ISTAMINA: L'AMINA PRESENTE NEI TESSUTI
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- Isabella Falco
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1 L'istamina è un'amina biogena basica che media svariate risposte fisiologiche e patologiche ISTAMINA: L'AMINA PRESENTE NEI TESSUTI Presente in tutto l'organismo con distribuzione irregolare, in particolare nei tessuti esposti all'ambiente esterno (cute, tratto respiratorio e intestinale) Si trova immagazzinata in granuli nei mastociti e nei basofili, negli "istaminociti" dello stomaco e nei neuroni istaminergici del SNC
2 ISTAMINA: SINTESI E DEGRADAZIONE Trasportatore per aminoacidi Istidina Istidina Decarbossilasi Istamina Imidazolo acetaldeide Diamino ossidasi Istamina Metil transferasi Tele-metil istamina Nei mastociti è complessata a proteine acidiche ed eparina Morfina e tubocurarina ne stimolano il rilascio
3 Azioni "classiche" mediate dall'istamina Aumento della frequenza cardiaca Aumento della secrezione di acido clorodrico Broncocostrizione Aumento della peristalsi intestinale Vasodilatazione Aumento della permeabilità vasale
4 ISTAMINA: INIZIATORE DELLE RISPOSTE ALLERGICHE E INFIAMMATORIE L'istamina è uno dei principali iniziatori delle risposte allergiche (ipersensibilità di tipo I) e infiammatorie La reazione allergica appare entro 30 min dall'esposizione all'allergene e l'entità e la durata di esposizione determinano l'intensità della risposta I sintomi comprendono prurito delle mucose (rinite allergica) o della cute (dermatite atopica), edema, eritema, broncocostrizione, vasodilatazione, fino allo shock anafilattico
5 A livello della cute, il rilascio di istamina dai mastociti determina la risposta tripla di Lewis: Arrossamento per vasodilatazione Edema per aumento della permeabilità vasale Alone con stimolazione delle fibre sensoriali e rilascio di mediatori come CGRP
6 IL RILASCIO DI ISTAMINA DAI MASTOCITI DURANTE iniziale contatto con l'allergene 1. Reazione allergica anafilattica istamina leucotrieni prostaglandine rilascio di IgE 2. Infiammazione: Da fattori del complemento C3a e C5a nuovo contatto con l'allergene
7 RECETTORI DELL'ISTAMINA RECETTORE H1 H2 H3 H4 Localizzazione Muscolo cardiaco, Muscolo liscio bronchiale e intestinale, endotelio, SNC Mucosa gastrica, muscolo cardiaco, SNC SNC, plesso mioenterico Eosinofili, neutrofili, SNC G proteina Gq Galfa Gi Gi Sistema effettore IP3, DAG calcio, PKC Nf-KB camp, PKA CREB camp MAPK Akt-GSK3 camp MAPK Hanno affinità diversa per l'istamina (micromolare H1 e H2, nanomolare H3 e H4) e presentano tutti attività constitutiva
8 Principali Azioni mediate dall'istamina H2: Secrezione acida gastrica H1, H2 e H4: Modulazione della risposta immunitaria H4: Richiamo di leucociti (chemiotassi) H1: Soppressione dell'appetito, Stato di veglia H3: Funzioni cognitive (regolazione del release di neurotrasmettitori) H1: Estravasazione, vasodilatazione (infiammazione), bronco costrizione
9 Distribuzione e Funzioni RECETTORI H1 MUSCOLO LISCIO BRONCHIALE Broncocostrizione CUORE Effetto inotropo positivo MUSCOLO LISCIO VASALE vasodilatazione (NO mediata) e permeabilizzazine MUSCOLO LISCIO INTESTINALE Contrazione (crampi e diarrea) Accoppiati a proteine Gq Sono i recettori più ampiamente espressi, coinvolti nelle risposte allergiche (riniti, dermatiti) Gli "Antistaminici" sono antagonisti dei recettori H1 SNC Aumento della vigilanza, regolazione dell'appetito e dei ritmi circadiani, prurito
10 RECETTORI H1 Impiego degli "Antistaminici": trattamento di riniti, febbre da fieno (non asma!), orticaria e prurito, chinetosi ed emesi 1a generazione: ciproeptadina, ketotifene, prometazina, clorfenamina, cinnarizina, ciclizina Effetti collaterali: sedazione 2a generazione: Terfenadina Effetti collaterali: cardiotossicità 3a generazione: fexofenadina, acrivastina, cetirizina
11 L'istamina rilasciata dai mastociti stimola i recettori H1 e H4 presenti sui terminali afferenti delle fibre C trasmettendo la sensazione di prurito attraverso la via spinotalamica al cervello PRURITO!
12 Distribuzione e Funzioni MUSCOLO LISCIO BRONCHIALE Broncodilatazione CUORE Effetto cronotropo positivo RECETTORI H2 accoppiati a proteine Gs cellule similenterocromaffi STOMACO Secrezione di acido cloridrico Regolazione della motilità gastrica Cellule immunitarie
13 RECETTORI H2 "Farmaci Antiulcera": cimetidina, ranitidina Antagonisti (recettori H2) per il trattamento di gastriti, ulcere gastriche e duodenale, esofagite da reflusso Effetti collaterali: induzione P450
14 VIE ISTAMINERGICHE Corteccia Striato Ippocampo Amigdala Talamo mediale Ipofisi posteriore Nucleo tuberomammillare Sostanza nigra Bulbo e ponte Midollo spinale cervelletto
15 VIE ISTAMINERGICHE: FUNZIONI Modulazione del ciclo sonno/veglia con attivazione dei circuiti neuronali durante la veglia con aumento della vigilanza Coordinazione dei comportamenti motivati (H1) e della assunzione di cibo Consolidamento della memoria Effetto antinocicettivo Inibizione dell'attività neuronale e della liberazione di istamina (H3)
16 RECETTORI H3 accoppiati a proteine Gi, a localizzazione presinaptica con attività costitutiva Autocettori: inibiscono il release e la sintesi di istamina Eterocettori: inibiscono il release di serotonina, dopamina, acetilcolina, noradrenalina, glutammato e GABA Coinvolti in: Ritmo sonno/ veglia Apprendimento e memoria Assunzione del cibo
17 I RECETTORI H3 Impieghi terapeutici degli antagonisti/agonisti inversi dei recettori H3 (tioperamide, pitolisant): Trattamento dei disturbi del sonno (narcolessia e ipersonnia, morbo di Parkinson's) per aumento della attività dei recettori H1 Alterazione dei processi cognitivi (apprendimento e memoria) per aumento dell'attività corticale e aumentato rilascio di acetilcolina, noradrenalina e dopamina Trattamento dell'obesità per aumento dell'attività dei recettori H1 che inibiscono i segnali di sazietà
18 RECETTORI ISTAMINERGICI NEL SNC
19 RECETTORI H4 Accoppiati a proteine Gi, presentano 35% di omologia con il recettore H3 Espressi preferenzialmente in cellule del sistema immunitario, inducono chemiotassi e rilascio di citochine dai linfociti Aumentata espressione nell'epitelio respiratorio di soggetti asmatici
20 RECETTORI IONOTROPICI DELL'ISTAMINA??? Recenti evidenze suggeriscono l'esistenza di recettori ionotropici per l'istamina permeabili al cloro costituiti da subunità dei recettori del GABA o della Glicina
21 I recettori dell'istamina: sistemi effettori e trasduzione del segnale nel SNC
22 Il fattore di trascrizione CREB (camp response element binding)
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