Costanzo Moretti. Acqua, interferenti endocrini e salute riproduttiva femminile

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1 Costanzo Moretti Acqua, interferenti endocrini e salute riproduttiva femminile

2 Sostanze presenti nell ambiente nei cibi, nell acqua, nei prodotti di consumo che interferiscono con biosintesi, metabolismo ed azione ormonale comportando modifiche nel fisiologico controllo del sistema neuroendocrino, e riproduttivo maschile e femminile, nello sviluppo e nella genesi del cancro mammario e prostatico, nella omeostasi metabolica e cardiovascolare

3 Interferenti Fonte di contaminazione Effetti Valore guida nell acqua Piombo Degradazione delle vernici a base di piombo e polveri contaminate Sviluppo cerebrale e QI. Molteplici effetti sul sistema endocrino 10 µg/l Mercurio Alimenti specie marine. Mercurio atmosferico di derivazione industriale Sviluppo cerebrale e memoria. Effetti su tiroide ed altri tessuti endocrini 1µg/L Composti perfluorati (PFCs)* *Persistono e si bioaccumulano nell ambiente ed hanno lunga emivita nell umano Smacchiatori per vestiti, mobili e confezionamento di cibi. Scatole e contenitori fast-food. Schiume antincendio, smacchiatori, vernici per legni, tetti pavimenti Molteplici meccanismi d azione. In particolare patologie della tiroide e compartecipazione nella genesi di neoplasie µg/l

4 Interferenti Fonte di contaminazione Effetti Valore guida nell acqua Eteri bifenil polibrominati (PBDEs)* *Persistono e si bioaccumulano nell ambiente ed hanno lunga emivita nell umano Ritardanti di fiamma in poliuretano, mobili, plastiche, equipaggiamenti elettronici. Polveri in ambienti ristrutturati Molteplici meccanismi d azione. In particolare interazione con recettori estrogenici androgenici e tiroidei 0,001 µg/l Policlorobifenili (PCBs)* *Persistono e si bioaccumulano nell ambiente Vietati dal 1970 sono ancora usati in fluidi dielettrici, in trattamenti per il legno, inchiostri Molteplici meccanismi d azione. In particolare interazione con recettori estrogenici androgenici e tiroidei 0,005 µg/l

5 Interferenti Dicloro difenil dicloro etilene (DDE) Bisfenolo A (BPA) Fonte di contaminazione Metabolita dell insetticida DDT largamente utilizzato con lunga emivita ambientale Rivestimenti lattine, resine epoxidiche, plastiche recipienti termici Effetti Interagisce con il segnale estrogenico, associato con cancro-ormono dipendente e pubertà precoce Recettore estrogenico, androgenico, tiroideo. Legato a patologie croniche Valore guida nell acqua 0,001/0.005 µg/l Triclosan Saponi antimicrobici, vestiti, stoviglie, cosmetici Funzione tiroidea 0,005 µg/l Parabeni (esteri acido para idrossibenzoico) Conservanti per molti prodotti di consumo, smalti, rossetti, profumi, bagni schiuma, protezioni solari Interferenza sulla attività estrogenica

6 Interferenti Fonte di contaminazione Effetti Valore guida nell acqua Ftalati Diffusi come prodotti per la cura personale, plastiche in PVC, repellenti per insetti, pavimentazioni Interazione con funzione androgena e tiroidea. Associato con la perdita di mascolinizzazione e ridotto numero di spermatozoi 0.01/ 0,005 µg/l Perclorato Largamente presente in cibi, frutta e vegetali, birra, vino ed altri prodotti alimentari Blocca l uptake dello iodio e riduce i livelli di ormone tiroideo 0,005 µg/l

7 Hormone-sensitive physiological systems

8 Classification of endocrine disruptors in relation to their ability to recognize ER or AR Estrogenic activity: Dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT) Phytoestrogens (at high concs) Polychlorinated biphenyls (PCBs) Bisphenol A Anti-androgenic activity: AR antagonist: vinclozolin, procymidone, linuron, pp DDE Reduce androgen synthesis: phthalate esters

9 Other mechanisms nonnuclear steroid hormone receptor i.e. membrane receptor nonsteroid receptors i.e. neurotransmitter receptors (serotonin receptor, dopamine receptor) orphan receptor i.e. Aryl-hydrocarbon receptor (AhR) direct effect on the enzymes in steroidogenesis

10 Età della esposizione Ambiente esterno Developmental basis of the adult disease Genoma individuale Ambiente materno

11 Elementi fondamentali per la piena comprensione dei meccanismi d azione e delle conseguenze alla esposizione agli EDCs 1 Età della esposizione 2 Latenza dalla esposizione 3 Importanza dei mix 4 Dinamiche dose-risposta non canoniche 5 Effetti transgenerazionali ed epigenetici PA (5ug/L) was shown to interfere with the processs of oogenesis acting through eregulation of critical genes, i.e. LH receptor, via epigenetic mechanisms of specific istone modification marks, involved in the transcription start site of this gene ownward adjustment of LHR mrna levels and increase in follicular atresia Gli effetti possono essere trasmessi non solo a causa di mutazioni della sequenza del DNA, ma piuttosto attraverso la modulazione di fattori che regolano la espressione genica come ad esempio la metilazione del DNA e la acetilazione istonica

12 Endocrine Disrupters - Time of Exposure Matters Birth Defects Res C Embryo Today Sep 22 Maternal exposure to BPA affects the earliest stages of oogenesis in the developing fetal ovary leading to: 1) disturbances during prophase events of meiosis and increased incidence of multipe oocyte follicles (MOFs); 2) reduced expansion of primordial germ cells

13 Il periodo embrionario critico della «finestra di suscettibilità agli EDCs»

14 Periodo fetale neonatale Periodo prepuberale Periodo puberale Adulto Processi Crescita intrauterina Differenziazione Sessuale Adrenarca Gonadarca Spermatogenesi Ovulazione Controllo ormonale di prostata, mammelle,utero Disordini maschili IUGR Criptorchidismo Ipospadia Pubarca prematuro Volume testicolare, elevato FSH, Pubertà precoce o ritardata Oligospermia Cancro testis BPH Disordini Femminili IUGR Telarca prematuro Pubertà precoce Pubarca prematuro Pubertà precoce centrale PCOS Disordini ovulazione Adenocarcinoma vaginale, disordini ovulazione, disordini proliferativi utero e mammella

15 EDCs e sistema riproduttivo femminile nel modello animale EDC Effetti Translazione alla condizione clinica Vinclozolin DDT/DDE BPA 2,2-bis (4- idrossifenilpropan Disordini multisistemici che includono anche maggiore predisposizione alle neoplasie Precocità sessuale in ratti immaturi Inibizione sviluppo dotti mammari, ridotto peso della vagina, risposta endometriale, pubertà precoce Effetti comportamentali anche transgenerazionali Pubertà precoce. Ipofertilità in figlie di donne esposte <15 Interruzione precoce della gravidanza (ridotta inattivazione sulfotransferasica di estradiolo?) Possibile meccanismi modificata metilazione del DNA nelle cellule germinali, ridotta espressione ERα nell utero Effetti neuroendocrini attraverso ER ed Akt Inibizione apoptosi nella mammella. ++ espressione PR Meccanismi non genomici

16 EDCs e sistema riproduttivo femminile nel modello animale EDC Effetti Translazione alla condizione clinica Policlorobifenili (PCBs) Composti chimici aromatici policlorurati (Diossine) In età fetale e postnatale effetti neuroendocrini e variazioni comportamentali in due generazioni Alterato sviluppo mammario ed aumentata suscettibilità al cancro mammario Possibile meccanismi Azioni su recettori steroidei estrogenici e neurotrasmettitori Inibizione della ciclossigenasi2 attraverso recettore arylidrocarbonico Ftalati Pubertà precoce e disordini della ovulazione Telarca prematuro

17 IMPATTO DELLA APPLICAZIONE DEI NANOMATERIALI NELL INDUSTRIA IN BIOMEDICINA NELLA PREPARAZIONE DEI MATERIALI DI CONSUMO

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19 Why Studying the Effects of Maternal Exposure to NPs? Evaluation of NP toxicity in vulnerable populations has been recognized important in the recently proposed ITS (Stone et al., 2014 P&FT) Pregnancy is classified as a special physiological condition in which vulnerability is increased: o increased maternal risk due to increased metabolic demand together with significant cardiovascular changes o risk for the foetus due to high proliferation of cells and development of key organs and systems The physiology of pregnancy affects the pharmacokinetics of drugs and chemicals Updated from Campagnolo et al., 2012

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23 Uterus Liver Do ENPs reach the ovaries? PBS f750 fpnt750 Campagnolo et al. P&FT 2013

24 After I.V. injection SWCNTs localize to extra embryonic tissues PBS p750 SWCNTp750 GD 6.5 GD O O O O O O O P O N H O O 45 fpnt-750 Campagnolo et al., P&FT 2013

25 EDCs e sistema riproduttivo femminile alcuni dati epidemiologici nell umano Esposizione a DES Anomalie anatomiche di cervix, utero e tube (Kaufman RH,1982) Adenocarcinoma vaginale (Herbst AL et al,1971) Subfertilità ed infertilità, gravidanza ectopica (Newbold R, 1995)

26 EDCs e sistema riproduttivo femminile alcuni dati epidemiologici nell umano Aumento livelli plasmatici di ftalati (alkyl aril esters of α-phthalic acid) Endometriosi (Upson K et al. Environ Res 2013) (Roy D et al. Int J Mol Sci ) (Kim SH et al. JCEM 2015)

27 EDCs e sistema riproduttivo femminile alcuni dati epidemiologici nell umano Elevati livelli del metabolita p,p- DDE del DDT Pubertà Precoce (Roy JR et al. Med Sci Monit 2009) Donne esposte durante allattamento a bifenoli polibrominati (PBB) Telarca prematuro (Blanck HM et al 2000) Elevati livelli di Ftalati Telarca prematuro (Colon I et al. 2000)

28 EDCs e sistema riproduttivo femminile alcuni dati epidemiologici nell umano DDT/DDE diclorodifeniltricloroetano Cancro del seno (Ingher SZ et al. Regul Toxicol Pharmachol 2013)) Finestra nello sviluppo fetale in cui la mammella in formazione è più vulnerabile a xenoestrogeni quali il DDT (Cohn BA et al. JCEM 2015)

29 CONCLUSIONI Le funzioni della sfera riproduttiva sono fra le più complesse e delicate della salute umana e fra quelle che maggiormente risentono dell inquinamento ambientale: è innegabile che metalli pesanti, pesticidi, farmaci, policlorobifenili (PCB), idrocarburi policiclici aromatici (IPA), diossine, ritardanti di fiamma, ftalati, sostanze antiaderenti, particolato, farmaci, Bisfenolo A, tipo di nutrizione e di acqua che beviamo possano condizionare anche la capacità riproduttiva umana con costi sociali e sanitari per nulla trascurabili. Gli esperimenti sul modello animale indicano potenziali effetti avversi della esposizione materna alle nanoparticelle ingegnerizzate e questo fa riflettere sulla necessità di aumentare gli sforzi nella ricerca nanotossicologica applicata alla riproduzione. La placenta è nel modello murino sede di accumulo di nanoparticelle ed effetti indiretti placento-mediati possono essere sufficienti ad indurre eventi avversi sullo sviluppo L acqua fonte di vita: gli interferenti endocrini possono essere presenti sia nell acqua potabile (del rubinetto) che nell acqua minerale a bassissime dosi. Se questo possa costiuire un rischio per la salute riproduttiva è oggetto di un dibattito serrato, legato alle evidenze scientifiche «in vitro» e su modelli animali «in vivo» che dimostrano azioni deleterie a dosi molto basse e con modalità non-monotoniche

30 166 Il movimento ecologico mondiale ha già fatto un lungo percorso, arricchito dallo sforzo di molte organizzazioni della società civile. Non sarebbe possibile qui menzionarle tutte, né ripercorrere la storia dei loro contributi. Ma grazie a tanto impegno, le questioni ambientali sono state sempre più presenti nell agenda pubblica e sono diventate un invito permanente a pensare a lungo termine. Francesco Laudato si 2015