Le cellule satelliti e i tessuti muscolari scheletrici

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1 Le cellule satelliti e i tessuti muscolari scheletrici Il tessuto muscolare è costituito da un aggregato di fibre (miofibre) ed ogni fibra rappresenta una cellula muscolare (o miocita), che è costituita da un unica membrana cellulare (sarcolemma), un unico citoplasma (sarcoplasma ) e più nuclei (o mionuclei), poiché il processo di formazione delle fibre muscolari si realizza attraverso la fusione di più elementi cellulari. Infatti, durante lo sviluppo embrionale le cellule muscolari più primitive sono rappresentate da elementi mononucleati (cioè dotati di un solo nucleo), i mioblasti. Questi, allorchè hanno raggiunto le sedi di formazione dei vari muscoli,dopo una rapida proliferazione, si dispongono in fila e si fondono a formare i miotubi, elementi plurinucleati già caratterizzati da striatura trasversale (1). Infatti la sintesi delle proteine contrattili inizia dopo la fusione dei mioblasti: le proteine dapprima si dispongono lungo l asse centrale del miotubo e, allorchè si formano nuove proteine contrattili, i nuclei vengono spinti verso la periferia (2). Fig 1. Formazione delle fibre muscolari nel periodo embrionale: a) il mioblasto; b) proliferazione dei mioblasti; c) fusione dei mioblasti; d) formazione del miotubo, con sintesi delle proteine contrattili e spiazzamento dei nuclei dei mioblasti alla periferia della futura miofibra. Il processo di sviluppo del muscolo, insieme con quello di innervazione, è quasi del tutto completato alla nascita. La successiva crescita avviene, quindi, per aumento di volume del citoplasma delle cellule muscolari. Le cellule muscolari mature sono altamente differenziate e, in seguito ad un danno, hanno limitata capacità di rigenerazione e riparazione. Anche l ipertrofia del muscolo è dovuta ad un accrescimento delle masse muscolari in seguito ad un attività prolungata. In caso di perdita di tessuto muscolare scheletrico la rigenerazione avviene ad opera delle fibre preesistenti con la comparsa di nuovi mioblasti, mentre i nuclei della fibra scheletrica non vanno incontro a mitosi (le fibre mature non sono cioè in grado di proliferare!).

2 Nello specifico,la rigenerazione del tessuto muscolare avviene ad opera delle cellule satelliti (SC), considerate appunto mioblasti quiescenti. Allorchè viene leso il muscolo, queste cellule riacquisterebbero le loro caratteristiche embrionali(comportandosi in questo modo come delle cellule staminali), dando origine a strutture tubulari sinciziali (cioè composte da un aggregato di cellule) del tutto simili a miotubi (1,2). Le cellule staminali sono cellule caratterizzate dalla capacità sia di differenziare verso altre linee cellulari sia di proliferare alo scopo di auto-rinnovare la loro popolazione cellulare (3). La presenza delle cellule staminali è stata dimostrata in tutti i tessuti maturi di tutte le specie di mammiferi e, nel muscolo scheletrico, sono rappresentate dalle cellule satelliti (4,5). In aggiunta alle cellule satelliti, in realtà, sono stati identificati anche altri precursori in grado di differenziare verso la linea mioblastica come le cellule SP (Side Population cell), le MSDC (cellule staminali derivate dai muscoli), le cellule AC133-positive (di derivazione ematica) e le cellule staminali associate ai vasi (periciti e mesoangioblasti) (5). Le cellule satelliti Le fibre muscolari striate formano i muscoli volontari scheletrici che rappresentano circa il 40% del peso corporeo in soggetti di media costituzione. Questi sono costituiti da fibre riunite in piccoli fascetti che, a loro volta, sono raccolti a formare il muscolo. Sia le singole fibre che i fascetti, nonché i singoli muscoli, hanno un rivestimento connettivale detto, rispettivamente, endomisio, perimisio e epimisio (6). Il sarcolemma (cioè la membrana cellulare della fibra muscolare) è separata dal circostante endomisio da uno strato di materiale extracellulare estremamente condensato, definito membrana basale (MB),che separa il tessuto muscolare dal connettivo in quanto regola il passaggio di molecole da un compartimento all altro (2). Le cellule satelliti giacciono sulla superficie delle miofibre, nello spazio compreso tra il sarcolemma e la MB (7). Fig 2. Muscolo in sezione longitudinale e rispettiva area ingrandita

3 Le SC hanno la capacità di generare i precursori delle cellule muscolari (i mioblasti, appunto) che possono proliferare e seguire due destini differenti: 1-fondersi a miofibre esistenti formando nuclei post-mitotici (mionuclei) 2-fondersi insieme per formare miotubi (miofibre immature) Il ruolo di queste cellule, in virtù di ciò, è differente nel periodo post-natale (fornire mionuclei per la crescita muscolare) e nell adulto (fornire mionuclei per il mantenimento dell omeostasi e dell ipertrofia o sopperire a richieste, più sporadiche, di rigenerazione e riparazione delle miofibre) (3,7,8,9,10). Nel ratto, nel periodo post-natale, il 30-35% dei nuclei al di sotto della MB è rappresentato dalle SC ma questa percentuale si riduce all 1-4% nell adulto. Di conseguenza, durante la crescita post-natale, il numero dei mionuclei nei muscoli aumenta proprio perchè le SC proliferano nei muscoli in crescita differenziando in mioblasti. La divisione delle SC nel periodo post-natale contribuisce anche all incremento delle SC stesse e si distinguono perciò 2 popolazioni: a) a divisione rapida b) a divisione lenta. La massa delle SC presenti nell adulto deriva, probabilmente,dalle cellule a divisione lenta. I tessuti muscolari dell adulto sono sostanzialmente dei tessuti stabili e la maggior parte delle SC rimane quiescente. Tuttavia, in caso di necessità, queste cellule sono in grado di attivarsi anche nell adulto e generare mioblasti per la produzione di mionuclei per il mantenimento dell omeostasi, per l ipertrofia o per formare intere miofibre ex-novo per la riparazione tissutale. Sebbene il quantitativo di SC nei tessuti maturi sia minimo, in vitro queste sono capaci di produrre abbastanza mioblasti da sostituire tutti i mionuclei delle miofibre entro 4-5 giorni. Le stesse cellule hanno dimostrato, sempre in vitro, di essere in grado di rispondere efficacemente anche a danni severi ripetuti nel tempo (7).

4 Fig 3.Diverse possibilità di differenziazione della SC: A)Autorinnovamento del pool delle SC; B) Fibroblasto (tessuto connettivo e di riparazione); C) Mioblasto che a sua volta può seguire 2 destini: 1) Formazione nuovi miotubi; 2)Incorporazione nuovi mionuclei nelle fibre preesistenti; D) Adipocita (tessuto adiposo) La regolazione dell attività delle cellule satelliti Dal punto di vista molecolare sono stati riconosciuti diversi marker che identificano le cellule satelliti. In particolare l espressione dei marcatori Pax 3 e 7 ( Paired Box Trascriptasi Factor (*) ) è tipica delle SC,mentre altri marcatori sono già indicativi della loro differenziazione verso la linea mioblastica (MyoD, MyF5 e,più tardivamente, Mrf4 e Miogenina) (7,10,11,12). Il numero delle SC nell adulto rimane pressochè costante (in virtù dell auto-rinnovamento) a seguito di eventi ripetuti di danno/rigenerazione e ciò garantisce una risorsa adeguata di cellule staminali nel tempo (5). Sulla base dei marker molecolari sono stati sviluppati 2 modelli di proliferazione: 1) A seguito del danno muscolare, le cellule satelliti quiescenti Pax7-positive co-esprimono il fattore MyoD. Dopo essere proliferate come mioblasti derivati dalle cellule Pax7+ e MyoD+, gran parte delle cellule continua ad esprimere il MyoD mentre inibisce il Pax7 in modo da differenziarsi per il rimpiazzo dei mionuclei. L altra progenie perde invece l espressione del MyoD ma mantiene quella del Pax7e contribuisce al rinnovamento delle cellule satelliti stesse. 2) Esistono due tipi di cellule satelliti Pax7+, a seconda che esprimano o meno il marker Myf5. Le cellule Pax7+ e Myf5+ si comportano come transit-amplifying cells, incrementano cioè il numero di mioblasti Pax7+ e MyoD+ che subiscono una proliferazione limitata prima di diventare Pax7- e differenziare per il rimpiazzo dei mionuclei. Al contrario, le cellule Pax7+ e Myf5- sono in grado di dividersi in modo asimmetrico, auto-rinnovando da una parte il comparto delle cellule satelliti e producendo dall altra cellule Pax7+ e Myf5+ per ripristinare i mionuclei (7). L attività delle SC è regolata sia da fattori umorali (un fattore importante è ad es. il fattore di crescita degli epatociti che è immagazzinato in forma inattiva a livello della MB) sia da modifiche dell attività meccanica,chimica ed elettrica dei muscoli (4,7, 9, 13). In condizioni normali queste cellule si dividono, come già detto, molto poco e si ritiene che sia proprio la posizione di queste cellule al di sotto della MB delle miofibre a mantenerle quiescenti. Si ritiene che, nel muscolo anziano, la ridotta capacità di rigenerazione/riparazione sia dovuta più a modifiche a carico dell ambiente muscolare e della nicchia delle SC piuttosto che ad alterato funzionamento delle cellule stesse (7,11). Un aumentata densità di queste cellule è stata osservata in prossimità delle giunzioni neuromuscolari, dei capillari e delle giunzioni miotendinee facendo supporre che queste strutture possano rilasciare fattori in grado di attivarle e di indirizzarle nei siti muscolari specifici, ove è richiesta la loro proliferazione e differenziazione (5).

5 Gli studi in vitro hanno descritto diversi fattori di crescita in grado di modulare l attività delle SC, in particolare l IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) che attiva la loro proliferazione ed differenziazione in mioblasti (4,7,8,9). Un ruolo cruciale potrebbe anche svolgerlo la Calcineurina. I tessuti muscolari scheletrici utilizzano il Calcio quasi come fosse un secondo messaggero per rispondere ed adattarsi agli stimoli ambientali. L aumento dei livelli intracellulari di Calcio attiva la Calcineurina (una fosfatasi (**) della serina/treonina (***) ) che sembrerebbe essere un forte regolatore del rimodellamento muscolare. Studi in vitro dimostrano che l inibizione della Calcineurina blocca completamente la crescita dei miotubi in trattamento con IGF-1. Poiché la Calcineurina promuove la trascrizione e l attivazione del MEF-2 (Myocite Enhance Factor-2), della Miogenina e del MyoD, questa potrebbe essere in grado di controllare la differenziazione delle SC e la crescita e la maturazione delle miofibre (8). (*)Pax: i geni del gruppo Pax (Paired Box) sono una famiglia di fattori di trascrizione tessutospecifici che codificano per la produzione di proteine (anch esse tessuto-specifiche) nella fase precoce dello sviluppo dei tessuti animali. Il Pax3 è coinvolto nello sviluppo dei tessuti dell occhio, dell orecchio e della faccia, il Pax7 è specifico della miogenesi. (**)fosfatasi: è un enzima deputato alla rimozione dei gruppi fosfato (***)serina/treonina: sono 2 aminoacidi Le cellule satelliti e la risposta al carico Il miocita (cioè la miofibra ) si forma durante lo sviluppo embrionale ed è un elemento cellulare costituito da più nuclei all interno dello stesso citoplasma (cioè un sincizio) che deriva dalla fusione di elementi mononucleati ( i mioblasti) e che non è dotato di attività mitotica, non è cioè in grado di dividersi. Di conseguenza il tessuto muscolare, dopo essersi formato nel periodo di vita intrauterina, è un tessuto altamente stabile e differenziato e il numero delle fibre che lo compongono (che è geneticamente determinato) dalla nascita in poi tende a rimanere costante o, al massimo, a diminuire ( condizione definita sarcopenia, che colpisce tipicamente le fibre di tipo 2 in soggetti anziani e sedentari) (11). Nel tessuto muscolare esistono comunque le SC e gli studi dimostrano che l attività fisica ed i sovraccarichi sono in grado di indurre la loro attivazione, proliferazione e differenziazione ( che inizia circa 24 ore dopo l applicazione dello stimolo e si protrae per circa 72 ore) che, però, non sono finalizzate alla formazione di nuove miofibre, come qualcuno sostiene, bensì alla fusione di queste cellule non più quiescenti con le miofibre già esistenti in modo da aumentare il loro contenuto di mionuclei (10). L effetto diretto di ciò è evidente: più nuclei all interno delle stesso miocita equivalgono ad una maggior presenza di DNA, cioè ad una maggior capacità di sintesi proteica.

6 Appare chiaro, a questo punto, allora che l attivazione delle SC a seguito dell attività fisica è votata all aumento della sintesi delle proteine contrattili e dei costituenti del sarcoplasma delle singole fibre interessate dai sovraccarichi, che si estrinseca perciò con un aumento delle dimensioni delle fibre stesse (cioè pura e semplice IPERTROFIA!). Osservando la questione da un punto di vista differente, gli studiosi hanno coniato il termine "Myonuclear Domain"(MD): è come se ogni mionucleo all interno della fibra muscolare sia in grado di controllare la sintesi delle proteine contrattili di una determinata quantità di sarcoplasma. Quando, a seguito del carico meccanico, la fibra è costretta ad ipertrofizzare l incorporazione dei nuovi mionuclei avviene perchè i mionuclei già esistenti non sarebbero più in grado di controllare la sintesi proteica nel nuovo citoplasma di dimensioni aumentate. L estensione del MD è variabile da soggetto a soggetto (11). Inoltre l attivazione delle SC conseguente all attività fisica è più spiccata nelle fibre con metabolismo di tipo ossidativo (tipo I e IIA) rispetto alle fibre tipo IIB /IIX e perciò l incorporazione dei mionuclei pesa in maniera differente in termini di ipertrofia nei 2 gruppi di fibre (25% contro 4%) (9). È come se l MD dei mionuclei delle fibre IIB/IIX fosse di base di dimensioni più estese, in quanto queste fibre sono più naturalmente votate all ipertrofia. Anche l accrescimento del tessuto muscolare nel periodo post-natale si verifica per incorporazione di mionuclei nelle fibre preesistenti, a seguito dell attivazione delle SC. È vero che queste cellule hanno anche la capacità di formare mioblasti e nuovi miotubi che poi, maturando, diventano miofibre ma ciò si verifica solo in caso di danni molto estesi con lisi delle cellule muscolari per cercare di ripristinare le fibre ormai perdute (poichè le SC hanno anche la capacità di differenziare in fibroblasti sarebbe interessante vedere come si verifica la riparazione dei tessuti muscolari in seguito a danni gravi, es. strappi -> in quali casi c è "restitutio ad integrum"?; le fibre lesionate possono essere sostituite anche da tessuto fibroso?; In questi casi,come si ripercuote la non completa riparazione della ferita sulla funzionalità del muscolo danneggiato e la performance dell atleta?), mentre per danni di entità minore (compresi allungamenti forzati e ripetuti del tessuto muscolare) il meccanismo principe di riparazione è sempre quello di incorporazione di nuovi mionuclei (1,7,9,10). Riassumendo, possiamo concludere che: le fibre muscolari non sono in grado di riprodursi, quindi l iperplasia intesa come aumento del numero delle fibre muscolari non è mai stata chiaramente documentata nei tessuti muscolari esistono, comunque, le SC che possono andare incontro a proliferazione e differenziare verso i precursori delle cellule muscolari il carico meccanico (e perciò l allenamento con i sovraccarichi) è in grado di determinare l attivazione delle SC L attivazione delle SC a seguito del carico determina un aumento nel contenuto di nuclei delle fibre muscolari (esiste perciò l iperplasia se intesa come aumento del quantitativo di nuclei presenti nella singola fibra), più evidente nelle fibre di tipo I e IIA L aumento del contenuto di nuclei della fibra muscolare permette un incremento della sintesi proteica ed è finalizzato perciò alla realizzazione dell ipertrofia

7 Bibliografia 1.Rosati P. Citologia Istologia. Edi-Ermes Burkitt HG, Young B, Deakin PJ. Istologia e Anatomia microscopica. Casa Editrice Ambrosiana Dodson VM, Hausman GJ, Guan LL, Du M, Rasmussen TP, Poulus SP, Mir P, Bergen WG, Fernyhough ME, Mc Farland DC, Rhoads RP, Soret B, Reecy JM, Velleman SG, Jiang Z. Skeletal Muscle Stem Cells from Animals I. Basic Cell Biology. Int J Biol Sci 2010; 6: Reecy JM, Miller SA, Webster M. Recent Advances That Impact Skeletal Muscle Growth and Development Research. J Anim Sci 2003; 81 (E. Suppl 1): E1-E8 5.Figeac N, Daczewska M, Marcelle C, Jagla K. Muscle Stem Cells and Model System for their Investigation. Dev Dyn 2007; 236, 12: Azzali G, Lockhart RD, Hamilton GF, Fyfe FW. Anatomia del Corpo Umano. Casa Editrice Ambrosiana Zammit PS. All muscle satellite cells are equal, but are some more equal than others? J Cell Sci 2008; 121: Sakuma K, Yamaguchi A. The Functional Role of Calcineurin in Hypertrophy, Regeneration and Disorders of Skeletal Muscle. J Biomed Biotechnol 2010; 2010: van Wessel T, de Haan A, van der Laarse WJ, Jaspers RT. The muscle fiber type-fiber size paradox: hypertrophy or oxidative metabolism? Eur J Appl Physiol 2010; 110(4): Mc Kay BR, Toth KG, Tarnopolsky MA, Parise G. Satellite cell number and cell cycle kinetics in response to acute myotrauma in humans: immunohistochemistry versus flow cytometry. J Physiol 2010; 588 (pt 17): Verdijk LB, Gleeson BG, Jonkers RAM, Meijer K, Savelberg HHCM, Dendale P, van Loon LJC.Skeletal Muscle Hypertrophy Following Resistance Training Is Accompanied by a Fiber Type- Specfic Increase in Satellite Cell Content in Elderly Men. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2009; 64A (3): Lindstrōm M, Pedrosa-Domellōf F, Thornell LE. Satellite cell Heterogeneity with respect to expression of MyoD, myogenin, Dlk1 and c-met in human skeletal muscle: application to a cohort of power lifters and sedentary men. Histochem Cell Biol 2010; 134(4):

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