UNIVERSITA DEGLI STUDI DI SALERNO FACOLTA DI FARMACIA

Transcript

1 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI SALERNO FACOLTA DI FARMACIA CORSO DI LAUREA IN FARMACIA Prof. SSA Rita Patrizia Aquino

2 Introduzione Gli studi pre-clinici e clinici pre-marketing sono generalmente predittivi dell efficacia di un nuovo farmaco, ma non sono sufficienti a definire il profilo di tollerabilità dei farmaci; Il cuore della Farmacovigilanza è lo studio degli eventi indesiderati dei farmaci dopo la loro commercializzazione. È la tecnica con la quale il medico, l autorità sanitaria, l azienda farmaceutica produttrice si adoperano al fine di conoscere gli effetti negativi dei farmaci e prevenire le conseguenze per i pazienti.

3 Le fasi della sperimentazione dei farmaci - Fase 1: primi studi nell uomo sperimentazione su volontari sani (raramente pazienti); volontari sani; obiettivi: farmacocinetica, tollerabilità, ricerca di dosi. - Fase 2: primi studi in pazienti selezionati pazienti; obiettivi: efficacia, tollerabilità, ricerca di dosi. - Fase 3 : studi a fini i registrativi ti i pazienti; obiettivi: : efficacia, tollerabilità, informazioni per il foglietto illustrativo. F 4 di d i d l i li i di f - Fase 4: studi condotti dopo la commercializzazione di un farmaco approfondimento nella pratica clinica; obiettivi: : conferma efficacia effetti a lungo termine; pazienti per i quali il farmaco è indicato (pazienti illimitati)

4 La Farmacovigilanza come necessità Til Trials clinici liii pre-marketing: Post-marketing ti surveillance: mondo irreale mondo reale Pazienti in numero limitato; Pazienti illimitati; Pazienti selezionati (no gruppi a È interessata tutta la popolazione. rischio, no farmaci concomitanti); Frequenti le assunzioni di più farmaci Durata della terapia limitata; Lungo g termine degli studi; Pazienti seguiti attentamente in Pazienti seguiti meno strutture specializzate; attentamente; Negli studi la somm. è regolare La Compliance viene spesso (Controllo di Compliance) disattesa.

5 Obiettivi della Farmacovigilanza Individuare il più celermente possibile nuove ADR; Migliorare ed allargare le informazioni su ADR sospette o note; Valutazione dei profili comparativi di ADR per farmaci della stessa classe terapeutica; Diffondere tali informazioni per rendere più corretta ed Dff f m p p adeguata la pratica terapeutica;

6 Metodologie di Farmacovigilanza APPROCCIO ANALITICO APPROCCIO DESCRITTIVO Segnalazione spontanea; Case Report. Studi osservazionali: - Coorte; - Caso-Controllo. Controllo. Studi Sperimentali: - Til Trial Cliii Clinici Controllati

7 La Normativa Italiana in materia di Farmacovigilanza D.lg. 18 Febbraio 1997, n.4; Medici Farmacisti (per farmaci senza ricetta) Industria Farmaceutica Entro 6 giorni (3 per effetto grave) Entro 6 giorni (3 per effetto grave) Effetti non gravi Rapporti periodici Unità Sanitarie i Locali o Direzioni Sanitarie (Ospedali) Entro 5 giorni Dipartimento per la Farmacovigilanza (Ministero della Sanità) (3 per effetto grave) EMEA OMS Schema Organizzativo della Segnalazione Spontanea in Italia come previsto dal D.lg 1997 Regioni

8 Farmacovigilanza: Le novità legislative D.lg 8 Aprile 2003, n.95 Il sistema nazionale di FV fa capo alla Direzione Generale per la valutazione dei medicinali. Non bisogna più segnalare tutte le reazioni avverse da farmaci ma soltanto le R.A. gravi o inattese per la maggioranza dei farmaci e tutte (gravi e non gravi) per i vaccini e per quei farmaci che verranno inseriti in elenchi pubblicati periodicamente dal ministero; L obbligo della segnalazione delle R.A. da farmaci è di tipo deontologico, pertanto sono state eliminate le sanzioni previste dalla precedente legge; Viene sottolineato che le segnalazioni devono essere inviate, tramite l apposita scheda tempestivamente, ma non è più necessario inviarle entro 3 o 5 giorni i come previsto in precedenza.

9 Strumenti di Farmacovigilanza SEGNALAZIONE SPONTANEA; RETE NAZIONALE DI FARMACOVIGILANZA; FARMACI LINE NUMERO VERDE; DEAR DOCTOR LETTER.

10 Segnalazione Spontanea La segnalazione spontanea di un ADR da parte di un sanitario è di fatto la descrizione di un evento clinico non previsto e/o non desiderato che potrebbe essere collegato all assunzione di uno o più farmaci Vantaggi Limiti È un sistema semplice, Le informazioni raccolte sono spesso rapido ed economico; co; incomplete o limitate; Può sorvegliare tutti i farmaci in commercio; È difficile stabilire una relazione causale Può coinvolgere tutti i pazienti, anche quelli tra farmaco ed evento; normalmente esclusi nella fase pre marketing; Non fornisce dati di incidenza; Non interferisce con la pratica prescrittiva; Determina una sottostima delle reazioni a Fornisce allarme precoce su reazioni non note. causa del fenomeno dell Underreporting ; Non selezione degli eventi notificati (presenza di rumore di fondo )

11 I Sette Peccati Mortali dei medici 1) Eccessiva Fiducia; 2) Senso di Colpa; 3) Ambizione; i 4) Paura; 5) Timore; 6) Letargo; 7) Ignoranza.

12 Scheda di Segnalazione n

13 Scheda di Segnalazione

14 Flusso Segnalazioni Farmacovigilanza Somministrazione Farmaco Conoscenza Sospetta Reazione Avversa (ADR) Compilazione scheda Medici e altri operatori sanitari operanti in strutture sanitarie private devono trasmettere le segnalazioni al Responsabile di Farmacovigilanza Cliniche o Case di Cura Medici e altri operatori sanitari operanti in strutture sanitarie private devono trasmettere le segnalazioni al Responsabile di Farmacovigilanza Direzione sanitaria Responsabile F.V. dell A.S.L. Inserisce i dati nella Rete Nazionale di F.V. entro 7 giorni Invia copia della segnalazione al Ministero della Salute, alla Regione di appartenenza o al Centro di Farmacovigilanza Aggiorna, se opportuno dati nella Rete Nazionale di F.V.

15 Alcuni casi di applicazione del sistema di farmacovigilanza Cerivastatina (Lipobay Baycol) Gli inibitori dell HMG-CoA reduttasi, noti anche come statine, sono farmaci efficaci per abbassare i livelli plasmatici di colesterolo-ldl; Questi farmaci sono spesso associati ad un altra classe di farmaci, i derivati dell acido fibrico, con l obiettivo di abbassare anche i trigliceridi plasmatici; La Rabdomiolisi è un grave, seppur raro, effetto indesiderato delle statine in monoterapia o associate ad un fibrato.

16 Caso Cerivastatina (Lipobay Baycol) Le statine sono commercializzate dall inizio degli anni 90 e la cerivastatina in particolare dal 1997; La FDA annunciava l 8 Agosto 2001 il ritiro volontario da parte di Bayer della cerivastatina; Al momento la FDA era a conoscenza di 31 casi di morte dovuti a grave rabdomiolisi associata all uso di cerivastatina, di cui 12 con uso concomitante di gemfibrozil, il un farmaco della famiglia dei fibrati; i Non sono riferiti casi mortali nel nostro Paese; Un aspetto di cui si dovrebbe tenere conto è che negli Stati Uniti si impiegano dosaggi più elevati di quelli registrati in Europa (0.8mg, mentre in Italia al massimo 0.4mg).

17 Caso Cerivastatina (Lipobay Baycol) I ricercatori della Divisione di Drug Risk Evaluation dell FDA hanno esaminato l FDA Adverse Event Reporting System (AERS) Database per lo studio dei casi di rabdomiolisi; Degli 866 casi segnalati, 482 (56%) erano associati alle statine in monoterapia e 384 (44%) alla terapia di combinazione; In più dell 80% dei casi riportati è stata necessaria l ospedalizzazione per insufficienza renale e dialisi; 80 pazienti sono morti a causa degli eventi strettamente correlati alla rabdomiolisi; L incidenza id di rabdomiolisi, i ad eccezione della cerivastatina ti è risultata t simile per tutte le statine ed inferiore a 1 caso ogni prescrizioni; L incidenza di rabdomiolisi con la cerivastatina è risultata più alta: 4 24 L incidenza di rabdomiolisi con la cerivastatina è risultata più alta: 4.24 ogni prescrizioni.

18 Caso Cerivastatina (Lipobay Baycol) È bene ricordare che le statine rimangono ancora uno dei principali farmaci anti-colesterolo disponibili e, secondo la maggior parte delle Linee Guida, quello di prima scelta. Chi assume una statina non deve smettere di usarla; Chi invece assumeva proprio la cerivastatina farà bene a consultare il proprio medico per stabilire una terapia alternativa; Chi assumeva la cerivastatina ed il gemfibrozil farà bene a smettere e rivolgersi al proprio medico: si tratta di una associazione espressamente controindicata

19 Caso Rofecoxib (Vioxx)( ) FANS (Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei) Farmaci ad azione antinfiammatoria, analgesica, antipiretica; Meccanismo d azione: Inibizione della PGH Sintasi, enzima chiave della sintesi dei prostanoidi. Sistema Prostaglandinico Stimolo Fosfolipidi 1 Fosfolipasi A2 Acido Arachidonico 2 PGH Sintasi Prostaglandina H 2 3 Sintasi PG D 2 PG E 2 PG F 2α TX A 2 PG I 2

20 Rischi Cardiovascolari e Renali La COX-1 sintetizza PGs che partecipano alla: Protezione della mucosa gastro-duodenale; Aggregazione g piastrinica (TXA 2 2) ). La COX-2 sintetizza PGs implicate nella: Reazione infiammatoria; Inibizione dell aggregazione piastrinica (PGI 2 ). Altri effetti COX-1 e COX-2: Sintesi di PGs che contribuiscono alla regolazione dell emodinamica emodinamica intrarenale, allo scopo di mantenere la perfusione glomerulare.

21 Farmaci Inibitori Selettivi della COX-2 (COXIB) L identificazione di 2 isoforme della PGHS ha suggerito che: Le attività terapeutiche (analgesica, antinfiammatoria, antipiretica) sono il risultato dell inibizione di COX-2; La tossicità dei FANS (tossicità G.I., renale, complicanze emorragiche) sia dovuta all inibizione di COX-1; Così è stato ipotizzato che farmaci inibitori selettivi della COX-2 potevano essere antinfiammatori ed analgesici senza i maggiori effetti collaterali dei FANS. Acido Arachidonico COX-1 COX-2 (-) (-) FANS (-) COXIB

22 Rofecoxib Antinfiammatorio non steroideo inibitore selettivo della COX-2. Introdotto in commercio nel 1999 in USA, nel 2000 in Italia. Specialità medicinali (Vioxx, Arofex ecc.) Primi studi: 5435 pazienti i per 6 mesi bassa incidenza id di eventi trombotici. i Indicato nel trattamento sintomatico dell artrosi e dell artrite reumatoide nell adulto; pubblicizzato come meno gastrolesivo dei FANS convenzionali sulla base di studi clinici; Uso dei COXIB in Italia: trend di crescita dal 2000 al 2004.

23 Rofecoxib Farmacovigilanza Studio APPROVe iniziato nel 2000; Studio multicentrico, randomizzato, doppio cieco, controllato vs placebo. Determinazione i effetti trattamento tt t con Rofecoxib sulle recidive di polipi i intestinali, in pazienti con anamnesi di adenoma colon rettale; Pazienti arruolati: 2600; Risultati: 45 pazienti trattati con p.a vs 25 trattati con placebo effetti trombotici; Tasso eventi: 6/400 pazienti per anno; Manifestazione: dopo 18 mesi dall inizio del trattamento; Ritiro Immediato 30 Settembre 2004 La ditta Merck Sharp & Dohme ha annunciato il 30 Settembre 2004 La ditta Merck Sharp & Dohme ha annunciato il ritiro volontario immediato dai mercati mondiali di tutte le specialità medicinali contenenti Rofecoxib.

24 Conclusioni Il caso Cerivastatina, insieme a tutti gli altri casi verificatisi negli ultimi anni serve a far comprendere che: Non esistono farmaci privi di rischi; Solo l utilizzo del farmaco in ampie fasce di popolazione e in condizioni di vita reale permette di valutare appieno ed in maniera comparativa il rischio; È dovere dei medici. Responsabili di farmacovigilanza ed autorità sanitarie segnalare le sospette reazioni avverse da farmaci, perché solo attraverso la loro opera è possibile esercitare un efficace sistema di sorveglianza.