Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare

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1 Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare

2 Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare. Quando? Episodio di mania grave Familiarità positiva per Disturbo Bipolare Storia di episodi ricorrenti (Bipolare I) Un ciclo distinto di depressione/ipomania nel Disturbo Bipolare II. Bowden et al, 2000

3 Trattamento di Mantenimento nel Disturbo Bipolare. Perché? Prevenzione delle ricorrenze Riduzione della frequenza dei cicli Riduzione dei sintomi intercritici sub-clinici Riduzione del rischio suicidario Miglioramento del funzionamento globale

4 Stabilizzatori dell Umore Migliorano la depressione acuta, la mania o entrambi Efficaci sia in acuto sia nella terapia di mantenimento Non peggiorano i quadri clinici del disturbo bipolare: depressione, mania, psicosi e frequenza dei cicli Bowden e coll.,2002

5 Stabilizzatori dell Umore Classe A Stabilizzano l umore dall alto verso il basso Prevengono le ricadute maniacali senza causare depressione prototipo : litio valproato e antipsicotici tipici Ketter & Calabrese (2002)

6 Stabilizzatori dell Umore Classe B Stabilizzano l umore dal basso verso l alto Prevengono le ricadute depressive senza causare mania prototipo :lamotrigina e antipsicotici tipici (quetiapina) Ketter & Calabrese (2002)

7 FARMACI CON PROPRIETA ANTIMANIACALI E STABILIZZANTI DELL UMORE Registrati in Italia con le indicazioni per i disturbi bipolari Antiepilettici impiegati off label in Italia per i disturbi bipolari Sali di Litio -Mania -Depressione -Profilassi delle recidive maniacali e depressive Carbamazepina -Mania Olanzapina -Mania -Prevenzione delle ricadute Acido Valproico -Mania -Prevenzione delle ricadute Lamotrigina -Profilassi delle recidive depressive Gabapentin Oxcarbazepina Topiramato Antipsicotici Approvati in altri Paesi Per il Trattamento della Mania Aripiprazolo (FDA) Quetiapina (Europa) Ziprasidone (Europa)

8 La Profilassi del Disturbo Bipolare Il Litio Ottimismo generato dagli studi controllati degli anni 70 circa l efficacia del litio nella profilassi del DB si è attenuato nel corso delle ultime decadi Studi naturalistici hanno messo in evidenza che l impatto del litio sul decorso del DB nella pratica clinica è molto inferiore a quanto osservato nei trials clinici Nei trials degli anni 70, molti pazienti assegnati ai gruppi placebo interruppero il litio bruscamente e ciò potrebbe aver aumentato il rischio di ricadute L aumento dei casi (reale e/o fittizio) di DB atipici meno responsivi al litio Percezione che il litio causi effetti indesiderati intollerabili che minano la compliance del paziente Sindromi da sospensione e refrattarietà L introduzione in commercio di altri stabilizzatori

9 La Profilassi del Disturbo Bipolare Il Litio Il gap osservato tra efficacia del litio nei trials clinici e nella pratica clinica può essere spiegato con: Scarsa compliance del paziente al trattamento con litio Scarsa aderenza dei medici alle regole di buona pratica clinica per la selezione dei pazienti e la loro sorveglianza Molti dei trials degli anni 70 non adoperarono un disegno di interruzione del trattamento Il fatto che alcuni pazienti presentassero delle ricadute alla sospensione del litio è un indice ulteriore di efficacia Recentemente è documentata l efficacia del litio nella profilassi del suicidio del DB (Goodwin et al., 2003) Il litio di fatto è meno efficace nei casi atipici, ma comunque esercita un azione profilattica riduzione del rischio di ricadute nei DB con aspetti psicotici (Maj et al.) riduzione del rischio di ricadute nei DB a cicli rapidi (Baldessarini et al; Maj et al.)

10 La Profilassi del Disturbo Bipolare Il Litio - Conclusioni Provata efficacia nella mania acuta classica (80%) Latenza di risposta nella mania acuta(10-15 giorni) Efficace nel controllo e nella profilassi delle ricadute del disturbo bipolare (60%) Efficace nel ridurre il rischio di suicidio nel disturbo bipolare Più efficace nella prevenzione degli episodi maniacali rispetto a quelli depressivi Moderata efficacia nella mania disforica, psicotica, negli stati misti, e nella rapida ciclicità (20-40%) Basso indice terapeutico e necessità di monitoraggio plasmatico Possibilità di sviluppo di tolleranza e refrattarietà da sospensione

11 La Profilassi del Disturbo Bipolare Valproato di Sodio Efficacia comparabile al litio nella profilassi degli episodi affettivi dosaggio: mg/die Efficace anche nei pazienti non responders al litio (Bowden et al., 1994) Rapidità d azione in seguito a carico orale Si è rivelato efficace in: Stati misti (Swann, 1997) Cicli rapidi (Sachs, 1996) Episodi multipli in anamnesi

12 La Profilassi del Disturbo Bipolare Carbamazepina Efficacia controversa e non superiore al litio (Denicoff et al, 1997; APA, 2002) CBZ litio nelle altre forme di DB (soprattutto DB-II) (Greil et al., 1998) Pazienti con decorso a cicli rapidi rispondono meglio alla combinazione litio-carbamazepina (Denicoff et al, 1997) Migliore efficacia nei casi atipici (comorbilita, deliri incongrui all umore) (Greil et al, 1998) Possibilita di sviluppo di tolleranza (Post & Weiss, 1999) dosaggio: mg/die livelli plasmatici tra 4 e 15 µg/ml (relazione dubbia) monitoraggio emocromo e funzionalità epatica ogni 6 mesi

13 La Profilassi del Disturbo Bipolare Lamotrigina Studio vs placebo in doppio cieco (Calabrese et al., 2000): LAM> placebo in pazienti a cicli rapidi soprattutto BP-II Efficacia soprattutto nella prevenzione degli episodi depressivi Studio vs placebo e litio (Bowden et al., 2003; Calabrese et al., 2003) Lamotrigina e litio >placebo nell allungare i tempi di aggiunta di altri farmaci per controllare nuovi episodi affettivi Lamotrigina efficace nell allungare i tempi di comparsa di nuovi episodi depressivi ma non maniacali Litio efficace nell allungare i tempi di comparsa di nuovi episodi maniacali ma non depressivi Limitazioni: Rash cutanei (2.5-5%); Sindrome di Stevens-Johnson (1/1000); Viraggi maniacali (?) ad alte dosi

14 La Profilassi del Disturbo Bipolare Topiramato Effetto antidepressivo studi retrospettivi o in aperto (Marcotte, 1998; McIntyre et al., 2000) Effetto antimaniacale non dimostrato Cicli rapidi/ Stati misti (Mc Elroy et al., 2000) Effetto iporessizzante

15 La Profilassi del Disturbo Bipolare Gabapentin Non è stata dimostrata attività antidepressiva o antimaniacale in studi controllati (Pande et al., 2000; Frye et al., 2000) Scarsa efficacia in monoterapia nel mantenimento del DB (Pande et al., 2000) Tuttavia studi in aperto suggeriscono un utilità come terapia aggiuntiva nella mania moderata (Mc Elroy et al., 1997; Cabras et al., 1999) e nella depressione bipolare (Young et al., 1999; Perugi et al., 1999) Possiede attività ansiolitica intrinseca (Pande et al., 1999)

16 La Profilassi del Disturbo Bipolare Gli Antipsicotici Atipici Olanzapina Studio in aperto (Sanger et al., 2001): 114 pazienti maniacali stabilizzati e poi seguiti per 49 settimane 41% solo olanzapina; 32% olanzapina + litio; 33% ricevettero anche fluoxetina Miglioramento progressivo nei punteggi della HDRS e YMRS Studio di confronto con acido valproico (Baker et al, 2001) Rischio di ricaduta nella mania: 50% SV e 40.7% olanzapina Studio di confronto olanzapina (5-20 mg/die, 125 pz) con acido valproico ( mg/die; 126 pz) in doppio-cieco (Tohen et al, 2003) miglioramento della YMRS superiore con olanzapina Rischio di ricaduta nella mania: 56.5% SV e 42.3% olanzapina Studio di confronto olanzapina (225 pz) con placebo (136 pz) in doppio-cieco (Tohen et al, 2003) Ricaduta per qualsiasi episodio affettivo: 46% OLA vs 80.1% PLA Ricaduta per episodi maniacali: 16.4% OLA vs 41.21% PLA Ricaduta per episodi depressivi: 34.7% OLA vs 47.8% PLA

17 La Profilassi del Disturbo Bipolare Gli Antipsicotici Atipici Olanzapina Studio add-on vs placebo in aperto in pazienti trattati con altri stabilizzatori (Tohen et al., 2001) : l aggiunta di olanzapina >placebo nel ritardare la ricomparsa di un nuovo episodio maniacale ma non di quelli depressivi Studio add-on vs placebo in doppio-cieco in pazienti trattati con litio o SV (Tohen et al., 2004): Pz con punteggio iniziale alla YMRS >16 (OLA 51 pz; PLA 48 pz) Tempi medio per la ricaduta: OLA+Stab: 163 gg; PLA + Stab: 42 gg

18 La Profilassi del Disturbo Bipolare Gli Antipsicotici Atipici Risperidone Studio in aperto, durata 6 mesi (Vieta et al., 2001) 541 pz, Risperidone (dose media 3.9 mg/die) aggiunto a precedenti stabilizzatori progressivo e continuo miglioramento dei punteggi HDRS e YMRS Studio in aperto, durata 1 anno (Vieta et al., 2003) Risperidone + Topiramato nella fase maniacale acuta e poi proseguiti per 12 mesi progressivo e continuo miglioramento dei punteggi HDRS e YMRS il numero di ricadute fu inferiore a quello dell anno precedente Aripiprazolo Studio in doppio-cieco vs placebo (McQuade et al., 2004) Pz stabilizzati in seguito a trattamento di episodio maniacal o misti con ARI Trattamento per 26 settimane con ARI (78 pz) o PLA (83 pz) Ricaduta per episodi maniacali: 5% OLA vs 19% PLA Ricaduta per episodi depressivi: 9% OLA vs 11% PLA

19 Antipsicotici Tipici come Stabilizzanti dell Umore Non studi controllati in monoterapia Terapia a lungo termine generalmente sconsigliata (effetti collaterali e possibilita di induzione di sintomi depressivi iatrogeni) (Altamura et al, 1996) Unico studio controllato flupentixolo + litio vs litio monoterapia: efficacia sovrapponibile al litio monoterapia (Esparon et al, 1986 )

20 La Profilassi del Disturbo Bipolare Conclusioni Al momento, il litio rimane il composto per quale sono state fornite le più solide evidenze di un effetto profilattico nel DP Il litio è sicuramente meno efficace nei casi atipici di DB, ma anche in questi esercita alcuni effetti positivi Il litio è sicuramente da preferirsi nei soggetti a cicli rapidi con predominanza di episodi maniacali Non è stata documentata, al momento, alcuna significativa superiorità degli antiepilettici sul litio

21 La Profilassi del Disturbo Bipolare Conclusioni La lamotrigina sembra essere dotata di particolare azione nella prevenzione degli episodi depressivi L associazione lamotrigina + litio dovrebbe, in teoria, essere più efficaci dei singoli farmaci somministrati da soli Per i pazienti trattati con un antipsicotico atipico durante la fase acuta, valutare l opportunità di proseguire il trattamento in fase di mantenimento

22 Trattamento Farmacologico del Disturbo Bipolare Trattamento delle recidive depressive Trattamento delle recidive maniacali

23 Terapia della Depressione Bipolare L uso degli antidepressivi è associato al rischio di induzione e/o accelerazione dei cicli affettivi: sequenza del tipo DMI bipolari II alta frequenza di cicli età giovane al primo trattamento triciclici probabilmente più propensi a tale azione rispetto ai SSRI assenza di prove certe circa la protezione da parte di concomitante somministrazione di stabilizzatori

24 Trattamento della Depressione Bipolare Litio 7 studi su 8, in doppio cieco, complessivi 116 pz bipolari (Goodwin et al., 1969; Greenspoon et al., 1970; Goodwin et al., 1972; Noyes et al., 1976; Boran et al., 1976; Mendels 1976; Donnelly et al., 1978; Stokes et al., 1971*): Litio > placebo nel 79% dei pz Studio di confronto con Imipramina, in doppio cieco (Fieve et al., 1968): Responders: Litio = 32%, IMI = 58% *Litio somministrato solo per 7-10 gg contro i gg degli altri studi

25 Trattamento della Depressione Bipolare Anticonvulsivanti Valproato di Sodio Case reports (Corrigan, 1992; Brambilla et al., 2001;) Studi open-label (Calabrese & Delucchi, 1990; Winsberg et al., 2001) Studio add-on vs paroxetina in pz già trattati con stabilizzatori (Young et al., 2000) Efficacia pari alla paroxetina, ma maggior numero di drop-out Studi controllati vs placebo Sachs et al., 2000: 45 pz, Respnders: SV = 43% vs PLA = 27% Davis et al., 2005 : 25 pz

26 Trattamento della Depressione Bipolare Anticonvulsivanti Lamotrigina Calabrese et al., 1999 Doppio-cieco vs placebo: 195 pz Terapia per 7 settimane: 200 mg/die e 50 mg/die LAM > PLA dalla III settimana Responders: LAM 200 mg/die = 51%; LAM 50 mg/die = 50%; PLA = 26% Viraggi: LAM 200 mg/die = 8%; LAM 50 mg/die = 4%; PLA = 5% Frye et al., Cross-over vs gapapentin e placebo Responders: LAM = 52%; GAB = 26%; PLA = 23% Bowden et al., 2003; Calabrese et al., 2003: Studi di profilassi: efficacia nella prevenzione soprattutto degli episodi depressivi

27 Trattamento della Depressione Bipolare Anticonvulsivanti Gabapentina e Topiramato Dati contrastanti e insufficienti Carbamazepina I dati della letteratura non supportano il suo impiego in monoterapia nella depressione bipolare