Bortezomib. Un importante passo avanti nella terapia contro il mieloma multiplo

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1 Bortezomib Un importante passo avanti nella terapia contro il mieloma multiplo La percentuale di sopravvivenza a lungo termine di molti tipi di cancro è migliorata in modo sostanziale negli ultimi decenni. Per alcune forme tumorali, tuttavia, la prognosi a lungo termine è ancora scarsa. Nonostante siano stati fatti importantissimi passi avanti nella conoscenza e terapia dei tumori ematologici, il tasso di mortalità associato al mieloma multiplo - il secondo tipo di cancro ematologico più comune è ancora elevato. Tra tutte le forme tumorali il mieloma multiplo ha uno dei tassi di sopravvivenza più bassi nei 5 anni (30%) e nei 10 anni, solo il 10% dei pazienti affetti da mieloma multiplo riesce a sopravvivere 1. Si ritiene, inoltre, che circa il 25% dei pazienti affetti da mieloma multiplo siano refrattari alle terapie convenzionali. Per questi pazienti i nuovi farmaci rappresentano una speranza per prolungare la sopravvivenza. Il mieloma multiplo è una neoplasia maligna delle plasmacellule, cellule che si trovano nel midollo osseo. La malattia è caratterizzata dalla presenza di plasmacellule maligne, che si duplicano in maniera incontrollata, da lesioni litiche alle ossa e dalla presenza di una proteina anormale nel siero, la proteina M (paraproteina). Le plasmacellule normalmente rappresentano meno del 5% delle cellule; nel mieloma invece le plasmacellule maligne aumentano di numero fino ad arrivare al 10-90% di tutte le cellule del midollo osseo 2. L incidenza del mieloma multiplo nei giovani è in aumento Il tasso di mortalità associato al mieloma multiplo è elevato. Il mieloma multiplo rappresenta l 1% di tutti i tipi di cancro, e il 2% dei decessi per cancro. Nel 2000, ci sono stati casi di mieloma multiplo nel mondo e decessi, mentre in Europa ci sono stati circa casi e decessi 3. Si stima che in Italia circa pazienti siano affetti da mieloma multiplo tra nuovi casi e casi già diagnosticati. Solo il 60-65% dei pazienti è sottoposto a chemioterapia, gli altri vengono trattati con cortisonici o non ricevono terapia. Benché il mieloma sia una patologia estremamente rara nelle persone con meno di 40 anni, l incidenza nei giovani è in continuo aumento. L età media al momento della diagnosi è attualmente di 70 anni 4. Il mieloma multiplo è leggermente più prevalente negli uomini rispetto alle donne, ed è due volte maggiore nei gruppi etnici afro-caraibici. Sono stati identificati i fattori di rischio, ma le cause sono sconosciute Le cause del mieloma multiplo sono sconosciute, ma è stato dimostrato che in alcune professioni, l esposizione agli agenti chimici (per esempio diossine, solventi, detergenti), e le radiazioni possono a volte, in individui predisposti, provocare il mieloma. Questa teoria non è stata completamente avvalorata. Diversi studi hanno associato il mieloma ad alcuni virus, tra cui l HIV, quello dell epatite, il virus dell herpes (in particolar modo il virus dell herpes 8), il virus di Epstein Barr (EBV), e il citomegalovirus mutato (CMV). Ulteriori studi sono comunque necessari per determinare il ruolo, qualora ci fosse, di uno di questi virus nello sviluppo del mieloma multiplo 5. Non si ritiene che il mieloma multiplo sia ereditario, anche se c è una tendenza, seppur rara, secondo cui il mieloma si manifesta in persone all interno della stessa famiglia (3-5%). Alcuni studi svolti recentemente hanno riscontrato che le anormalità di alcuni oncogeni (come per esempio il c-myc) si evidenziano precocemente nei tumori delle plasmacellule 6 e che le modificazioni di altri oncogeni sono riscontrate molto più spesso nelle forme di

2 mieloma dopo ricaduta 6. Queste osservazioni sono importanti per comprendere le ragioni per cui i cambiamenti a livello del DNA possono trasformare le plasmacellule normali in tumorali; tuttavia ulteriori studi sono ancora necessari per comprendere a fondo il ruolo degli oncogeni nello sviluppo del mieloma multiplo. Ritardo nella diagnosi Esiste spesso un ritardo sostanziale tra l insorgere dei sintomi della malattia e la diagnosi. Dei 1000 pazienti entrati a far parte delle sperimentazioni sul mieloma multiplo del Medical Research Council (MRC) britannico, 350 hanno avuto una diagnosi con un ritardo di oltre tre mesi e 150 con un ritardo di oltre sei mesi 7. La sfida nel diagnosticare il mieloma multiplo nasce dal fatto che circa il 20% dei pazienti è asintomatico 4, e che molti dei sintomi manifestati non sono specifici e possono quindi essere attribuiti ad altre condizioni patologiche. Il dolore osseo rappresenta il disturbo riscontrato più frequentemente e, di norma, colpisce la schiena. Altri sintomi altrettanto comuni sono anemia, insufficienza renale e ricorrenti infezioni. In tutti questi pazienti asintomatici, tuttavia, la diagnosi è spesso il risultato di una serie di indagini cliniche di routine. Possono far sospettare la presenza di mieloma multiplo la presenza di inspiegate fratture ossee o dolori alle ossa, osteoporosi, lesioni osteolitiche, letargia, anemia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, ipercalcemia, insufficienza renale, proteinuria o infezioni ricorrenti 8. Per confermare una diagnosi certa di mieloma multiplo sono necessari comunque una serie di esami qui di seguito elencati 5 : Biopsia del midollo osseo Esami del sangue, emocromo completo per valutare la presenza di anemia, conta delle piastrine e dei globuli bianchi, creatinina, calcio e LDH, ed elettroforesi delle proteine per determinare la presenza e la quantità della proteina del mieloma Esame delle urine per valutare la presenza, la quantità e il tipo di proteina del mieloma nelle urine Raggi X un indagine di tutto lo scheletro per determinare la presenza di osteoporosi o di osteopenia (dovute alla distruzione ossea da parte del mieloma), lesioni litiche e fratture o il collasso osseo. Caratteristiche cliniche del mieloma multiplo La distruzione ossea è la caratteristica principale del mieloma multiplo, tanto che nelle sperimentazione del MRC britannico il dolore osseo ha portato alla diagnosi nel 59% dei pazienti 7. Qui di seguito sono elencate altre caratteristiche cliniche del mieloma 4 : Comuni Dolore osseo e presenza di lesioni ossee patologiche Anemia e insufficienza midollare Infezioni dovute all immunodepressione e neutropenia Insufficienza renale Meno comuni Ipercalcemia Sindrome da iperviscosità Neuropatia Amiloidosi

3 Coagulopatia Trattamenti efficaci, ma molti pazienti hanno delle ricadute e nessuna cura a lungo termine Nonostante la disponibilità di trattamenti efficaci e il fatto che la sopravvivenza mediana dei pazienti affetti da mieloma multiplo sia passata da sette mesi (nell era della prechemioterapia) agli attuali cinque anni, il mieloma multiplo resta ad oggi una malattia senza cura definitiva 8. La scelta terapeutica dipenderà dallo stadio del mieloma multiplo, dai sintomi e dall età del paziente. La chemioterapia, la radioterapia e il trapianto di cellule staminali rappresentano l armamentario terapeutico del mieloma multiplo. La chemioterapia con farmaci citotossici la terapia convenzionale comprende melfalan più prednisone (MP). Sono comunque utilizzate anche altre combinazioni a base di farmaci citotossici, come per esempio la combinazione di vincristina+adriamicina+desametasone (VAD). La terapia combinata può essere più efficace rispetto alla monoterapia. Melfalan e prednisone somministrati per via orale per quattro giorni a intervalli di quattro-sei settimane, determinano nel 50% dei pazienti una riduzione maggiore del 50% della concentrazione della proteina M 4, tuttavia, per quanto il trattamento possa essere ben tollerato, le risposte complete sono rare Radioterapia può essere impiegata per trattare le lesioni ossee Trapianto autologo di cellule staminali con chemioterapia ad alte dosi per quanto questo tipo di trattamento aumenti le percentuali di risposte e la sopravvivenza rispetto alla chemioterapia convenzionale, non si tratta di una cura e ha un rischio più elevato dovuto alle alte dosi di chemioterapia utilizzate. I bifosfonati sono somministrati di prassi ai pazienti affetti da mieloma multiplo per migliorare la densità ossea e per ridurre le complicazioni a livello dello scheletro. Bisogni clinici non soddisfatti Anche se il mieloma multiplo può essere trattato, non esiste una cura definitiva e circa il 25% dei pazienti affetti da mieloma multiplo resta refrattario alle terapie attualmente disponibili. Questi pazienti hanno una prognosi sfavorevole. Il primo nuovo trattamento in dieci anni Non c è stato nessun nuovo trattamento specifico per il mieloma multiplo negli ultimi dieci anni, tuttavia ci sono farmaci in via di sviluppo che sembrano promettenti. Bortezomib ha ottenuto di recente l approvazione della Food and Drug Administration (FDA) americana per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo che hanno ricevuto almeno due precedenti terapie e che nel corso dell ultima terapia hanno mostrato progressione della malattia. Anche l autorità regolatoria Europea (EMA) ha espresso parere favorevole alla registrazione del prodotto in Europa a fine Aprile Nel nostro Paese, la determinazione relativa al regime di rimborsabilità e prezzo è stata pubblicata sulla Gazzetta Ufficiale del 4 febbraio Bortezomib è il primo nuovo farmaco per la terapia del mieloma multiplo degli ultimi dieci anni con un meccanismo d azione del tutto innovativo. Bortezomib è un inibitore del proteosoma, un complesso enzimatico intracellulare che si trova in tutte le cellule e che è responsabile della demolizione delle proteine. Sembra che Bortezomib abbia un effetto maggiore sulle cellule maligne che su quelle sane, e si ritiene che tale inibizione del proteosoma determini l accumulo di proteine che hanno un ruolo fondamentale nella regolazione della divisione cellulare 6.

4 Bortezomib ha dimostrato nelle sperimentazioni cliniche di essere molto promettente nel trattamento di pazienti già pesantemente pre-trattati e che hanno una malattia recidivata o che sono refrattari all ultima terapia. Bortezomib Un passo in avanti nella terapia del MM In una sperimentazione clinica che ha arruolato 202 pazienti affetti da mieloma refrattario o recidivato, con progressione di malattia nel corso dell ultima terapia, si è ottenuta una risposta del 35%. Il 10% dei pazienti ha ottenuto una risposta completa o quasi completa 9. Tale risposta è andata oltre le attese poiché questo gruppo di pazienti è per tradizione difficile da trattare. Si tratta di risultati molto promettenti perché è molto difficile ottenere una risposta completa al trattamento in un gruppo di pazienti così pesantemente pre-trattati, e perché questo potrebbe indicare che Bortezomib potrebbe essere un arma importante nel trattamento del mieloma multiplo. Bortezomib ha inoltre dimostrato di ridurre le dimensioni del tumore in circa un terzo dei pazienti, e ulteriori studi sono in fase di svolgimento per determinare se Bortezomib potrebbe essere impiegato anche in una fase iniziale della malattia. Bortezomib è ben tollerato e gli effetti collaterali più importanti sono legati a astenia, nausea, vomito, diarrea, trombocitopenia e neuropatia periferica spesso dolorosa. Per una corretta diagnosi rivolgersi al proprio medico curante o allo specialista. Conclusioni: l inibizione del proteosoma un nuovo target per la terapia del tumore La degradazione di proteine regolatorie è un elemento essenziale del controllo del ciclo cellulare. Il proteosoma ha un ruolo centrale nella degradazione di tali proteine e rappresenta quindi un importante target terapeutico per le malattie che coinvolgono la proliferazione cellulare; specialmente il cancro. I risultati ottenuti dalle sperimentazioni cliniche con Bortezomib sono molto promettenti in particolar modo nei pazienti già trattati pesantemente che non hanno ottenuto benefici dalle precedenti terapie. L inibizione del proteosoma può indurre apoptosi e può rendere sensibili le cellule cancerose agli agenti antitumorali tradizionali. Il possibile utilizzo dell inibizione del proteosoma e di farmaci come Bortezomib in altre forme di tumori è interessante e potrebbe proclamare la nascita di un nuovo gruppo di farmaci per la terapia dei tumori, compreso il mieloma multiplo. I proteosomi sono presenti sia nelle cellule sane sia in quelle cancerose, ed essi degradano le proteine come parte di un normale turnover proteico. Essi modulano la degradazione di proteine che porta come risultato finale alla morte della cellula tumorale. Si tratta di un approccio totalmente nuovo nella terapia del tumore e gli inibitori del proteosoma come Bortezomib rappresentano una nuova classe di farmaci nella terapia del cancro. Fonte: Janssen Cilag International N.V. Bibliografia: 1. Brenner H. Long-term survival rates of cancer patients achieved by the end of the 20 th century: a period analysis. The Lancet 2002; 360: International Myeloma Foundation (UK): Myeloma Your Essential Guide. Edinburgh Web 2. International Agency for Research on Cancer, World Health Organisation; Ferlay J, Bray F, Pisani, P and Parkin DM. Globocan 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0. IARC CancerBase No. 5, Lyon IARCPress, 2001; website: wwwdep.iarc.fr/dataava/interp.htm. 3. Singer CRJ. ABC of clinical haematology: Multiple myeloma and related conditions. BMJ 1997;314: International Myeloma Foundation: Multiple Myeloma: Cancer of the Bone Marrow - Patient Handbook; 2002/2003 ed.

5 5. Adams J, Palombella VJ, Elliott PJ. Proteasome inhibition: a new strategy in cancer treatment. Invest New Drugs 2000; 18: MacLennan ICM, Drayson M. Dunn J. Current Issues in Cancer: Multiple myeloma. BMJ 1994;308: Singhal S. Treatment of multiple myeloma new drugs raise hope for the future. BMJ 2003;327: Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. The New England Journal of Medicine 2003; 348: Per ulteriori informazioni: Ufficio stampa Ms&L Mavellia Bellodi Per conto di Janssen Cilag Spa Tel 02/ elisabetta.moroni@mslitalia.com marianna.cerina@mslitalia.com