FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO DEI FARMACI

Transcript

1 FARMACOCINETICA ASSORBIMENTO DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente circolatorio

2 La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale, può essere distinta in tre fasi

3 VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI ENDOVENA 100% assorbimento effetti immediati utilizzata in emergenza possono essere iniettati grossi volumi si possono somministrare sostanze irritanti diluite (KCl) aumentato rischio di effetti collaterali l infusione deve essere lenta non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili INTRAMUSCOLO assorbimento rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti SOTTOCUTANEA assorbimento rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio è utilizzata per soluzioni insolubili e per l impianto di pellet solidi non utilizzabile per grossi volumi dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti Altre vie parenterali sono definite: VIE D ORGANO

4 VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI PER OS assorbimento variabile, che dipende da molti fattori gli effetti compaiono dopo almeno minuti è la via più economica e più sicura possibilità di utilizzo di PREPARAZIONI RETARD il pz deve essere sveglio e collaborante l assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace effetto di primo passaggio RETTALE assorbimento variabile e incompleto ha una latenza d azione minore rispetto alla via per os parziale effetto di primo passaggio SUBLINGUALE assorbimento rapido l effetto compare dopo pochi minuti utilizzata in emergenza evita l effetto di primo passaggio corretta assunzione del farmaco aumentato rischio di effetti collaterali

5 UN ESEMPIO DI FARMACO A FORMULAZIONE RETARD

6 Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono: VIA TRANSCUTANEA: VIA TRANSMUCOSA:soprattutto attraverso la mucosa vaginale

7 MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA A B C D E A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco B: diffusione attraverso canale C: diffusione mediata da trasportatore D: endocitosi in fase fluida E: endocitosi mediata da recettore

8 LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI SI DIFFONDE PER DIFFUSIONE PASSIVA

9 COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE E molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, dato dal COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H 2 O e olio: COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa Se > 1 Se < 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: per metabolizzazione del farmaco la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del ph dell ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

10 Un acido debole, come l acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del ph dell ambiente in cui si trova

11 La maggior parte dei farmaci viene assorbita per DIFFUSIONE PASSIVA seguendo la LEGGE DI FICK: Flusso molare: (C1 C2) x D x A/d flusso molare la velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2 C1 e C2 compartimenti (C) la concentrazione del farmaco (F) nei due D coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione A d area delle membrane che F deve attraversare spessore delle membrane da attraversare

12 I capillari sanguiferi hanno un organizzazione morfofunzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano QUINDI: la permeabilità del letto vascolare ad un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato

13 LA BARRIERA EMATOENCEFALICA L endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce l ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane

14 Nel SNC possono quindi penetrare solamente: farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione) farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione. Inoltre, l impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

15 PROPRIETA CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Proprietà chimiche Variabili fisiologiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione mobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco ph nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica

16 VARIABILITA FARMACOCINETICA concentrazione plasmatica digossina (ug/ml) Il grafico mostra l andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono formulazioni prodotte dalla stessa ditta) A C D B tempo (ore) LA DIVERSA BIODISPONIBILITA PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI

17 CINETICHE DI ASSORBIMENTO CINETICA DI I ORDINE: LA QUANTITA DI FARMACO ASSORBITA NELL UNITA DI TEMPO E UNA % COSTANTE DI QUELLA CHE RIMANE DA ASSORBIRE La maggior parte dei farmaci diffonde per diffusione passiva, seguendo una cinetica di I ordine CINETICA DI ORDINE 0: LA QUANTITA DI FARMACO ASSORBITA NELL UNITA DI TEMPO E COSTANTE Per alcuni farmaci l assorbimento avviene attraverso meccanismi di trasporto attivo saturabili (la velocità di assorbimento dipende dal numero di trasportatori), seguendo una cinetica di ordine 0

18 CINETICHE DI ASSORBIMENTO La cinetica di I ordine indica che la quantità di farmaco assorbita in ogni istante è proporzionale alla quantità di farmaco che resta da assorbire; se invece una quantità costante viene assorbita nell unità di tempo, come avviene per un processo di trasporto attivo saturato, la cinetica viene detta cinetica di ordine 0. Le cinetiche di I ordine sono molto più frequenti nei procesi dominati dalla diffusione e da altri fenomeni passivi, sono cioè molto più naturali e frequenti rispetto alle cinetiche di ordine 0, che richiedono la presenza di processi di trasporto Un farmaco attivi. assorbito per trasporto attivo mostra una cinetica di eliminazione di ordine 0 solo se il trasporto attivo è saturato e lavora a pieno regime, mentre se è sotto saturato, il trasporto tende a divenire proporzionale al legame tra farmaco e trasportatore e perciò alla concentrazione del farmaco, cioè segue una cinetica di I ordine.

19 Rappresentazione lineare e semilogaritmica dell assorbimento di un farmaco secondo una cinetica di I ordine e di ordine 0 % farmaco da assorbire grafico lineare grafico semilogaritmico tempo

20 CINETICHE DI I ORDINE Concentrazione (gr/l) ,9 13,8 20,7 tempo (minuti) Concentrazione/conc. iniziale Se un farmaco ha una concentrazione di 8 g/l e ne viene assorbito 1/10 nell unità di tempo (minuto), dopo un minuto ne rimarrà da assorbire = 7,2 g/l e così via. Ragionando in termini di frazione, se 8 gr/l è = 1, dopo 1 minuto resterà 0,9, dopo 2 minuti 0,9-0,09 = 0,81, ecc. In generale, se una frazione k viene assorbita nell unità di tempo, ne resterà una frazione (1-k) t dopo t minuti. Trasformando la curva in scala semilogaritmica, possiamo introdurre un numero, chiamato e in modo tale che se k è un numero molto piccolo (k<<1), 1-k = e -k, così la frazione che resta da ssorbire al tempo t sarà e -kt. Il log in base e (log) di questa frazione è -kt.

21 CINETICHE DI I ORDINE Concentrazione (gr/l) /e 0 6,93 13,8 20,9 27,7 tempo (minuti) 2,079 1, Log (concentrazione) Se trasformiamo il grafico precedente in scala logaritmica, il numero e diventa la base dei logaritmi naturali. Se mettiamo in grafico il logaritmo della concentrazione iniziale (C 0 ) rispetto al tempo, l equazione sarà: log (C 0 x e- kt ) = log C 0 - kt cioè una retta che partendo dal logaritmo di C 0 scende con pendenza k rispetto al tempo. k è definito anche come costante di assorbimento, cioè la frazione assorbita nell unità di tempo. La cinetica può essere descritta come: C = C 0 x e -kt

22 CINETICHE DI I ORDINE k è definito anche come costante di assorbimento, cioè la frazione assorbita nell unità di tempo. Il suo inverso 1/k, definito è detta costante di tempo dell assorbimento. Un utile parametro per definire l andamento della concentrazione del farmaco è il tempo necessario per dimezzarne la concentrazione nel sito di assorbimento, definito come TEMPO DI DIMEZZAMENTO, ovvero EMIVITA di assorbimento, cioè quando C/C 0 = 1/2 QUINDI: C = C 0 x e -kt C/C 0 = e -kt 1/2 = e -kt t 1/2 = log (2)/k t 1/2 = log(2) x 1/k t 1/2 = x 0,693

23 La velocità di assorbimento determina il picco plasmatico ed il tempo necessario per raggiungerlo Un farmaco viene somministrato in due muscoli con irrorazione diversa. Nel primo caso (grafici A e C) l assorbimento ha emivita di 28, nel secondo (grafici B e D) di 84. Le diverse velocità di assorbimento (linea tratteggiata) influenzano sia i flussi di eliminazione (linea continua) che le concentrazioni plasmatiche (C e D). Il tempo di picco corrisponde al momento in cui i flussi di assorbimento e di eliminazione hanno pari

24 La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata La concentrazione plasmatica di un farmaco nell unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l assorbimento, più basso è il picco plasmatico

25 Metabolismo dei farmaci Principale sito di metabolizzazione: fegato (il metabolismo può avvenire anche in altri tessuti) Profarmaci: farmaci somministrati in forma inattiva che devono essere metabolizzati nelle rispettive forme attive Cinetica di ordine zero: Velocità di metabolismo ( v) = Es. acido acetilsalicilico, etanolo V max * [F] [F] = V max Cinetica di primo ordine: Velocità di metabolismo v = Quando [F] è molto bassa v = V max * [F] K m + [F] V max * [F] K m

26 Fase I. Trasformazione di molecole lipofile in molecole più polari. Utilizza il sistema del citocromo P450 (CYP, ossidasi microsomiale a funzione mista) Farmaco NADPH+H + Farmaco modificato +H 2 O+NADP + Famiglia di enzimi (es. CYP3A4 = CYP, Cit. P450; 3 Famiglia; A, sottofamiglia; 4 isozima) Fase II. Reazioni di coniugazione - se il metabolita di fase I è polare --> escrezione diretta - Coniugazione con acido glucuronico, acido solforico, acido acetico o un aminoacido, glutatione, metilazioni - I farmaci che possiedono un gruppo -OH, -NH 2 o - COOH possono essere coniugati senza un precedente metabolismo di fase I. Localizzazione: nella maggior parte delle cellule; particolarmente abbondanti nel fegato e nel tratto gastrointestinale Non tutti i farmaci subiscono le reazioni di fase I e di fase II in quest ordine Es. Isoniazide: Fase II, acetilazione Fase I, idrolisi ad acido nicotinico

27 Induzione farmaco-metabolica L attività degli enzimi biotrasformanti può aumentare in seguito a trattamenti con farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale o prodotti di origine naturale destinati all alimentazione (etanolo)

28 Induzione farmaco-metabolica

29 Inibizione del metabolismo Possibili meccanismi: distruzione di enzimi riduzione della sintesi degli enzimi di biotrasformazione complessazione inattivazione competizione per siti attivi o per cofattori di enzimi

30 Fattori che possono modificare il metabolismo dei farmaci Differenze fra specie es. N-acetilaminofluorene: N-idrossilazione -> metaboliti cancerogeni (topo, coniglio, cane) idrossilazione aromatica -> non cancerogeno (cavia) Imipramina: agisce come metabolita demetilato (ratto) non attivo nel coniglio (idrossilazione) La dipendenza dalla specie è molto più evidente per le reazioni di fase II. diversa capacità di sintetizzare e/o attivare i necessari cofattori tipo e quantità delle transferasi disponibilità di agenti coniuganti Differenze nella stessa specie Polimorfismo genetico. La popolazione umana può essere suddivisa in subpopolazioni diverse su base genetica Razza (es. differenze nella glucuronazione del paracetamolo tra razza bianca e gialla)

31 Fattori correlati all età L aumentata tossicità di alcuni farmaci nell uomo in età avanzata può essere spiegata anche in termini di attività biotrasformativa Fattori correlati al sesso Di scarsa importanza clinica ma importanti dal punto di vista preclinico Altri fattori - patologie - dieta - fumo - xenobiotici ambientali

32 Dieta e metabolismo Lo stato nutrizionale è un importante fattore di modulazione delle biotrasformazioni Macronutrienti (proteine, carboidrati, e grassi) Micronucrienti (vitamine, minerali essenziali in piccole quantità) Ca, Cu, Fe, Mg, Zn, alcune vit. --> (alterazione dello stato redox ed energetico) ossidazioni catalizzate dal cit. P450 Prodotti della pirolisi per rottura degli aminoacidi (triptofano) durante la cottura di carne e pesce (griglia o forno) ---> CYP1A1 es. aumento della biotrasformazione della fenacetina a livello intestinale con riduzione della biodisponibilità. Fumo e metabolismo Produzione di benzo(a)pirene e aumento della biotrasformazione per induzione enzimatica