Chimica acido-base dei composti carbonilici

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1 Chimica acido-base dei composti carbonilici Produzione di enolati: deprotonazione al carbonio in α ad un gruppo carbonilico (aldeidi, chetoni, esteri) L acidità del protone legato al carbonio in α compete con la natura elettrofilica del carbonio carbonilico, analogamente a quanto accade con gli acidi carbossilici e le ammidi primarie e secondarie S Ch 20 1

2 Addizione di una base/nucleofilo al carbonile L atomo di carbonio elettrofilo è in grado di reagire con nucleofili Il protone acido è in grado di reagire con basi S918 2

3 Acidità di acidi carbossilici, solfonici e fosforici Maggiore è la forza dell acido più basso è il valore di pka. Gli acidi carbossilici tendono a dare reazioni acido-base con i nucleofili. Il pka di un acido carbossilico è circa 5, cosa che li rende le molecole più acide contenenti solamente C, H e. Questa acidità origina dalla stabilizzazione della base coniugata, lo ione carbossilato S980 3

4 Acidità di acidi solfonici (pka < 0) e fosforici (pka 2) Gli altri acidi solfonici e fosforici sono ancora più forti. Gli acidi fosfonici in basse concentrazioni possono anche perdere il secondo protone (cosa che accade ad esempio in condizioni fisiologiche) Esercizio: Disegnare le formule di risonanza del dianione di un acido fosforico ottenuto per dissociazione di due protoni (R-P32-) S980 4

5 Acidità in acqua di acidi carbossilici, solfonici e fosforici In acqua tutti questi acidi si dissociano S981 5

6 Variazione di acidità Effetti induttivi Perchè l acido cloroacetico ha pka più basso? Una razionalizzazione semplificata si basa sull elettronegatività dei sostituenti: la maggior elettronegatività del cloro rende più positivo il carbonio ad esso legato, che a sua volta sottrae densità elettronica al carbonio carbonilico e all ossigeno, rendendo il legame -H più debole e di conseguenza il protone più acido. Un effetto analogo agisce sulla base coniugata, che risulta quindi più stabile. S982 6

7 Variazione di acidità Effetti induttivi Derivati acido acetico S983 7

8 Variazione di acidità Effetti Induttivi Derivati acido butanoico Gli effetti induttivi influenzano l acidità degli acidi carbossilici: gruppi elettron-attrattori aumentano l acidità; gli elettron-donatori la dimuiscono. L effetto diminuisce all aumentare del numero di atomi che separano il sostituente dalla funzione carbossilica. S984 8

9 Variazione di acidità Effetti Induttivi Derivati acido benzoico S985 9

10 Variazione di acidità Effetti Induttivi Derivati acido benzoico Anche nel caso dei derivati degli acidi benzoici possiamo individuare un effetto induttivo dei sostituenti in anello sull acidità. Anche in questo caso i sostituenti elettron-attrattori (EWG) aumentano l acidità mentre quelli elettron-donatori (EDG) la diminuiscono. Un sostituente in posizione orto porta ad una diminuzione sul valore della pka, indipendentemente dalla sua natura. Questo fenomeno (effetto orto), deriva da interazioni di carattere sterico tra il sostituente e la funzione carbossilica. pka pka pka = 4.21 S985 10

11 Acidi dicarbossilici Sulla base di quanto visto precedentemente, questi acidi sono acidi più forti dell acido acetico, per lo meno per quel che riguarda la dissociazione della prima funzione carbossilica, e l effetto del sostituente dipende fortemente dal numero di legami che lo separano dalla funzione acida. Il valore più alto della seconda pka dipende dalla presenza di un sostituente carbossilato (effetto elettron-donatore) e dalla solvatazione. S985 11

12 Esercizio: La prima dissociazione dell acido ossalico e malonico potrebbe essere aumentata anche dalla formazione di un forte legame ad idrogeno nel mono-anione. Disegnare queste strutture e spiegare perchè dovrebbero essere più stabilizzate rispetto a quelle generate dagli altri diacidi mostrati nella tabella precedente. - CH C- CH CH H CH C- H CH CH S986 12

13 Acidità degli acidi carbossilici e delle ammidi S Gli effetti di risonanza sono molto importanti nel determinare l acidità dei composti organici, rendendo gli acidi carbossilici i composti organici più acidi tra quelli che contengono gruppi -H 2. Gli effetti induttivi di sostituenti presenti sulla molecola ne modulano l acidità, rimuovendo o donando densità elettronica dal o al gruppo carbossilico 13

14 Acidità delle ammine e delle ammidi Un ammina (pka 40) può essere deprotonata solo da una base molto forte, quale RLi. Un ammide può essere deprotonata, almeno in parte, da basi molto meno forti, anche H-. Tra i derivati degli acidi, le ammidi sono quelle che si idrolizzano più difficilmente in condizioni basiche. Infatti l ammide deprotonata, stabilizzata per risonanza, è meno prona a reagire con un Hdel carbonile degli altri derivati degli acidi. L N,N-dimetilbutanammide viene idrolizzata in NaH acquoso più velocemente della butanammide stessa. Perchè? S987 14

15 Acidità dei chetoni In un composto come l acetone, il gruppo metile in α al carbonile si comporta come un H di un acido carbossilico o un NH di un ammide. In presenza di una base forte il protone può essere rimosso generando un carbanione, l enolato. La stabilizzazione della carica negativa mediante risonanza consente di spiegare perchè la pka di un protone legato ad un carbonio in α a un carbonile ha un valore 20 rispetto al CH di un alcano (pka 50). S

16 Valori di pka di derivati carbonilici e dei loro analoghi metilenici La presenza di un gruppo carbonilico rende i protoni di un gruppo in α molto più acidi rispetto all analogo idrocarburo S988 16

17 Come si forma un enolato? Un enolo (alcol vinilico) può essere ottenuto per idratazione di un alchino: L enolo non è un composto stabile e si trasforma velocemente in un composto carbonilico mediante un processo chiamato tautomeria cheto-enolica S989 17

18 Un polimero molto diffuso: l alcol polivinilico H CH٢ CH n H n H٢ C CHH CH٢??? CH n CH٣CH H CCH٣ idrolisi HC CH n H٢ C CHCCH٣ CH٢ CH٢ CH CH n n vinile acetato poli(vinile acetato) 18

19 Esercizio: nel seguente processo la forma enolica è favorita: perchè? S989 19

20 Come si forma un enolato? L enolato altro non è che il prodotto di una reazione acido-base di un enolo (alcol vinilico) H C H H+, H- cat. C C C C H C H - H+ - H+ C C cheto C enolo cheto C C C enolo enolato C C Carica negativa delocalizzata tra C e 20

21 Meccanismo della tautomeria cheto-enolica (ambiente acido): H2 come nucleofilo idrato H2 come base enolo S990 21

22 Meccanismo della tautomeria cheto-enolica (ambiente basico): Formazione di enolati a partire da composti carbonilici: S991 22

23 Enoli in biochimica Processo di glicolisi: Isomerizzazione di zuccheri mediante trasposizione della funzione carbonilica (D-glucosio fosfato a D-fruttosio fosfato) La reazione avviene via formazione di un endiolo acido-catalizzata (l enzima utilizza funzioni acide) Vitamina C S991 CH2H H C H H H 23

24 Reazioni di racemizzazione di composti carbonilici Se un chetone enantiopuro viene trattato con un acido o una base racemizza attraverso la formazione di un intermedio achirale, l enolo La racemizzazione è un processo entropicamente favorito, poiché la concentrazione dell enantiomero di partenza si dimezza durante il processo G = H - T S ; H ca. 0 S = R ( x1 ln x1 + x2 ln x2 ); x1 = x2 = 1 2 S = R ( 12 ln ln 12 ) = R ln 12 = R ln 2 (> 0) G = T S = RT ln 2 = 0.41 kcal/mol a 25 C S992 24

25 Reazioni di racemizzazione di composti carbonilici Racemizzazione dell (R)-Thalidomide sedativo teratogeno Anche gli amminoacidi possono racemizzare con questo tipo di meccanismo, anche se questo normalmente non avviene in condizioni fisiologiche S992 25

26 α-alogenazione dei chetoni H C X2, H+ oppure H- X C H H H H X = Cl, Br, I La reazione porta alla sostituzione di uno o tutti gli H con X. Procede attraverso la formazione dell enolo o enolato 26

27 α-alogenazione dei chetoni via enolato: condizioni basiche Formazione dell enolato Addizione elettrofila α-bromochetone Formazione di un nuovo enolato (H più acido) Addizione elettrofila (Dibromo derivato) La monoalogenazione non può essere ottenuta in condizioni basiche. La maggior reattività dei prodotti può essere sfruttata per la produzione di un aloformio (CHX3) S993 27

28 Reazione dell aloformio L α,α,α-triiodometilchetone reagisce con HSi forma un intermedio tetraedrico. l α,α,α-triiodometil carbanione è un gruppo uscente relativamente buono in queste condizioni di reazione. La protonazione del carbanione genera lo iodoformio. S994 28

29 α-alogenazione dei chetoni via enolo: condizioni acide Protonazione del chetone Formazione dell enolo (stadio lento) Addizione elettrofila Br- agisce da base e rigenera la funzione carbonilica S995 29

30 α-alogenazione dei chetoni via enolo: condizioni acide Cosa accade se Br- porta un attacco nucleofilo al carbonio carbonilico? Si genera una bromoidrina geminale che è instabile e rigenera la funzione carbonilica eliminando HBr L α-bromo-chetone enolizza più lentamente del chetone non sostituito, quindi si può ottenere il prodotto monoalogenato. S

31 Sintesi di enolati con basi forti Se si vogliono utilizzare nucleofili diversi da un alogenuro si deve generare l enolato in presenza di una base forte (pka 20-25). Generalmente si utilizzano solventi aprotici quali il THF (nel quale LDA è solubile). Con l LDA si utilizza una base non nucleofila, con NaH si ottiene H2 come prodotto secondario S996 31

32 Sintesi di enolati con basi forti Un enolato generato in queste condizioni è generalmente stabile. H H H H H H Solitamente si disegna un enolato con la carica localizzata sull atomo di ossigeno: L ossigeno è più elettronegativo e quindi queste sono le forme di risonanza più significative Cationi piccoli quali Li+ e K+ hanno maggior affinità per l ossigeno che per il carbonio. L atomo di carbonio è più nucleofilo, e quindi è in questa posizione che le reazioni avvegono preferenzialmente 32

33 Cosa avviene se abbiamo un chetone non simmetrico? Prodotto cinetico (minor ingombro sterico) Prodotto termodinamico (alchene più stabile) Si possono formare due enolati: il primo è quello che si forma più velocemente (prodotto cinetico). Il secondo è quello più stabile (prodotto termodinamico) (alchene tetrasostituito). Si forma principalmente se il sistema viene portato all equilibrio. S997 33

34 Prodotto cinetico vs. prodotto termodinamico I protoni in posizione 6 sono meno ingombrati da un punto di vista sterico, per cui possono essere rimossi più facilmente se si utilizza una base stericamente ingombrata come l LDA. Per cui, scegliendo le condizioni di reazione possiamo favorire la formazione del prodotto cinetico o del prodotto termodinamico. Se lavoriamo a bassa temperatura e con una base forte favoriamo il prodotto cinetico (diminuiamo l energia dello stato di transizione); se lavoriamo a temperature più elevate, eccesso di chetone e con basi deboli favoriamo il prodotto termodinamico. S998 34

35 Prodotto cinetico vs. prodotto termodinamico Controllo cinetico: base forte e ingombrata, bassa T Controllo termodinamico: base meno forte e poco ingombrata, alta T S998 35

36 Esercizio: Razionalizzare la selettività di queste due reazioni. Prodotto cinetico (meno ingombrato) S998 Prodotto termodinamico (più stabile) 36

37 Reazione di un enolato con un alogenuro alchilico Se si tratta un enolato con un alogenuro alchilico si ottiene il prodotto di alchilazione. La reazione procede con un tipico meccanismo SN2 se l alogenuro è primario. Con alogenuri secondari e terziari i prodotti di eliminazione prevalgono poiché l enolato è una base forte. In realtà la reazione non si ferma a livello di mono alchilazione. Infatti l enolato di partenza può agire da base e deprotonare nuovamente il prodotto monoalchilato S999 37

38 Reazione di un enolato con un alogenuro alchilico Il nuovo enolato può nuovamente essere alchilato portando al derivato diachilato. Per cui si ottengono miscele di prodotti polialchilati. In alcuni casi si possono ottenere selettivamente prodotti di mono-alchilazione S

39 Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un alchilazione? Potete utilizzare composti organici fino a 8 atomi di carbonio e qualsiasi reagente inorganico. - CH2 X α CH3 S

40 S

41 Alchilazione di un chetone via derivati enamminici I problemi principali dell alchilazione di composti carbonilici via formazione dell enolato sono la polialchilazione e la scarsa regioselettività del processo. Le ammine secondarie possono reagire con composti carbonilici generando un enammina. S

42 Alchilazione di un chetone: derivati enamminici Le enammine sono nucleofili stabili, e possono reagire con alogenuri alchilici reattivi generando un ione imminio sostituito, che non ha più carattere nucleofilo. Dopo idrolisi si ottiene il composto carbonilico di partenza mono-alchilato S

43 Alchilazione di un chetone: derivati enamminici Il processo avviene solamente con alogenuri alchilici molto reattivi S

44 Carbanioni di chetimmine Invece che un enammina possiamo generare un carbanione di una chetimmina, che avrà un carattere nucleofilo maggiore Molti chetoni condensano facilmente con ammine primarie come la cicloesilammina per generare l immina corrispondente S

45 Carbanioni di chetimmine Il trattamento dell immina con un composto di Grignard genera un derivato molto simile ad un enolato, nel quale il metallo è probabilmente associato più fortemente con l eteroatomo che con il carbonio in α. In presenza di un alogenuro alchilico si ha la reazione di sostituzione S

46 Carbanioni di chetimmine L idrolisi porta alla rigenerazione della funzione carbonilica di partenza L anione di una chetimmina è un utile nucleofilo poiché è stabile e regisce con elevate regioselezioni senza fornire prodotti di polialchilazione. Generalmente si ottiene il prodotto di alchilazione al carbonio meno sostituito. S

47 Esercizio: I dimetil idrazoni possono essere usati al posto delle immine nelle reazioni viste prima. Quale sarà il prodotto atteso dalla seguente serie di reazioni? (il trattamento con sodio periodato idrolizza l idrazone in condizioni blande) NNMe2 Me2NNH2 LDA NNMe2 NNMe2 i-pri NaI4 S

48 Carbanioni di immine ingombrate enolati di aldeidi Gli enolati delle aldeidi non hanno problemi di regiochimica nella reazione di alchilazione, ma sono molto reattivi e subiscono reazioni di autocondensazione La reazione di un aldeide con un ammina primaria produce l immina corrispondente, che per trattamento con una base forte produce un carbanione molto più stabile e meno tendente all auto-condensazione S

49 Carbanioni di immine ingombrate enolati di aldeidi Alchilazione e idrolisi acida che rigenera la funzione carbonilica di partenza Possono anche essere usati reagenti di Grignard S

50 Enolati di esteri e nitrili Il pka di un protone in α di un estere (pka = 24-25) è 4-5 ordini di grandezza maggiore di quella di un chetone o un aldeide (pka ca. 20). Questo deriva dalla minore stabilizzazione dell anione, poiché il sistema carbossilico è già parzialmente delocalizzato ancor prima della deprotonazione. Una delle formule di risonanza pone una carica positiva sul carbonio carbonilico, aumentando per effetti induttivi l acidità dei protoni in α Una delle formule di risonanza pone la carica positiva sull atomo di ossigeno estereo piuttosto che su quello carbonilico S

51 Enolati di esteri e nitrili Vi è comunque un elevato grado di stabilizzazione della carica negativa rispetto ad un alcano Per i protoni legati al carbonio in α ad un nitrile, anch esso stabilizzato per risonanza, si hanno valori di pka = S

52 Enolati di esteri e nitrili Se si utilizzano basi forti come LDA, le reazioni tipo condensazione di solito non competono. Inoltre c è solo una posizione α Una volta formato, l enolato può reagire con un alogenuro alchilico con un tipico meccanismo SN2 portando al prodotto alchilato. Se si utilizzano alogenuri secondari o terziari la reazione di eliminazione può competere poiché lavoriamo in presenza di una base forte. S

53 Enolati di esteri e nitrili Come elettrofili possono essere usati alogenuri alchilici o epossidi S

54 Alchilazione di reagenti contenenti metileni attivati Anche la presenza di un gruppo fenile riesce ad attivare un metilene consentendo l ottenimento di chetoni ed esteri α-sostituiti S

55 Enolati degli acidi Può essere generato l enolato di un acido? Il pka dei protoni di un carbonio in α al carbonio di un acido ha un valore confrontabile con quella di un estere Per cui in presenza di 2 equiv. di base si ottiene l enolato S

56 Enolati degli acidi La reazione con un alogenuro alchilico seguita da trattamento acido porta all acido sostituito. La reazione è analoga alla formazione di un enolato di un estere, alchilazione e idrolisi. E quindi più semplice da un punto di vista operativo e la reazione di condensazione non compete. S

57 Esercizio: proporre delle vie sintetiche per i seguenti composti partendo sia da un acido che da un estere e da un organoalogenuro. CH X C - α Cl Cl CH H S

58 Metileni attivati: malonati, acetoacetati, cianoacetati La presenza di due gruppi elettron-attrattori rende i protoni del carbonio metinico o metilenico particolarmente acidi e reattivi nella formazione di enolati. Questi protoni hanno pka = S

59 Enolati fortemente stabilizzati per risonanza La carica viene delocalizzata su tutto il sistema: i due carbonili e il carbonio metinico. D altro canto già il derivato di partenza esiste parzialmente nella forma enolica, stabilizzato da HB intramolecolari S

60 Spettro 1H NMR (300 MHz) del tert-butil acetoacetato In che rapporto sono? Lo si può determinare via 1H NMR? S

61 Alchilazione di reagenti contenenti metileni attivati L enolato che si forma è il prodotto cineticamente e termodinamicamente favorito. Inoltre la reazione richiede condizioni molto meno drastiche: si usa una base molto meno forte (NaEt). In presenza di un eccesso di base si ottiene la doppia sostituzione Se si utilizzano α,ω-dialoalcani in presenza di un eccesso di base si possono ottenere cicloalcani (anelli da 3 a 6 atomi). S

62 Esercizio: Come preparereste i seguenti composti utilizzando un alogenuro alchilico e un derivato con metileni attivati? CEt H S1013 Et- CEt BrCH2(CH2)5CEt CEt CH2(CH2)5CEt 62

63 Attivazione dell idrogeno α con gruppi solforati Diversi gruppi funzionali contenenti lo zolfo (e anche il fosforo) hanno proprietà elettron-attrattrici e possono quindi attivare gli idrogeni di un carbonio in α. Lo stesso DMS in condizioni basiche può essere deprotonato: La presenza del gruppo carbonilico attiva ulteriormente i gruppi metilenici rendendoli più acidi S

64 Attivazione dell idrogeno α con gruppi solforati L etil fenilsolfoacetato viene deprotonato facilmente in presenza di NaH generando l enolato corrispondente: Quindi in generale: S

65 Attivazione dell idrogeno α con gruppi solforati Ad elevate temperature un solfossido elimina facilmente portando alla formazione di un doppio legame. Come ottenere il β-cheto solfossido? S

66 Esercizio: un enolato di un estere reagisce con dimetil o difenil disolfuro producendo l analoga specie α-solfenilica. Quale è il prodotto atteso dalla seguente sequenza di reazioni? SMe R CH2 CEt LDA R CH CEt EtI R C R CH CEt SMe SMe NaH Me2S2 CEt R C CEt Et S

67 Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici La presenza di due gruppi attivanti rende i protoni metilenici più acidi e quindi reattivi, ed elimina problemi di regiochimica o reazioni collaterali S

68 Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici Cosa possiamo fare se vogliamo il prodotto monofunzionalizzato? La funzione esterea decarbossila facilmente per semplice riscaldamento in acido diluito S

69 Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici Idrolisi acida L acido carbossilico che si forma ha una funzione C= in posizione β che facilita la rimozione di C2 in ambiente acido grazie alla formazione di un enolo. Il processo può avvenire sia con l intervento dell H2 (2a) che per via intramolecolare (2b) S

70 Decarbossilazione di funzioni carbossiliche in β a gruppi carbonilici L enolo poi tautomerizza generando il chetone La stessa reazione con il dietil malonato o l etile cianoacetato porta all ottenimento di un estere o un nitrile S

71 Alchilazione e decarbossilazione dei metileni reattivi H3C C CH2 H3C CEt EtC CH2 CEt NC CH2 CEt R C CH 1. EtH/EtNa 2. RX CEt R EtC CH CEt R NC CH CEt - C2 H3C C CH2 Acetoacetato Metil chetone R R CH2 CH R CH2 CN ENLAT EQUIVALENTE Malonato Acido acetico sostituito Cianoacetato Nitrile 71

72 Composti con metileni attivati enolato equivalenti S

73 Esempio: proporre una sintesi per il seguente composto utilizzando reagenti che abbiano fino a 7 atomi di carbonio S

74 Esercizio: Come preparereste questi composti utilizzando un precursore dicarbonilico? CEt CEt Et- CH2 CEt CH- CEt CEt H CEt Et- decarb. CH CEt S1019 CEt Br(CH2)3Br CEt R decarb. RX R 74

75 Riepilogo: reazioni degli enolati Acidità: Acidità di acidi, ammidi, ammine. Effetti induttivi e di risonanza. Acidità C-H Enoli/enolati Tautomeria cheto-enolica (acido o base catalizzata) Isomerizzazione zuccheri, racemizzazione aa 75

76 Riepilogo Alfa-alogenazioni (sintesi aloformio) Ambiente basico: trialogenazione fino ad aloformio Ambiente acido: solo α-alogenazione R X2 / H3+ + CHX3 R R CH2X X2 / H- CH3-76

77 Riepilogo Sintesi enolati di chetoni con basi forti: regiochimica Alchilazione enolati: polialchilazione alchil. via enammine, chetimmine regiochimica? polialchilazione? CH3 CH3 CH3X LDA CH3 N pirrolidina CH3 CH3X no polialchilazione CH3X Vedi anche aldeidi cicloesilammina N N RMgBr 77

78 Riepilogo Gli enolati di esteri, nitrili e acidi possono essere alchilati CEt CEt EtC CH3X LDA C- CH CN LDA HC CH3 NC CH3 CH3X 2 LDA CN CH3 CH3X 78

79 Riepilogo Enolati di derivati con metileni attivati; decarbossilazione H3C C EtC CH2 CH2 1. EtH/EtNa H3C 2. RX CEt CEt R C CH CEt R EtC CH CEt H3C - C2 R 1. LDA 2. PhSSPh 3. NaI4 C CH2 CH2 Acetoacetato Metil chetone R Malonato Acido acetico sost. CH H NaH R SPh SPh R SPh 79

80 Addenda 80

81 Decarbossilazione di β-cheto acidi: una importante trasformazione metabolica in processi biologici Questo processo avviene a causa della intrinseca instabilità degli acidi carbossilici in β a una funzione carbonilica Ciclo dell acido citrico metabolismo aerobico Il citrato viene isomerizzato a isocitrato via formale eliminazione e addizione di acqua S

82 Decarbossilazione di β-cheto acidi: una importante trasformazione metabolica in processi biologici L ossidazione della funzione alcolica a C da parte del NAD+ produce un βchetoacido intermedio che decarbossila fornendo l α-chetoglutarato. Il meccanismo di decarbossilazione non è molto diverso da quello che abbiamo visto avvenire in soluzione. S

83 Decarbossilazione di β-cheto acidi: una importante trasformazione metabolica in processi biologici La perdita di C2 porta alla formazione di un enolato stabilizzato da un catione Mn(II) presente nel sito attivo dell enzima. La protonazione dell enolato porta al derivato carbonilico corrispondente S