Il danno gastrointestinale da FANS in età pediatrica è spesso sottovalutato, in quanto i centri specialistici in grado di eseguire un corretto iter

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Alice Lolli
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3 Il danno gastrointestinale da FANS in età pediatrica è spesso sottovalutato, in quanto i centri specialistici in grado di eseguire un corretto iter diagnostico mediante l approccio endoscopico sono pochi. Alla base del danno gastrointestinale da FANS vi è l inibizione delle prostaglandine attraverso la duplice azione a carico delle ciclossigenasi e degli enzimi della fosforilazione ossidativa mitocondriale. Si determina così la liberazione, nel torrente ematico, di molecole come leucotrieni, radicali liberi dell ossigeno, proteasi con conseguenti alterazioni del microcircolo, adesione dei leucociti neutrofili all endotelio e innesco del processo flogistico. Ciò, a sua volta, induce uno spasmo a carico dei piccoli vasi che può esitare in erosioni e ulcerazioni su base ischemica. 3

4 Principalmente gli effetti collaterali dei FANS sono riconducibili alle quattro categorie riportate in questa slide. 4

5 I danni a livello dell apparato gastrointestinale possono essere suddivisi in: gastrici: sia prostaglandine-dipendenti che prostaglandine-indipendenti; dell intestino tenue: prostaglandine-indipendenti; colici. 5

6 Il danno gastrico può essere topico o sistemico. Nel primo caso (prostaglandineindipendente) si realizza in seguito all assunzione del farmaco per via orale. I FANS vengono assorbiti dalle cellule della mucosa gastrica, causando danni al sistema mitocondriale e alla permeabilità di membrana, inducendo così l apoptosi cellulare. Nel secondo caso (prostaglandine-dipendente) qualsiasi via di somministrazione provoca un danno sistemico dipendente dall inibizione delle ciclossigenasi (entrambi gli isoenzimi 1 e 2) e quindi dalla riduzione della sintesi delle prostaglandine. 6

7 Altrettanto importanti sono le complicanze basse, che rappresentano poco meno della metà di tutti gli eventi avversi gastrointestinali associati all impiego dei FANS. 7

8 Analogamente a quanto avviene a livello gastrico, i FANS sono assorbiti a livello degli enterociti, dove inibiscono la fosforilazione ossidativa mitocondriale. Questo altera le cosiddette tight-junction (giunzioni serrate), aumentando la permeabilità intestinale. Gli enterociti sono così esposti all azione delle sostanze contenute nel lume intestinale (bile, succo gastrico e pancreatico, batteri), con conseguente attivazione della cascata infiammatoria, provocando danno mucosale con ulcerazioni. 8

9 La colopatia da FANS è una condizione relativamente rara pur essendo in aumento negli ultimi anni e colpisce prevalentemente il colon destro e il colon trasverso. Il meccanismo patogenetico è rappresentato dall aumento della permeabilità dei colociti, indotta dalla riduzione delle prostaglandine, con maggior esposizione della mucosa colica al contenuto endoluminale. La stenosi può risultare una complicanza successiva legata ai processi fibrotici a carico della sottomucosa. 9

10 Il danno colico da FANS entra in diagnosi differenziale con la retto-colite ulcerosa, in quanto gli aspetti macroscopici valutabili con l endoscopia possono essere sovrapponibili e associarsi ad alterazioni istologiche aspecifiche. Ciò è particolarmente significativo, anche alla luce della possibilità da parte dei FANS di riattivare quadri di malattie infiammatorie croniche intestinali in fase di remissione. Infatti nei soggetti consumatori di tali farmaci è stata evidenziata una maggior probabilità di sanguinamento o perforazioni di lesioni preesistenti. Infine sono da segnalare anche forme di proctiti indotte dalla somministrazione di FANS per via rettale. 10

11 Tra i principali fattori di rischio di danno intestinale ricordiamo: fattori individuali (età, pregresse patologie gastrointestinali come l infezione da H. pylori, assunzione di alcool/fumo); farmaci utilizzati (tipo, dose, modalità di somministrazione, emivita, polifarmacoterapia); interazione tra farmaci (anticoagulanti, antiaggreganti, corticosteroidi, SSRI). 11

12 La presentazione clinica del danno gastrointestinale è alquanto aspecifica, essendo caratterizzata da dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale e pirosi retrosternale nel 40% dei pazienti. Tali sintomi, tuttavia, non sono predittivi circa lo sviluppo di eventuali complicanze: infatti il 50-60% dei soggetti con complicanze non manifesta sintomi, mentre il 50% dei soggetti con una data sintomatologia non presenta un danno mucosale. Si stima, inoltre, che circa il 10% dei consumatori di FANS interrompa il trattamento per la comparsa di sintomi gastrointestinali. Nel 50% dei soggetti che assumono FANS regolarmente si riscontrano all endoscopia danni mucosali, come erosioni gastriche, mentre dal 15% al 30% vere e proprie ulcerazioni, specie a carico dell antro. Infatti, molte ricerche di sangue occulto fecale risultano positive se eseguite a breve distanza dall assunzione del FANS. 12

13 I danni più severi e le complicanze, quali sanguinamento, perforazione e stenosi, si realizzano nell 1,5% dei soggetti fin dal primo anno di trattamento (il rischio è maggiore nei primi due mesi). Il rischio relativo di sviluppare complicanze è fino a cinque volte maggiore nei consumatori di FANS rispetto ai non consumatori. È stato inoltre dimostrato come l utilizzo di tali farmaci rappresenti il maggior fattore di rischio di sanguinamento, più significativo rispetto all infezione da H. pylori. 13

14 Gli esami strumentali che possono essere eseguiti sono endoscopia digestiva alta, endoscopia digestiva bassa e ileoscopia con video-capsula. 14

15 I segni più evidenti sono vomito incoercibile, melena, ematemesi, pallore, subittero, ascite, epatomegalia, tachicardia, scompenso cardiaco, collasso cardiocircolatorio e shock. I sintomi possono essere caratterizzati da dispepsia, addominalgia, dolore retrosternale, astenia e anoressia. È inoltre necessario effettuare una valutazione delle eventuali alterazioni dell alvo associate alla presenza di sangue o muco nelle feci. 15

16 Queste immagini endoscopiche mostrano un quadro di gastrite emorragica in paziente che ha presentato vomito con significativa componente ematica. 16

17 Queste fotografie evidenziano la presenza nella mucosa gastrica di ulcere indotte da FANS. 17

18 Queste immagini si riferiscono alla mucosa duodenale. Le frecce indicano ulcerazioni sanguinanti che configurano un quadro di duodenite emorragica. 18

19 Presso l UOC di Gastroenterologia dell Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma in un anno (gennaio 2008-gennaio 2009) sono stati sottoposti a endoscopia digestiva alta 14 pazienti (età media 7 anni, 9 maschi e 4 femmine) che avevano assunto occasionalmente FANS. In particolare 6 pazienti avevano presentato vomito ematico, 4 melena, 2 epigastralgia con vomito ematico, 1 epigastralgia con melena e 1 vomito ematico con melena. Ciascun paziente, nei giorni precedenti il sanguinamento gastrointestinale, aveva assunto FANS (12 pazienti ibuprofene e 2 nimesulide). 19

20 L endoscopia digestiva alta ha mostrato lesioni macroscopicamente rilevabili in tutti i pazienti: 6 pazienti: gastropatia emorragica diffusa, in assenza di segni di sanguinamento in atto; 2 pazienti: ulcera gastrica antrale e duodenite; 1 paziente: gastropatia emorragico-ulcerativa dl corpo-fondo ed esofagopatia; 2 pazienti: duodenopatia nodulare, bulbopatia e una gastropatia emorragica del fondo; 1 paziente: esofago-gastropatia con caratteri emorragici a livello gastrico; 2 pazienti: ernia iatale da scivolamento con segni di recente sanguinamento nel fondo gastrico. Nessun paziente è stato sottoposto a biopsie perendoscopiche. Tutti sono stati trattati con IPP (omeprazolo, lansoprazolo) a pieno dosaggio per quattro settimane con risoluzione della sintomatologia. Nei tre pazienti con lesioni ulcerative, dopo quattro settimane di terapia è stata ripetuta l endoscopia digestiva alta, che ha evidenziato la risoluzione delle lesioni precedentemente segnalate. 20

21 Tale casistica dimostra che il sanguinamento gastrointestinale in seguito all assunzione di FANS si verifica anche in età pediatrica, determinando un ampio spettro di lesioni. L utilizzo dei FANS dovrebbe pertanto essere limitato a casi selezionati e sempre accompagnato all uso di un gastroprotettore. Si può inoltre affermare che la causa più comune di sanguinamento gastrointestinale in età pediatrico-giovanile (0-30 anni) è legata all assunzione di FANS, anche in dosi adeguate come antipiretici e/o analgesici. 21

22 Una lacuna della letteratura scientifica riguarda l impiego di gastroprotettori nei pazienti in terapia con FANS. Le evidenze nella popolazione adulta indicano tuttavia un maggior tasso di guarigione nei soggetti sottoposti a gastroprotezione preventiva. 22

23 Per quanto riguarda gli inibitori di pompa protonica, va ricordato che essi agiscono bloccando irreversibilmente la H+/K+-ATPasi che si trova a livello delle cellule parietali gastriche e che gli studi sui bambini sono limitati a due sole molecole, omeprazolo ed esomeprazolo, approvati dalla FDA per l uso pediatrico. 23

24 Paracetamolo, considerata la maggiore tollerabilità ed efficacia come antipiretico, rappresenta pertanto il trattamento di prima linea della febbre e del dolore in età pediatrica. Infatti, in seguito a procedure endoscopiche dolorose come la legatura di varici esofagee, risulta utile la somministrazione endovenosa di tale farmaco nelle sei ore successive l esame, al fine di attenuare il dolore conseguente la manovra, inibendo così il vomito che favorirebbe la perdita dei lacci della legatura. Come nella popolazione adulta è stato dimostrato il danno da FANS, così nella popolazione pediatrica non va esclusa tale possibilità. 24

25 Occorre utilizzare i FANS in modo adeguato e, se possibile, preferire farmaci in grado di coniugare efficacia e tollerabilità, come paracetamolo, anche alla luce della mancanza di centri di riferimento in grado di gestire le complicanze da assunzione di FANS. 25

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