori che possono pungersi con siringhe o strumenti infetti, le persone che si sottopongono a cure dentali, le persone che si sottopongono ad emodialisi, le persone che si fanno il "body piercing", o le persone che sono state tatuate con un equipaggiamento sterilizzato male. Casi di epatite C non-associate a trasfusioni di sangue, scambio di siringhe etc, sono dette infezioni sporadiche. In che modo questi individui si siano infettati è sconosciuto. Alcuni ricercatori hanno messo in relazione l utilizzo di cocaina e l infezione da HCV sottolineando che sniffare cocaina utilizzando e/o scambiando la stessa cannuccia può essere considerato un comportamento a rischio per contrarre l HCV. Infatti, l uso di cocaina per via nasale produce piccole ulcere alle pareti interne del naso e alle mucosa che possono causare una fuoriuscita di sangue. In che modo l HCV *non* è trasmesso Il virus dell'epatite C non si trasmette per via aerea e NON si diffonde Starnutendo o tossendo Stringendo la mano Baciando Usando lo stesso bagno di una persona con HCV Mangiando cibo preparato da qualcuno che ha il virus HCV Nuotando nella stessa piscina con persone con HCV L'epatite C può trasmettersi usando: Rasoi, forbici o tagliaunghie Spazzolini da denti Tatuaggi o aghi per il body piercing Aghi per perfusioni endovenose, oggetti personali Tampax o assorbenti Il virus deve entrare nel corpo attraverso la pelle o le mucose delle membrane. Trasmissione per via sessuale Il rischio di trasmissione per via sessuale del virus dell'epatite non è stato completamente appurato, ma sembra essere minimo. Alcuni studi hanno dimostrato che non esistono rischi di trasmissione per via sessuale, mentre altri studi hanno dimostrato che il rischio sarebbe in ogni caso molto basso. Il Centro per il Controllo e la Prevenzione delle Malattie degli Stati Uniti (CDC) non raccomanda di

4 modificare le abitudini sessuali per le persone che abbiano una relazione a lungo termine con un partner con HCV (non precludono, quindi, rapporti sessuali non protetti per le coppie eterosessuali in cui uno dei due partner sia positivo al virus HCV, e l'altro no). Tuttavia, tra le coppie omosessuali, la percentuale di trasmissione sembra essere più' elevata. Le persone con la malattia in fase acuta, e che cambiano spesso partner sessuale, possono tuttavia essere un veicolo di infezione, e dovrebbero usare il profilattico per ridurre il rischio di acquisire o trasmettere l'hcv, così come altre malattie infettive che si trasmettono per via sessuale. Il rischio aumenta se il partner HCV positivo è anche immuno compromesso poiché la carica virale dell HCV nel sangue può aumentare. Il sesso praticato durante il ciclo mestruale dovrebbe essere evitato, per via del contatto di sangue che può esserci in quel periodo. La ragione per cui molti studi enfatizzano i rapporti con "svariati partner sessuali", quando si riferiscono al rischio di trasmissione di HCV attraverso le vie sessuali, è dovuto al fatto che le persone con svariati partner sessuali, che non usano il profilattico, corrono un grosso rischio di contrarre altre malattie sessualmente trasmesse, che possono causare ferite e/o lesioni aperte, e quindi un maggior rischio di contatto con il sangue. Esistono anche alcuni co-fattori che riguardano la trasmissione dell HCV, per esempio in presenza dell herpes genitale; in questo caso la trasmissione risulta facilitata dalle lesioni genitali. Inoltre, si pensa che il virus HCV tenda ad "appoggiarsi" al virus dell'herpes. Le persone che sono soggette a herpes genitale sono molto più esposte al rischio di contrarre o trasmettere il virus. Storia naturale dell'infezione da HCV Nella maggior parte dei casi l'hcv non è associato ad alcun sintomo al momento della sieroconversione. Dopo il contatto con il virus, circa il 15% delle persone riesce ad eradicare l infezione naturalmente. Il restante 85% non svilupperà alcun sintomo per decenni. Normalmente la diagnosi viene fatta attraverso programmi di controllo estensivo sui gruppi a rischio, controlli sulle persone che hanno ricevuto trasfusioni di sangue prima del 1985, oppure tramite il test, dopo che i valori epatici risultano alterati. Considerato il fatto che molte persone rimangono asintomatiche per molti anni dopo l'infezione, e che per tale ragione esse non vengono diagnosticate, esistono numerose interferenze relative agli studi sul decorso naturale dell'infezione da HCV. Questo succede perché gli operatori sanitari hanno generalmente a che fare con persone già malate, senza considerare il fatto che molte altre persone hanno contratto l'infezione pur non avendo alcun sintomo. Circa il 25% delle persone con infezione cronica non trattate può sviluppare una cirrosi epatica. Quando l infezione cronica causa un danno permanente dovuto alla cicatrizzazione del fegato questa si definisce cirrosi. In questo caso il tessuto cicatrizzato danneggia la struttura del fegato ed impedisce il passaggio del flusso sanguigno. L infezione cronica da HCV aumenta la possibilità di sviluppare il tumore al fegato (carcinoma epatocellulare HCC). Molti casi di tumore avvengono durante la fase cirrotica. Il rischio di tumore per una persona con epatite cronica va dall 1% al 5 %. Le complicazioni potenzialmente fatali possono comparire non prima di 10 o 20 anni dal momento dell'infezione. Una delle maggiori sfide rispetto alla determinazione della percentuale di progressione dell'infezione da HCV è la necessità della biopsia epatica per determinare il danno e l'infiammazione del fegato. Nè gli esami del sangue (SGOT, SGPT), né la carica virale sono necessariamente associati al danno epatico. Età', sesso maschile, e consumo di alcool sono associati al rischio di progressione Come si ricerca l HCV nel sangue L HCV viene ricercato tramite un test per la ricerca degli anticorpi su un campione di sangue. I test dell'anticorpo indicano se l organismo è stato esposto al virus e se ha prodotto gli anticorpi per combatterlo. Questi test non determinano se vi sia ancora virus circolante oppure no, o da quanto tempo vi sia stata l infezione.

5 Il test è disponibile dal Si tratta un test che utilizza la metodologia ELISA che però può dare falsi positivi. Per tale ragione, se il test ELISA risulta positivo, viene immediatamente eseguito sullo stesso campione di sangue un test di conferma con metodologia RIBA Di solito la diagnosi viene fatta dopo aver individuato gli anticorpi anti- HCV nel sangue. Ciò indica che la persona è stata esposta al virus e che il suo sistema immunitario ha prodotto gli anticorpi. Il test può dare falsi positivi e sono necessarie successive conferme per determinare la presenza del virus dell HCV nel sangue, usando la tecnica PCR (Polymerase Chain Reaction), un test estremamente sensibile per l'rna virale. Il virus è rilevabile entro giorni dal contatto. I test HCV PCR sono test sviluppati di recente, e sono sul mercato dalla fine del Il test HCV PCR ricerca la presenza del virus nell organismo. Le informazioni ricavate dall'hcv PCR possono essere utili nell'interpretare i test anticorpali, che spesso risultano poco chiari. Il test HCV PCR non può determinare da quanto tempo una persona abbia contratto l HCV. Esistono tre test importanti per l'hcv. 1. Il test ELISA che scopre gli anticorpi al virus 2. Il test RIBA che è il test di convalida per l'hcv 3. Il test HCV PCR Quantitativo, che misura la quantità di virus che circola nel flusso sanguigno di una persona. Un altro esame da effettuare dopo una carica virale positiva è la ricerca del genotipo virale I genotipi sono i seguenti: 1a, 1b, 1c: sono considerati i peggiori perché, generalmente, sono quelli che rispondo meno al trattamento 2a, 2b, 2c: sono considerati sensibili alla terapia 3a, 3b, 4, 5, 6 (rarissimo). Il genotipo 3a ha il tasso di risposta più alto all'interferone. Le persone che hanno questo genotipo sono generalmente le più giovani, e tendenzialmente sono state, o sono, consumatori di droghe. CRONICA PERSISTENTE O CRONICA ATTIVA - QUALE E' LA DIFFERENZA? L'epatite C è considerata cronica se persiste per un periodo più lungo di 6 mesi. Il termine "Cronica Persistente" era usato per definire epatiti che persistevano per più di 6 mesi senza alcun danno epatico. Il termine "Cronica Attiva" era usato per definire epatiti che persistevano per più di 6 mesi e che stavano danneggiando il fegato. La differenziazione tra "persistente" e "attiva" non è più usata così frequentemente. Ora si parte dal presupposto che se il virus esiste, sta causando un danno, sia che stia replicando velocemente oppure no. Circa l'85% delle persone che entrano in contatto con il virus HCV non riescono ad eliminare il virus entro 6 mesi, e sviluppano un epatite cronica che persiste, sebbene la viremia (PCR) a volte sia intermittente. Una piccola percentuale di pazienti con epatite cronica da HCV, forse meno del 20%, sviluppa sintomi non specifici, tra cui affaticamento e malessere. Sebbene pazienti con epatite C e livelli ALT normali siano stati definiti portatori "sani" dell HCV, la biopsia epatica può mostrare evidenze istologiche di epatite cronica in molti di questi pazienti. Le AST e le ALT sono gruppi di enzimi presenti nel fegato, comunemente dette Transaminasi. Le transaminasi si diffondono nel circolo sanguigno quando le cellule del fegato sono danneggiate. Il monitoraggio delle AST e le ALT è usato per determinare se l infezione è cronica e per stabilire se la terapia per l HCV sta funzionando

6 ALT = GPT valori normali = 5 40 AST = GOT valori normali = 5-37 Altri valori da tenere sotto controllo sono: FOSFATASI ALCALINA valori normali GAMMA GGT valori normali La Fosfatasi Alcalina e le Gamma GGT alterate indicano l'occlusione del sistema biliare. La biopsia epatica L unico esame risolutivo per determinare un eventuale danno epatico è la biopsia. La biopsia epatica indica il livello di un eventuale necrosi cellulare (la distruzione delle cellule epatiche), l'infiammazione (infiltrazioni cellulari e/o ingrossamento) e la cicatrizzazione (tessuto cicatrizzato che inizia a rimpiazzare le cellule del fegato che funzionano). La biopsia epatica è una procedura diagnostica invasiva che richiede il prelievo di un piccolo campione di tessuto epatico, che viene successivamente esaminato al microscopio per determinare lo stadio e l estensione del danno epatico. Si tratta di un esame che viene effettuato in regime ambulatoriale e che richiede una semplice anestesia locale. Il paziente può essere dimesso entro 3-6 ore, purché non vi siano complicazioni o emorragie. Occasionalmente, alcuni pazienti hanno un calo di pressione subito dopo la biopsia epatica. Il rischio di una biopsia epatica è generalmente molto basso. Il rischio di morte per una biopsia epatica è inferiore allo 0,1% allo 0,01%. Il rischio principale è il sanguinamento nel punto di ingresso dell'ago (meno dell'1). Nel caso in cui l'emoglobina sia inferiore a 9-10 g/dl e le piastrine siano inferiori a non è consigliabile effettuare la biopsia. L HCV ha qualcosa di simile all HIV? Sì e no. HCV e HIV sono entrambi virus con RNA. Significa che entrambi usano l'rna (acido ribonucleico) per veicolare il loro codice genetico fintantoché non trovano un ospite. Tuttavia, questi virus appartengono a due famiglie totalmente differenti ed essi hanno strategie di replicazione e sopravvivenza totalmente differenti. L'HIV è un retrovirus: nel momento stesso in cui il virus penetra in una cellula umana, duplica il DNA e si trasferisce all interno del nucleo della cellula, unendosi al genoma ospitante, e replica ogni volta che la cellula ospite duplica il suo DNA. Retro significa che (ritorna) un virus DNA nel momento in cui è dentro la cellula.. Si calcola che L HIV si replichi nell organismo con una velocità di bilioni di virioni al giorno. Somiglianze tra HIV ed HCV Il test degli anticorpi è utile per lo screening sia nell HIV sia nell HCV La PCR quantitativa è l esame principale per la diagnosi Ogni giorno vengono prodotte grandi quantità di virus La risposta al trattamento è correlata alla cinetica La percentuale delle mutazioni è maggiore rispetto all HIV L evoluzione delle quasispecie è maggiore rispetto all HIV L'HCV è un flavivirus ed è la causa principale della maggioranza dei casi di epatite che in passato erano chiamati epatite non-a e non-b. Si

7 replica fabbricando filamenti di RNA positivo e negativo e non produce DNA o si unisce al genoma ospitante. Si calcola che L HCV si replichi nell organismo con una velocità astronomica di trilioni di virioni al giorno. La PCR quantitativa è l esame di base per la diagnosi, la carica virale dell HCV ha valori molto più alti rispetto a quella delll HIV. Una carica virale (HCV) sotto i due milioni di copie non è considerata alta, sopra i due milioni è considerata alta. Dopo il trattamento il virus può non essere rilevabile nel sangue (carica virale negativa) ma essere presente nell organismo, per esempio nel fegato. Anche il virus dell HCV, come quello dell HIV, commette errori nella replicazione virale e ciò comporta la formazione di ceppi mutanti, meno sensibili al trattamento. Si possono anche formare resistenze, e ciò può avvenire con tempi molto più rapidi che rispetto all HIV. COINFEZIONE HIV/HCV Esiste una stretta correlazione tra infezione da HIV ed infezione da HCV rispetto alla popolazione dei consumatori di sostanze per via endovenosa. Si calcola che oltre persone siano coinfette con HCV/HIV solamente negli Stati Uniti. La prevalenza dell HCV tra i consumatori di sostanze stupefacenti per via endovenosa è maggiore di quella associata all HIV, ma il numero delle persone con coinfezione HIV/HCV sta aumentando in modo preoccupante. Diversi riportano una percentuale di coinfezione del 23% rispetto al 75% dei consumatori di sostanze per via endovenosa colpite dall HCV. Uno studio condotto su 213 persone sieropositive, di cui il 35% con coinfezione HIV/HCV, ha concluso che le persone comprese tra i 40 ed i 49 anni di età corrono un rischio maggiore di contrarre l infezione da HCV. Non è stata rilevata alcuna associazione con il sesso e con la razza. La presenza dell infezione da HIV può ridurre l attendibilità del test per la ricerca degli anticorpi all HCV. Esiste, infatti, un rischio sensibilmente maggiore sia di falsi positivi sia di falsi negativi nelle persone sieropositive. Le attuali linee guida americane per la prevenzione delle infezioni opportunistiche in persone con HIV raccomandano che il test positivo all HCV sia sempre confermato sia dal test RIBA (recombinant immunoblot assay) sia dalla carica virale HCV RNA (PCR) Inoltre, si raccomanda che le persone negative al test HCV, ma con sofferenza epatica senza apparenti spiegazioni, si sottopongano al test HCV (PCR). Diversi studi condotti in epoca precedente all introduzione degli antiretrovirali hanno dimostrato che, mentre il decorso dell infezione da HIV nelle In che modo l HIV influenza l epatite C? La carica virale HIV è correlata alla carica virale HCV (ed è inversamente proporzionale al numero dei CD4) La carica virale HCV è scarsamente correlata alla prognosi ed all esito della biopsia L esito della biopsia è correlato alla progressione verso la cirrosi ed alla sopravvivenza In che modo l HIV influenza l epatite C? La cirrosi è generalmente più frequente (33%) nei pazienti con coinfezione rispetto ai pazienti positivi solamente all HCV (11%) Sulla base di molti studi la mortalità è maggiore nei pazienti coinfetti. Gli ultimi dati sembrano indicare una mortalità dell 11% nei pazienti coinfetti rispetto al 6.8% nei pazienti sieropositivi senza infezione HCV La trasmissione materno fetale aumenta dal 7% al >25% Effetto dell HCV sull HIV Lo studio Royal Free Hemophilia study ha dimostrato una maggiore progressione verso l AIDS per il genotipo 1a/1b rispetto agli altri genotipi Lo studio US/ Greece Hemophilia study: ha confermato il dato I pazienti coinfetti avrebbero maggiori probabilità di avere una carica virale maggiore ed una riduzione dei CD4+

8 persone con coinfezione HIV/HCV non cambia, il decorso dell infezione da HCV è più rapido nelle persone sieropositive. Alcuni dati dimostrano che i casi di cirrosi sono significativamente più frequenti nei pazienti con coinfezione HIV/HCV (33%) rispetto hai pazienti con solo HCV (11%). L HIV è correlato alla carica virale dell HCV (ne aumenta il valore), come anche il basso numero di CD4 sembra aumentare il valore dell HCV RNA. Tuttavia, la questione ancora senza risposta è quale sia l impatto dell immunoricostituzione conseguente alla terapia HAART rispetto al decorso dell infezione da HCV nelle persone con infezione HIV/HCV. Il fatto che l alcool peggiori la situazione è un dato ormai acquisito. L indicazione generale è di sospendere l uso di qualsiasi sostanza alcolica, in caso di infezione da HCV. Inoltre, per persone con infezione da HCV dovrebbero vaccinarsi contro l epatite B, qualora non risultino già immuni. La ragione è che un epatite acuta, A oppure B, può peggiorare in modo drammatico il decorso dell epatite C fino a risultare, in alcuni casi, fatale. Trasmissione Materno/ Fetale Il rischio di trasmissione neonatale dell HCV è intorno al 5% ma può aumentare fino al 25% se la madre è coinfetta con l HIV. Alcuni studi Giapponesi hanno dimostrato che soltanto il 6% dei bambini nati da madri HCV positive hanno contratto l'epatite C. Come per l infezione da HIV, molti bambini mostrano gli anticorpi alla nascita, ma dopo 18 mesi solitamente il virus scompare. Il rischio di trasmissione materno fetale aumenta se la trasmissione è simultanea con le infezioni da HIV o HBV, o se la madre è contagiata da più ceppi di virus dell HCV, oppure se ha un alto tasso di HCV nel sangue (alta carica virale). In quest ultimo caso le ricerche giapponesi hanno stimato che il rischio di trasmissione può essere approssimativamente del 10%. Per le donne che hanno una coinfezione HIV/HCV i metodi attuali utilizzati per evitare la trasmissione verticale (materno/ fetale) dell HIV [il parto cesareo elettivo, programmato prima che inizi il travaglio] valgono anche rispetto alla trasmissione dell HCV. Gravidanza e Allattamento Vari studi sembrano indicare che la quantità di HCV RNA circolante nel sangue, non aumenta le complicazioni o i rischi in gravidanza. Molte donne HCV positive asintomatiche hanno avuto figli, e non sembra che la gravidanza induca ad una malattia epatica sintomatica. Quindi la gravidanza non è un fattore di rischio per le madri HCV+. La maternità non porta ad un aggravamento della malattia epatica e l'infezione da HCV non incrementa il rischio di complicazioni nella gravidanza. Anche rispetto all HIV ormai si può affermare che, in linea di massima, la gravidanza non aggrava la situazione immunologica della donna con HIV/AIDS. Allattamento Il virus dell'epatite C non è stato individuato nei campioni di latte materno prelevato da donne HCV+. Il rischio di trasmissione tramite il latte materno è perciò molto improbabile. TRATTAMENTO DELL HCV La misura dell efficacia del trattamento dell HCV è definita dalla proporzione delle persone che mantengono una carica virale HCV RNA irrilevabile sei mesi dopo il trattamento (risposta sostenuta al trattamento). Alcune evidenze cliniche suggerirebbero tuttavia che alcune persone potrebbero trarre vantaggio dal trattamento anche in assenza di una risposta sostenuta al trattamento. Inoltre, le persone con cirrosi epatica potrebbero trarre vantaggio dal trattamento con interferone e/o con Interferone/Ribavirina sebbene siano regolarmente escluse dal trattamento. Sfortunatamente, la maggior

9 parte degli studi clinici con interferone e ribavirina, e peg-interferon e ribavirina non prevede l eligibilità delle persone sieropositive. Interferone L'Interferone (IFN) è un prodotto elaborato geneticamente, approvato nel 1986 per il trattamento delle leucemie. Il 25 febbraio 1991 l FDA ha autorizzato l'uso dell'interferone anche per l'epatite C. Il prodotto Interferone Alfa, è il primo trattamento efficace contro questa forma di Epatite. Secondo gli studi del produttore (SCHERING PLOUGH) usando una dose di 3 milioni di unità di Interferone 3 volte alla settimana come trattamento per l'epatite C, si ottiene una percentuale di risultati soddisfacenti nel 25% dei casi. Prima della Leucemia e dell'epatite C, l'interferone era autorizzato per il sarcoma di Kaposi associato all'aids, e per le verruche genitali. L IFN standard viene amministrato tre volte la settimana tramite iniezione sottocutanea. La somministrazione può essere associata a sintomi di tipo influenzale dopo ogni iniezione, ed è significativamente associato alla depressione. Molti pazienti hanno anche altri effetti collaterali tra i quali la diminuzione del numero delle piastrine nel sangue, (le piastrine sono necessarie per la coagulazione del sangue) e/o una diminuzione dei globuli bianchi (necessari per combattere infezioni e malattie). L IFN può dare anche problemi alla tiroide L effetto della terapia HAART sull HCV Gli inibitori della proteasi non hanno alcuna attività contro il virus HCV Una carica virale <400 HIV RNA c/ml non ha alcun effetto sulla carica virale dell HCV Tuttavia, l inizio della terapia HAART potrebbe casuare una aumento dei valori ALT/AST e delle carica virale HCV nei primi 3/4 mesi. Dopo un anno, entrambi i valori tornerebbero normali La tossicità epatica associata alla HAART è correlata all epatite C? Diversi studi associano l iperbilirubinemia correlata ad indinavir-associated alle epatiti croniche Sulla base di uno studio esteso (JHU), il ritonavir era la causa principale associata alla tossicità epatica (10% gr 3-4) ma non era correlato all epatite C L epatote C satrebbe un fattore indipendete predittivo dell epatotossittà della ART L interferone nella coinfezione HIV/HCV 6 studi con misura dei valori ALT e nessuna PCR hanno dimostrao una percentuale di risposta sostenuta dall 8% al 44% Madrid: SR (ALT) 22% HIV+ e 26% HIV- con 3MU TIW dopo 1 yr: follow-up su 107 pazienti a tre anni La risposta sembra scarsamente correlata al numero di CD4+ I fattori strettamente associati alla risposta dell'interferone sono: 1) L'assenza di fibrosi o cirrosi 2) Un genotipo differente dall'1 (uno) 3) Livelli di RNA nel sangue più bassi di 2 milioni/ml 4) Una durata breve dell'infezione I migliori risultati si ottengono utilizzando in combinazione interferone e ribavirina, utilizzando sia interferone standard sia il nuovo interferone peghilato a lento rilascio (peginterferon). Il Peg-Interferon (pegylated-40k interferon alfa-2a) è una formulazione dell'interferone più solubile all acqua, con una L interferone nella coinfezione HIV/HCV! Studio prospettico Francese HCV+ alone (n=64) HCV+/HIV+ (n=63) CD4 >350 IFN 3MU TIW 6mo! La cariva cirale HCV era maggiore nei pazienti HCV/HIV! Nessuna differenza significativa tra i due gruppi maggiore biodisponibilità che permette al farmaco di rimanere in circolo più a lungo, consentendo inoltre un rilascio costante e continuo del principio attivo, evitando i "picchi" e le "cadute" tipici della terapia con IFN Standard somministrato a giorni alterni o tre volte la settimana. Il PEG IFN ha la particolarità di poter essere iniettato una sola volta la settimana. Gli effetti collaterali sono ALT response (%) EOT SR HCV HCV/HIV

10 sostanzialmente simili a quelli dell'ifn standard, forse più blandi, proprio per l'assenza dell'effetto di picco. Il farmaco, attualmente utilizzato negli Stati Uniti, è disponibile per la sperimentazione anche nei centri specializzati di Epatologia Italiani. In uno studio condotto su 155 persone trattare con il PEG, nel 76% dei casi il virus non era più rintracciabile nel sangue entro le prime 12 settimane, e nel 36% dei pazienti responder il virus ha continuato ad essere "non rintracciabile" anche dopo 34 settimane dall interruzione del trattamento. Ribavirina Molti pazienti con epatite C mostrano una netta risposta biochimica alla ribavirina, con un abbassamento dei livelli delle transaminasi. In ogni caso la ribavirina da sola, non elimina il virus e la ricaduta avviene di solito appena si smette di prendere il farmaco. La ribavirina associata all interferone ha aumentato la risposta alla terapia dal 10% / 26% al 50%. Nel maggio 1988, l FDA ha approvato ufficialmente la terapia combinata Interferone/Ribavirina per il trattamento dell'epatite C. Uno degli effetti collaterali tipici della ribavirina è l Anemia Emolitica. La ribavirina è considerato inoltre un farmaco altamente teratogeno (può causare malformazioni al feto). Per tale ragione è consigliato l uso del profilattico, sia per la donna sia per l uomo in trattamento con ribavirina, fino a sei mesi dopo l interruzione del trattamento. Attualmente in Italia la Ribavirina non essendo ancora registrata, è disponibile solo in protocollo di ricerca. Si utilizza Ribavirina in un secondo momento dopo un primo tentativo di trattamento con IFN rivelatosi inefficace. Trattamento dell HCV in caso di coinfezione HIV/HCVSebbene vi siano diversi dati che dimostrano che le persone con infezione da HCV corrono maggiori rischi di alterazione delle funzione epatiche a causa della terapia HAART, la maggior parte dei clinici concorda sul fatto che in caso di coinfezione sia possibile trattare contemporaneamente sia l HIV sia l HCV. Le raccomandazioni sono di trattare prima l infezione da HIV, per contare sulle migliori condizioni immunologiche per il trattamento dell HCV. Ma la maggior parte delle persone può essere trattata sia per l una sia per l altra infezione, contemporaneamente, visto che gli effetti collaterali della maggior parte dei farmaci anti-hiv sono troppo pesanti per un fegato danneggiato dall infezione da HCV. Tuttavia questi due trattamenti assieme causano alla persona che li assume molti effetti collaterali. Esistono inoltre alcune preoccupazioni rispetto alle potenziali interazioni farmacologiche tra ribavirina ed inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), anche se non pare che tali interazioni siano significative da un punto di vista clinico. Perché la terapia HAART può peggiorare la funzionalità epatica Effetti collaterali associati al trattamento con Interferone/Ribavirina I pazienti devono essere preparati ad una riduzione della qualità della vita Depressione Profilassi con antidepressivi? Neutropenia Anemia Evitare la zidovudina Riduzione del dosaggio della Ribavirina dose a 800 mg o 600 mg EPO è efficace per il trattamento dell anemia Esistono molte ragioni per le quali gli indicatori della funzione epatica potrebbero risultare alterati nel corso della terapia HAART: Gli inibitori della proteasi possono danneggiare ulteriormente il fegato e la tossicità epatica sembra più grave se come IP viene utilizzato il Norvir (ritonavir) a dose intera. Diversi studi mettono in relazione l iperbilirubinemia associata a Crixivan (indinavir) con l epatite cronica

11 La concentrazione plasmatica degli Inibitori della proteasi potrebbe essere troppo alta nelle persone con infezione da HCV Un aumento della risposta immunitaria e la comparsa della sindrome da immunoricostituzione potrebbero peggiorare il danno epatico dovuto all infezione da HCV La terapia HAART potrebbe aumentare la replicazione del virus HCV, l inizio della HAART può incrementare i valori ALT/AST per i primi 4 mesi. Esistono inoltre una serie di dati che sembrerebbero indicare che l immunoricostituzione associata alla terapia HAART potrebbe favorire la capacità del sistema immunitario a controllare la replicazione del virus HCV ed il danno epatico associato. Il Dott. Benhamou ha riportato che le proiezioni relative all incidenza del danno epatico decrescono significativamente in associazione all utilizzo di una terapia HAART con inibitore della proteasi. Non è ancora chiaro per quale ragione la terapia con IP sia maggiormente associata alla riduzione del danno epatico rispetto alla HAART senza IP, che sembrerebbe avere la stessa efficacia rispetto alla carica virale ed al numero di CD4. L esclusione delle persone positive all HCV dalla maggior parte degli studi clinici sulla terapia HAART ha prodotto un inaccettabile carenza di dati rispetto a tali questioni. Esistono parametri definiti per i quali le persone con HCV sono escluse dagli studi clinici sulla terapia HAART: limitazioni relative all esito dei test relativi alle funzioni epatiche, limitazioni relative al consumo di sostanze stupefacenti, sottovalutazione dell eligibilità delle persone con HIV/HCV negli studi clinici, esclusione delle persone in trattamento sostitutivo con metadone ed esclusione esplicita delle persone con infezione da HCV. Il risultato è che non è stato fino ad ora possibile condurre alcuno studio sul controllo immunologico dell infezione da HCV e sul modo in cui l HCV produce il danno epatico e la fibrosi. Salvo che non vi siano motivi di carattere scientifico che giustifichino l esclusione delle persone con HCV le persone con Epatite C dovrebbero essere arruolate negli studi clinici che prevedono l utilizzo di terapia HAART. Il gruppo ACTG (Aids Clinical Trials Group) ha messo in cantiere uno studio che mette a confronto l interferone standard con il peg-interferon, sempre in associazione con ribavirina, in persone con coinfezione HIV/HCV. Esistono sino ad ora pochissimi studi che abbaino valutato l efficacia e la tossicità del trattamento contro l HCV nelle persone sieropositive. I (pochi) dati preliminari sembrano indicare una maggiore incidenza di anemia associata all uso della ribavirina. Per tale ragione sono attualmente allo studio dosaggi ridotti di ribavirina (da 800 mg a 600) e l uso di farmaci che favoriscono la produzione dei globuli rossi. Rispetto alla possibile depressione causata dall IFN alcuni consigliano anche una profilassi con antidepressivi. Altri dati preliminari consigliano la sostituzione dell AZT (zidovudina) se è presente nella HAART. Sebbene vi sia una temporanea riduzione dei CD4 durante il trattamento dell HCV (l IFN è considerato un farmaco immunosoppressore), i valori tornano normali subito dopo l interruzione del ciclo di trattamento. Sfortunatamente, la maggior parte delle persone con HCV ha il genotipo-1 che è associato alla peggiore risposta al trattamento. Un altro problema è che le persone con HIV/HCV non sono generalmente ammesse al trapianto del fegato. La ragione sarebbe che, le potenziali interazioni tra i farmaci immunosoppressivi ed i farmaci contro l HIV non sono note. Ma le persone in ogni caso muoiono perché gli è negato il trapianto, sebbene non esistano ragioni concrete per escludere le persone sieropositive dai programmi di trapianto.