Sviluppo e crescita dei tumori

Transcript

1 Sviluppo e crescita dei tumori Trasformazione Crescita delle cellule trasformate Invasione delle cellule tumorali nel tessuto circostante. Metastasi delle cellule tumorali

2 Hanahan & Weinberg (2000) Cell Caratteristiche della cellula tumorale

3 Proprieta delle cellule trasformate Immortalita Trapiantabilita Perdita inibizione da contatto, e crescita in sospensione, crescita disorganizzata, aumento della motilità Crescita in assenza di fattori di crescita. Incapacita a differenziare e crescita rapida. Coesione ridotta o assente Aumento rapporto nucleo citoplasma, aumento dei nucleoli e delle mitosi, aumento basofilia del citoplasma Effetto Warburg Alterazioni della superficie cellulare

4 Cellule in coltura ed in vivo hanno l inibizione da contatto. Cellule tumorali perdono l inibizione da contatto. Formano aggregati sovrapposti ad altre cellule tumorali

5 Proprieta delle cellule trasformate Immortalita Trapiantabilita Perdita inibizione da contatto, e crescita in sospensione, crescita disorganizzata, aumento della motilità Crescita in assenza di fattori di crescita. Incapacita a differenziare e crescita rapida. Coesione ridotta o assente Aumento rapporto nucleo citoplasma, aumento dei nucleoli e delle mitosi, aumento basofilia del citoplasma Effetto Warburg Alterazioni della superficie cellulare

6 Proprietà delle cellule trasformate

7 Principi della trasformazione La trasformazione neoplastica e un processo progressivo che comprende danni multipli e/o cambiamenti genetici Alterazioni nel DNA causano cambiamenti in uno o piu dei seguenti geni: 1) Proto-oncogeni: A) fattori di crescita, B) recettori dei fattori di crescita, C) Proteine della trasduzione del segnale, D) fattori che regolano la trascrizione, E) proteine che regolano il ciclo cellulare (cicline) 2) Geni soppressori dei tumori 3) Geni che regolano l apoptosi 4) Geni che regolano la riparazione del DNA

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9 Mutazioni che provocano guadagno e perdita di funzione contribuiscono al fenotipo della cellula tumorale Guadagno di funzione= oncogeni Perdità di funzione = geni soppressori dei tumori Stress DNA damage oncogenes

10 Caratteristiche morfologiche del tumore Interfaccia tumore/tessuto Superficie: ulcerazioni Consistenza: dura (calcificazioni) Aspetto al taglio: focolai di necrosi, colore, fusione del bordo

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12 Struttura del tumore Stroma Cellule neoplastiche

13 Clonalita delle cellule neoplastiche Cellule tumorali sono monoclonali Isoforme della glucose-6-phosphate deidrogenasi sono identiche nelle cellule tumorali di femmine (enzima codificato da un gene del cromosoma X). Molti tumori possiedono le stesso abnormalita cromosomiche. Cellule tumorali sono eterogene

14 Fattori dell ospite che influenzano lo sviluppo del tumore Apporto ematico al tumore Cellule tumorali producono fattori angiogenetici Ormoni Tumori ormono dipendenti crescono meglio in presenza dell ormone specifico. Immunologici La risposta immune dell ospite puoi conferire resistenza ai tumori.

15 ESPERIMENTO DI FOLKMAN

16 Neoangiogenesi tumorale, VEGF & HIF-1 Cellule tumorali producono VEGF & altri fattori angiogenici, e/o Stimolano cellule dello stroma a produrre fattori angiogenici. VEGF è prodotto normalmente in particolari condizioni Come è regolata l espressione di VEGF nel tumore? Ipossia stabilizza il fattore transcrizionale HIF-1a - Il promotore del gene VEGF lega il fattore HIF-1a. HIF-1a = hypoxia inducible factor

17 Geni Soppressori dei tumori In molti tumori vengono persi geni soppressori: PTEN, p53, Rb Perdita di geni soppressori dei tumori causa il cancro in tessuti specifici: BRCA, APC, hmsh2, hmlh1, VHL VHL = Von Hipple-Lindau

18 Il gene soppressore dei tumori VHL Mutazioni nel gene VHL delle cellule della linea germinale VHL Sono responsabili della malattia di von Hipple-Lindau, caratterizzata dalla predisposizione a tumori nel SNC, pancreas & rene. VHL è inattivato nell 80% di tumori sporadici del rene VHL causa l ubiquitinazione, degradazione ossigeno-dipendente del fattore HIF-1a

19 Degradazione HIF-1a Ipossia blocca la degradazione del fattorei HIF-1a In codizioni di normossia HIF-1a è degradato

20 Il gene soppressore dei tumori VHL Mutazioni nel gene VHL nei tumori del rene promuovono la stabilizzazione del fattore HIF-1a, un regolatore importante del fattore pro-angiogenico VEGF. In pratica, mutazioni VHL mimano l ipossia ciò previene la degradazione del fattorei HIF-1a

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22 Inbitori dell angiogenesi e crescita tumorale

23 Angiogenesi tumorale - un bersaglio terapeutico Nell adulto l angiogenesi è assente; I tumori dipendono dalla neoangiogenesi. L espressione del recettore VEGF è bassa in tessuti normali Farmaci mirati alle cellule endoteliali che forniscono il tumore di ossigeno, risparmiano in tessuti normali e causano ipossia e morte delle Cellule tumorali Inibitori delle kinasi del recettore VEGF ed anticorpi monoclonali contro Il recettore del VEGF sono attualmete impiegati in trials clinici

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26 Meccanismo della trasformazione Cancerogenesi a due stadi: Iniziazione Promozione

27 Iniziazione E il risultato dell interazione covalente di una specie chimica (addotto) con il DNA che provoca : (1) attivazione di un proto-oncogene (2) inattivazione di un gene soppressore dei tumori. Agenti chimici che formano addotti sono agenti elettrofili. Gli agenti inizianti hanno effetti additivo e irreversibile Molti carcinogeni chimici richiedono l attivazione metabolica (pro-carcinogeni) Iniziazione da sola non causa tumore. Alcuni iniziatori possono agire anche da promuoventi (questi sono carcinogeni completi ).

28 La Cellula dopo l iniziazione DNA danneggiato da solo non causa il tumore Cellule con danno al DNA non hanno le caratteristiche di crescita e marcatori fenotipici delle cellule tumorali. Cellule dopo l iniziazione sono sensibili all azione dei promotori che inducono proliferazione la quale a sua volta fissa il danno (mutazioni) nel DNA delle cellule

29 Promozione Promotori sono usualmente sostanze irritanti o sostanze che inducono attivazione e proliferazione cellulare Effetto dei promotori e reversibile e nonadditivo. Promotori non inducono tumori: i) da soli, ii) se applicati prima dell iniziatore, iii) se applicati in dosi piccole o iv) se applicati ad intervalli di tempo grandi.

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32 Apoptosi Ischemia Necrosi Difese immunitarie Differenziazione

33 Crescita tumorale

34 Dopo al trasformazione c e la progressione Progressione tumorale: acquisizione di cambiamenti permanenti nelle caratterisitche biologiche di una subpopolazione di cellule tumorali.

35 Metastasi Le vie di metastatizzazione sono : (1) Ematica (2) Linfatica (3) Transcelomatica (parola complicata che indica la diffusione in cavita preformate -peritoneo, pericardio, cavita pleurica)

36 METASTASI generano altre METASTASI

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38 Diffusione per via ematica delle metastasi dovrebbe seguire le leggi dell embolia

39 Metastasi al femore carcinoma della mammella

40 Localizzazione delle metastasi disseminate per via ematica: casuale o selettiva? Carcinomi della mammella e della prostata danno metastasi alle ossa Reni filtrano 25% della gittata cardiaca e sviluppano poche metastasi rispetto alle ghiandole surrenali Carcinomi bronchiali metastasi alle ghiandole surrenali Muscoli striati (40% massa corporea) raramente sono sede di metastasi: perché? Carcinomi del tratto gastroenterico metastasi alle ovaie Intestino riceve il 10% della gittata cadiaca e raramente vi sono metastasi. (melanomi).

41 Scelta della sede 1) Danno locale che determina esposizione della membrana basale 2) Fattori di crescita presenti nell organo colpito 3) Fattori chemiotattici 4) Molecole di adesione CD44

42 Distacco Invasione Penetrazione Diffusione Embolizzazione Scelta della sede Crescita secondaria

43 Invasione delle cellule tumorali Distacco da altre cellule del tumore. Adesione alla matrice extracellulare Degradazione della matrice extracellulare. Motilita e migrazione nella matrice extracellulare.

44 Molecole di adesione intercellulari coinvolte nell invasione e penetrazione delle cellule Distacco tumorali che formano metastsi E-caderina/catenina Adesione delle cellule tumorali alla matrice extracellulare Sialyl Lew is X-E-selectina Integrine: Molecole di superficie (eterodimeri) che mediano l adesione delle cellule a molecole della matrice extracellulare VLA-4-VCAM Recettori della laminina

45 Proteine strutturali della matrice Membrana basale Collagene di tipo IV Laminina extracellulare Proteoglicani Stroma della Matrice Interstziale Collagene di tipo 1 Collagene di tipo 2 Fibronectina Proteoglicani

46 E nzimi liberati dalle cellule tumorali che degradano la matrice extracellulare Metalloproteinasi della matrice (MMP) Collagenasi di tipo IV Collagenasi interstiziali Stromalisine Activatore del Plasminogeno/Plasmina Catepsina D Glycosidasi

47 Fattori che stimolano la migrazione delle cellule tumorali e l angiogenesi derivano dalla degradazione della matrice extracellulare Prodotti che derivano dalla degradazione della matrice extracellulare: collagene e proteoglicani Fattori derivanti dalle cellule tumorali Timosina beta15 Fattore di crescita degli epatociti prodotto dall oncogene met

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49 Genetica molecolare delle metastasi Geni soppressori delle metastasi: 1)Nm23. Nei tumori della mammella l espressione di nm23 impedisce la formazione di metastasi 2) KAI-1 nel cromosoma 11. Gene espresso nella prostata normale ma non nei carcinomi 3) KiSS: codifica un peptide metastin che inbisce lo svilippo di metastasi

50 Autovalutazione 1) Caratteristiche dei tumori benigni e maligni 2) Displasia e anaplasia 3) Epidemiologia dei tumori: esempio 4)Proprietà citologiche delle cellule tumorali 5) Fattori dell ospite che influenzano la crescita dei tumori: vascolarizzazione, ormoni, sistema immunitario. 6) Fattori che influenzano la massa tumorale 7) Cancerogenesi a due stadi: iniziazione e promozione. 8) Caratteristiche principali della progressione tumorale. 9) Diffusione dei tumori: ematica, linfatica e transcelomatica 10) La formazione delle metastatsi e efficiente? Si? No? Perché? 11) Fasi del processo di formazione delle metastasi. 12) La sede delle metastasi e casuale o selettiva? 12) Le proteasi sono importanti nella formazione delle metastasi? 13) Esistono geni soppressoi delle metastasi? Si? No?