LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE PRIMITIVO SPLENICO

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1 LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE PRIMITIVO SPLENICO

2 CLINICA 2% dei linfomi NH. Età > 60 aa Splenomegalia di grado variabile (ln ilari freq. +) Non interessamento di ln periferici (sec. WHO) Linfocitosi (quadro leucemico precoce) >60% Anemia e trombocitopenia % dei casi stadio IV (BOM +) Thieblemont et al, The Lancet Oncology, 2003 Mollejo et al, Hematological Oncology, 2005

3 CLINICA anemia emolitica autoimmune (10-15%) piastrinopenia immune + rara, così come disordini coagulativi acquisiti, test di Coombs+ componente monoclonale sierica variabile, fino al 46% dei casi malattia disseminata (evento tardivo, associato ad aggressività clinica).

4 Mediana di sopravvivenza: anni (indolente). Fattori prognostici Sopravvivenza < : Progressione: componente M elevata beta-2-microglobulina, GB>20.000/microL linfociti > 9000/microL età avanzata > con evento immune e/o M Thieblemont et al, The Lancet Oncology, Parry Jones et al. Br J Haematol Mollejo et al, Hematological Oncology, 2005

5 Terapia conservativa (osservazione in pz asintomatici con fattori prognostici favorevoli) splenectomia trattamento di scelta in presenza di sintomi e/o citopenia (migliore e rapida ripresa ematologica) 70% residuo midollare e/o sp dopo l asportazione della milza ± Chemioterapia nei casi di progressione postsplenectomia o nei casi in cui sia controindicato l intervento chirurgico

6 P% di sopravvivenza in mesi dopo la splenectomia

7 Crescita Macro: milza con diffusa micronodulia *Pattern micronodulare, a carico della polpa bianca *Citologia bifasica: i follicoli sono circondati o più spesso sostituiti da una proliferazione linfoide con core centrale di piccoli linfociti e una rima periferica di cellule chiare di media taglia di tipo marginale cui sono frammisti pochi blasti. Interessamento della polpa rossa di grado variabile. Rari casi infiltrazione diffusa della pr

8 MORFOLOGIA citologia: possibili linfociti villosi circolanti SLVL se >20% istologia: cellule di taglia piccola/media con ampia rima citoplasmatica e nucleo ovalare o reniforme; possibili blasti, anche se meno numerosi che nel LZMN; piccole cellule a diferenziazione plasmocitoide, plasmacellule

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12 La WHO 2008 espande la classificazione ed include alcuni casi che mancano del core centrale di piccoli linfociti, hanno un pattern monofasico e risultano costituiti da cellule chiare di media taglia di tipo marginale. Sono più frequentemente associati a linfoadenoptie ed hanno un fenotipo atipico (IgD-, CD43+) A-B Pattern bifasico C-D Pattern monofasico Traverse-Glehen A, Curr Opin Oncol, 2011, 23: Dufresne SD, Hum Pathol.2010,41(4):

13 Frequente delezione 7q Perdita della +3 Acquisizione di altre anomalie (traslocazioni delle bande 7p22-q22 e 19p13) Trasformazione del LMs Camacho et al. Am J Surg Pathol 2001, 25:12682 Martinez-Climent JA leuk lymph 2003 Occorre nel 13% (<LF 25-60%, <LCM 11-39%) > Linfonodi: linfoma B a grandi cellule diffuso Aumento della frazione di crescita Associata a inattivazione di P53

14 Fenotipo CD20 +, CD79a + IgM/G + (s/c) monotypic IgD +* CD5 -/+** ciclina D1 - IRTA1-+ CD43 - CD10 - bcl6 - annessinabcl-2 +/- debole CD23 - CD11c + CD68/DBA44 variabile CD35 + IRF4/BSAP variabile *Van Huyen JP, Am J Surg Pathol. 2000: 40%+, 40% -, 20% -+ **Miyawaki et al. Intern Med 1993, 32:472

15 CD79a CD79a DBA.44 IgM IgD

16 CD5 Ki-67 CD21 IRF4 BSAP

17 Midollo: infiltrazione nodulare, interstiziale intrasinusale

18 Crescita osteomidollare nei LM Kent et al. Am J Clin Pathol 2002, Audouin et al. Br J Haematol entità di infiltrazione: > LMs presenza di centri germinativi: > LMs diffusione intrasinusale LMs comune e predominante (ma non sempre presente!!) LMe più rara/meno abbondante Costes et al. Br J Haematol 2002, 119:916 80% dei casi con diffusione intrasinusale in soggetti con linfocitosi e splenomegalia nel 50% dei casi istologia muta dopo iic: LMs, LGL, T epatosplenico

19 LMs e differenziazione plasmacellulare Comune nelle varianti extranodali/nodali Meno comune nella forma splenica Van Huyen JP, Am J Surg Pathol gruppo A con, gruppo B senza no differenze tra i due gruppi (solo > prevalenza in A di casi con M e/o autoimmunità)

20 Crescita marginale nella milza diagnostica differenziale LF e LCM > IC e LLC-B 1) Citologia delle cellule neoplastiche bifasica vs monomorfa (LCM) vs mista (LF, LLCB) non eccessiva differenziazione plasmacellulare (vs IC) 2) Immunoistochimica Casi problematici quelli con CD5+ e/o Bcl1+

21 Genotipo NON VI SONO ALTERAZIONI SPECIFICHE t(14;18), t(11;18) assente +3 ricorrente (17%) ma non specifica delezione 10 (q22q24) delezione 7q 45% dei casi e associata alle varianti aggressive t(11;14)(p11;q32) associata alle varianti aggressive ai rari casi CD5+

22 PRESUPPOSTO: Dato che sono cellule IgM+/IgD+ potrebbero derivare dalle cellule naive B vergini pre-cg (non mutate) IN REALTA ESISTE ETEROGENITA IgVh non mutati (50%) da cellule B vergini ; frequente del7q, < sopravvivenza IgVh mutati (50%) da cellule B con memoria uso preferenziale di VH1 e VH4 uso ripetitivo di V1-2 e V4-34 Algara et al Blood 2002, 99:1299 Bahler et al. Am J Pathol 2002, 161:81

23 COLLOCAZIONE ISTOGENETICA Mum1 vw /Pax-5? Cellule a memoria LCM Cellule B vergini Pax-5 + LZMS? CD5 + /D1 + UNMUTATED ZM CG Bcl-6 Mutazioni somatiche Pax-5 w/m LF DZ mum1 -/+ selection Pax-5 vw LZ Pax-5 -/vw ZM IC PEM LZMS Plasmacellule Mum1 + /Pax-5 - Apoptosi

24 Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable Comprende due entità provvisorie che si differenziano per crescita e/o morfologia e/o fenotipo e/o genotipo dal SMZL classico e dalla HCL classica La relazione tra questi due tipi di tumore e gli altri linfomi primitivi splenici rimane da definire, i criteri diagnostici e la terminologia non sono definiti Splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma Hairy cell leukaemia variant This is an indolent but incurable disease, with good responses after splenectomy.

25 Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable CLINICA <1% dei linfomi NH. Età > 40 aa Splenomegalia generalmente massiva Non interessamento di ln periferici (sec. WHO) Linfocitosi (quadro leucemico precoce) >60% Leucopenia e trombocitopenia % dei casi stadio IV (milza, bom, SP) Infiltrazione cutanea in una piccola % di pazienti

26 Splenic lymphoma/leukaemia, unclassifiable infiltrato diffuso (=HCL; #SMZ) nella polpa rossa (=HCL; #SMZ)

27 Diffusione intrasinusoidale con aspetto pseudoseni (# SMZL; = HCL)

28 SANGUE PERIFERICO citologia > villosa (moderata linfocitosi e pancitopenia) malattia indolente ma incurabile, con buona risposta alla splenectomia

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30 CD20+ DBA44 variabile IgG+ / IgD- AnnexinA1-, CD25-, CD123-, Bcl1- (qualche caso IgD+ o IgM+IgG±) CD11c- (SDRPL)/CD11c+ (HCLv)

31 LINFOMA DELLA ZONA MARGINALE NODALE

32 Linfoma Marginale Nodale (Nathwani et al. semin.hematol 1999, 36:128) Classificazione REAL/WHO ex-linfoma B monocitoide Definizione : Linfoma con le caratteristiche morfologiche, immunofenotipiche e genetiche dei LZMS e LZME senza interessamento splenico e/o extranodale alla presentazione + aggressivo dei LZME esordio in stadi più avanzati(> 60% III-IV stadio) assimilabile agli altri linfomi B indolenti, nodali (non- MALT)

33 Clinica Incidenza: Età Presentazione: 1-2% dei linfomi media aa nodale, disseminata (evento tardivo; maggiore aggressività), midollo + = 11%. Tempo libero da progressione: 1 anno. Mediana di sopravvivenza: 9,1 anni (indolente) OS e FFS a 5 anni < (resta peggiore anche con IPI 0-3

34 NMZL classification criteria Growth patterns: Nodular Peri-/para-follicular/perisinusoidal Diffuse

35 MORFOLOGIA Architettura: perifollicolare, perisinusoidale nodulare diffuso

36 ILSG Workshop: Bologna

37 ILSH Workshop: Case PG Perisinusoidal/Perifollicular Pattern

38 ILSG Workshop: Case PG RESIDUAL GERMINAL CENTER

39 NMZL classification criteria Cell types: Splenic-type Monocytoid MALT/Cc-like type Lymphoplasmacytic Mixed

40 Splenic-type

41 Splenic-type

42 ILSG WORKSHOP: Case PG Monocytoid B-cell appearance

43 MALT/Monocytoid-type

44 MALT/Cc-type

45 LPL-type

46 Mixed

47 Fenotipo CD20 +, CD79a +, IgM/G + (s/c) monotypic IgD -/+ bcl-2 +/- weak CD23 - CD11c + CD35 + CD43 -/+ CD10 - /bcl-6 - CD5 - /ciclina D1 - CD68/DBA44 rare IRF4/BSAP variable CD30 variable IRTA-1/MUM-2 +/-

48 NODAL MZL: WORKSHOP ILSG-2006* CASES (N=) IRTA1** NODAL MZL 39 35/39 (89.7%) Nodular 8 4/8 (50%) Perisinusoidal / Perifollicular 24 24/24 (100%) Diffuse 7 7/7 (100%) DLCL-B# 6 6/6 (100%) * Based on morphology and immunophenotype (EJ, SP, BF). ** IRTA1+ cells ranged between %. # Marginal zone-related DLCL-B.

49 ILSG Workshop: Case PG IRTA1 Staining

50 ILSH WORKSHOP: Case Oxford IRTA1 Staining

51 ILSG Workshop: Case (Vancouver) Colonized Follicle: CD21 Staining

52 ILSG Workshop: Case (Vancouver) Colonized Follicle: CD10 Staining

53 ILSG Workshop: Case (Vancouver) Colonized Follicle: BCL6+ cells outnumber CD10+ cells

54 ILSG Workshop: Case Bologna BCL2 Staining

55 ILSG Workshop: Case Bologna Monoclonal Lambda

56 trasformazione

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58 Trattamento (dilemma): si basa sullo stadio clinico, l aggressivita e l eta Osservazione per forme molto indolenti Chemio (singolo farmaco o CHOP) Polichemio nodale con componente a grandi cellule disseminato

59 Br J Haematol Nov;155(3): Genomic analysis of non-splenic marginal zone lymphomas (MZL) indicates similarities between nodal and extranodal MZL and supports their derivation from memory B-cells. Novak U, Basso K, Pasqualucci L, Dalla-Favera R, Bhagat G.

60 Arcaini L et al. Cancer 2004; 100:107. Splenic and nodal marginal zone lymphomas are indolent disorders at high hepatitis C virus seroprevalence with distinct presenting features, but similar morphologic and phenotypic profiles. Hepatitis C virus (HCV) serology is positive in 35% of patients. Pitini V et al. Br J Haematol 2004; 124:252. Systematic screening for HCV infection should be performed in patients with splenic marginal zone lymphoma. Pileri SA et al. Ann Oncol 2004; 15:12. In mutated cases, the repetitive usage of V1-2, V1-69, and V3-34 has been detected with special reference to HCV + patients.

61 Treatment with interferon alone or in association with ribavirin produces lymphoma regression in about 70% of cases. Kelaidi C et al. Leukemia 2004; 18:1572. Vallisa D et al. J Clin Oncol 2005; 23:468. Saadoun D et al. Blood 2005; 105:74. Gisbert JP et al. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21:653.

62 WHO CLASSIFICATION 2008 SPECIFIC ENTITIES Pediatric marginal zone B-cell lymphomas

63 Marginal Zone B-Cell Lymphoma in Children and Young Adults -NMZL(67%) -localized disease: head and neck lymph nodes (90% stage I) -excellent prognosis, low rate of recurrence -median 16 years; M/F: 20:1 -B-cell proliferation with monoclonality(94%) -PTGC-like changes

64 Atypical marginal zone hyperplasia of mucosaassociated lymphoid tissue: a reactive condition of childhood showing immunoglobulin lambda light-chain restriction Attygalle AD et al Blood 104: , cases (4 tonsils, 2 appendixes) -florid MZ hyperplasia with intraepithelial B cells with histology and immunophenotype of EMZL but policlonal by molecular analysis -patients well and alive without therapy (follow up 35.3 months)