Eparine a basso peso molecolare (Ebpm)

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1 OSSERVATORIO PER IL BUON USO DEL FARMACO 3 Indicazioni per l uso appropriato delle Eparine a basso peso molecolare (Ebpm) Le EBPM e il Fondaparinux sono stati approvati inizialmente per la prevenzione del tromboembolismo venoso e successivamente, per il trattamento di trombosi venose, embolia polmonare e angina instabile. La presente trattazione è relativa unicamente alle indicazioni di profilassi e trattamento del tromboembolismo venoso TEV che accomuna la trombosi venosa profonda TVP e l embolia polmonare EP Le EBPM e il Fondaparinux sono dispensabili al pubblico con ricetta medica ripetibile e sono prescrivibili a carico del SSN nelle indicazioni previste dai singoli provvedimenti autorizzativi. Ai fini della dispensazione a carico del SSN le EBPM sono inserite nel prontuario della continuità assistenziale ospedale-territorio (PHT) e soggette al doppio canale di distribuzione. Evidenze Le EBPM presentano alcuni importanti vantaggi nel profilo farmacocinetico rispetto alle Eparine non frazionate (ENF) sintetizzabili in: migliore biodisponibilità attività più prevedibile con correlazione lineare tra dosi somministrate e livelli plasmatici un emivita più lunga che ne permette la somministrazione giornaliera singola o duplice minore tendenza ad inibire l aggregazione piastrinica e quindi minor rischio di causare emorragie Il Fondaparinux è invece un anticoagulante di sintesi di recente introdotto in commercio, con indicazioni analoghe a quelle delle EBPM. Precauzioni in caso di Insufficienza Renale Precauzioni nei pazienti con Insufficienza renale cronica: Particolare attenzione va riservata all utilizzo di tutte le EBPM e del Fondaparinux nei pazienti con IRC, soprattutto in pazienti anziani diabetici ed in quelli a elevato rischio emorragico. Per alcuni prodotti (Fondaparinux) il loro utilizzo è controindicato in pazienti con grave IRC (clearance della creatinina <30 ml/min)mentre in genere per le EBPM il dosaggio andrebbe ridotto, anche in caso di IRC moderata (clearance della creatinina <50mL/min). È quindi consigliabile riferirsi a quanto indicato nelle singole schede tecniche e nella letteratura. L eliminazione delle EBPM avviene per via renale in percentuale variabile a seconda delle molecole e, pertanto, la loro emivita biologica aumenta nei pazienti con insufficienza renale.

2 Profilassi del TEV La trombosi è una patologia dalla genesi multifattoriale, che coinvolge fattori acquisiti ed ereditari. La chirurgia è certamente il campo in cui la profilassi del tromboembolismo venoso (TEV) ha trovato la maggiore documentazione e riconosce le evidenze più solide. Il primo rilievo che deve essere posto è che i diversi tipi di chirurgia comportano un differente rischio di TEV. Pertanto per esemplificare, la chirurgia generale è a rischio decisamente inferiore rispetto a quella ortopedica maggiore. Ma a concorrere al rischio individuale di ogni paziente figurano fattori personali come l età, l anamnesi per malattie tromboemboliche venose e gli stati di trombofilia che rivestono un peso determinante. Per la stratificazione del rischio è agevole riferirsi a modelli di categorizzazione semplificata del rischio come quella proposta ormai da anni dalle Linee Guida dell American College of Chest Physicians (ACCP). Numerosi studi dimostrano che, nel paziente a rischio moderato e alto, la profilassi è la strategia più efficace, sicura e anche conveniente in termini economici in quanto riduce i notevoli costi legati alle complicanze tromboemboliche. Per prevenire l insorgenza del TEV è possibile ricorrere a diverse strategie di profilassi che, schematicamente, possono essere divise fra: 1 metodi meccanici; 2 farmaci anticoagulanti quali: l ENF, le EBPM, il Fondapariniux e gli anticoagulanti orali. L uso ottimale di tale armamentario farmacologico va adattato al livello di rischio del paziente. Perciò il dosaggio ottimale dell ENF e delle EBPM varia a secondo che si tratti di un paziente a Rischio Moderato di TEV o di un paziente ad Alto Rischio di TEV. Terapia del TEV Nella maggior parte dei pazienti con TEV la terapia si basa sulla somministrazione di farmaci anticoagulanti, indipendentemente dal tipo di presentazione clinica (TVP o EP ). Per la terapia in fase acuta della TVP sono disponibili quattro opzioni terapeutiche: 1 ENF per via endovenosa (eparina sodica); 2 EBPM a dosi scoagulanti; 3 FONDAPARINUX a dosi terapeutiche; 4 ENF per via sottocutanea (eparina calcica). Per efficacia, sicurezza e semplicità d uso le EBPM ed il Fondaparinux sono divenute uno standard terapeutico nella maggior parte dei pazienti con TEV. Le dosi terapeutiche d EBPM variano, a seconda della molecola e dello schema prescelto. Tale terapia non modifica significativamente i comuni test di coagulazione, non è necessario un monitoraggio di laboratorio in quanto l effetto antitrombotico è prevedibile e riproducibile in base alla dose somministrata. Occorre tuttavia porre particolare cautela nella somministrazione di EBPM e Fondaparinux in pazienti con insufficienza renale, per il possibile accumulo e conseguente rischio emorragico. Sia che si utilizzi ENF o EBPM, l inizio della Terapia Aanticoagulante Orale (TAO) dovrebbe avvenire il più precocemente possibile (vale a dire nel primo giorno di trattamento, in assenza di controindicazioni ) per ridurre al minimo il tempo di somministrazione delle eparine. La terapia eparinica non va mai sospesa prima che la TAO sia efficace : quindi l INR deve aver raggiunto stabilmente un valore >2 e devono essere trascorsi almeno 5 giorni dall inizio della TAO. Fanno eccezione alcuni pazienti con TEV e neoplasia maligna nei quali viene ormai proposta come prima scelta, almeno per i primi 6 mesi, la sola terapia con EBPM. La letteratura accredita le EBPM e il Fondaparinux nella profilassi e nella terapia del tromboembolismo venoso Dato il rilevante numero di molecole messe in commercio, i differenti costi, le variabili indicazioni e gli innumerevoli dosaggi per ciascuna EBPM è interessante chiedersi se possono essere considerate una unica classe di farmaci e le molecole sovrapponibili A questo proposito: La consultazione della scheda tecnica delle varie EBPM, in commercio in Italia, evidenzia notevoli differenze e questo comporta rilevanti implicazioni nella pratica clinica. Le indicazioni di scheda tecnica spesso sono in disaccordo con le Linee Guida delle principali Società Scientifiche. Molte Linee Guida di autorevoli Società Scientifiche (ACCP e NICE) consigliano le EBPM nella profilassi e nel trattamento del TEV senza indicare il tipo di molecola, considerandole quindi come classe ma raccomandano tuttavia che ognuna di esse sia utilizzata secondo le specifiche di dosaggio indicate dal produttore È necessario ricordare che in Italia, per le diverse EBPM, esistono differenze anche rilevanti sia nelle indicazioni registrate in scheda tecnica sia nella posologia. Per questo ragione, non è possibile estendere le risultanze cliniche di una molecola alla classe, e una singola EBPM non può essere considerata efficace in un ambito patologico nel quale non sia stata specificamente testata. Raccomandazioni Tutte le EBPM e il FONDAPARINUX risultano autorizzati per le indicazioni Profilassi del TEV e Terapia del TEV anche se per alcune molecole esiste una più cospicua documentazione scientifica che per altre. Gli effetti indesiderati, le interazioni e le precauzioni d uso sono sostanzialmente comuni a tutte le EBPM e FONDA- PARINUX come documentato dalla scheda tecnica. Pertanto a parità di indicazione per profilassi e terapia del TEV registrate in scheda tecnica e rispettando la posologia indicata per ciascuna molecola si propone di operare una scelta alla luce del principio del costobeneficio utilizzando molecole a costo inferiore. L analisi farmacoeconomica di minimizzazione dei costi, per il risvolto sulla spesa territoriale in base al dosaggio realmente impiegato nella pratica clinica, nel rispetto delle indicazioni fornite dalle aziende farmaceutiche e presenti in scheda tecnica, evidenzia un costo giornaliero dei vari prodotti variabile a seconda del trattamento da effettuare in base alle diverse indicazioni. È necessario precisare che in seguito alla applicazione della legge 405/2001, che consente la continuità terapeutica alla dimissione, la terapia eparinica viene generalmente fornita dalla struttura pubblica per l intero

3 Stratificazione del Rischio Tab. 1 Rischio di TVP in pazienti chirurgici o medici in assenza di profilassi e strategie suggerite Categorie di Rischio TVP % EP sintomatica % Strategie Preventive Basso Rischio Chirurgia minore in pazienti mobilizzati, <10 <1 Nessuna misura sepecifica di età <40 a senza fattori di rischio aggiuntivi*; Mobilizzazione precoce pazienti medici mobilizzati Rischio Moderato Chirurgia minore in pazienti con fattori di rischio aggiuntivi* EBPM (dosi rischio moderato) Chirurgia maggiore ** generale ENF ogni 12 ore Urologia, ginecologica; pazienti medici allettati Fondaparinux Alto Rischio Chirurgia maggiore ** in pazienti con fattori di rischio aggiuntivi* EBPM (dosi per rischio alto) (ad es. cancro, pregresso TEV); ENF ogni 8 ore chirurgia ortopedica maggiore (protesi anca o ginocchio, Fondaparinux frattura d anca); traumi maggiori e spinali * Fattori di rischio aggiuntivi: neoplasie maligne, precedenti anamnestici di TEV, Trombofilie note; ** Chirurgia maggiore: chirurgia aperta (non endoscopica di durata superiore a 30 minuti Tab. 2 dosaggi giornalieri più utilizzati per le classi di rischio Moderato e Alto e i relativi costi attuali per la Azienda Sanitaria USL8 Arezzo: terapia giornaliera e per 28 giorni Profilassi TEV Parnaparina Dalteparina Reviparina Nadroparina Enoxaparina Fondaparinux Dosi Rischio Moderato 3200 UI/0,3ml 2500 UI/0,2ml 1750 UI/0,25ml 2850 UI/0,3ml 2000 UI/0,2ml 2,5mg Costo dosaggio giornaliero euro 0,15 0,28 0,59 1,32 1,32 1,71 Costo terapia 28 giorni euro 4,2 7,84 16,52 36,96 36,96 47,88 Dosi Alto Rischio 4250 UI/0,4ml 5000 UI/0,2ml 4200 UI/0,6ml 5700 UI/0,6ml 4000 U/0,4ml 2,5mg Costo dosaggio giornaliero euro 0,23 0,51 1,09 2,36 2,51 1,71 Costo terapia 28 giorni euro 6,44 14,28 30,52 66,08 70,28 47,88 trattamento. Alla luce di queste considerazioni risulta prevalente, dal punto di vista della valutazione del costo-terapia considerare il prezzo di acquisto ospedaliero (dell Azienda Sanitaria). Per la scelta del regime terapeutico ci si deve basare: 1 sulla stratificazione del rischio, riferendosi a modelli di categorizzazione semplificata del rischio come quella proposta ormai da anni dalle Linee Guida dell American College of Chest Physicians (ACCP). 2 sulle indicazioni di dosaggio ottimale dell ENF e delle EBPM che varia a secondo se si tratti di un paziente a Rischio Moderato di TEV o un paziente ad Alto Rischio di TEV. 3 Sulle indicazioni di durata della terapia che varino a seconda dell intensità del rischio per le differenti patologie (vedi di seguito schema comportamentale ) 4 Nella scelta della singola molecola da utilizzare, a parità di indicazione in scheda tecnica, si dovrebbe tener conto anche dei relativi costi attuali per la Azienda Sanitaria USL8 Arezzo. (tabella 2) Tab. 3 Dabigatran (Pradaxa) 75 mg-110 mg cps Costo unità posologica 75mg/110mg 1,30 Dose giornaliera 220mg Costo giornaliero 2,60 Costo terapia 10 giorni 24,70 protesica ginocchio Costo terapia 28 giorni 71,50 protesica anca Il dabigatran (Pradaxa inibitore diretto della trombina) è stato di recente introdotto in commercio, limitatamente all uso ospedaliero (farmaco H ) e con esclusiva indicazione alla profilassi della TVP in chirurgia protesica di anca e di ginocchio. Poiché al momento attuale sono noti solo studi di non inferiorità rispetto alle EBPM, in un ottica di farmaco economia economia (costo terapia giornaliera euro 2,60) non sussistono in questa fase elementi per privilegiarne l uso.

4 Alla luce di quanto sopra esposto si propone il seguente Schema Comportamentale A Profilassi del tromboembolismo venoso Profilassi in pazienti chirurgici 1 Chirurgia Generale Nei pazienti con Rischio Moderato si raccomanda profilassi con EBPM a dosi per rischio moderato o Fondaparinux. Nei pazienti ad Alto Rischio si raccomanda l uso di EBPM a dosaggio per l Alto rischio o Fondaparinux Si raccomanda di continuare la profilassi fino alla dimissione. In pazienti selezionati a elevato rischio, inclusi i pazienti con chirurgia maggiore per cancro o con pregresso TEV, si suggerisce prolungamento extraospedaliero della profilassi con EBPM fino a 28 giorni dall inizio della profilassi post intervento. 2 Chirurgia Ortopedica maggiore Protesi elettiva d anca EBPM a dosaggio per l Alto Rischio o FONDAPARINUX Protesi elettiva del ginocchio EBPM a dosaggio per l Alto Rischio o FONDAPARINUX Frattura d anca EBPM a dosaggio per l Alto Rischio o FONDAPARINUX. Durata della Profilassi Negli interventi di protesi o frattura d anca o protesi di ginocchio, si raccomandano almeno 10 giorni con qualunque tipo di profilassi. (Raccomandazione di grado 1A) Si raccomanda inoltre la estensione della profilassi fino a 35 giorni con raccomandazioni di grado diverso secondo il farmaco utilizzato: - nella protesi d anca si raccomanda la estensione della profilassi fino al giorno 35 post-intervento con EBPM (grado 1A), o anticoagulanti orali (grado 1 B) o fondaparinux (grado 1C); - nella protresi di ginocchio si suggerisce estensione della profilassi fino al giorno 35 post-intervento (grado 2B) con EBPM, Anticoagulanti oprali o Fondaparinux (grado 1 C); - nella frattura d anca si raccomanda estensione della profilassi fino a 35 giorni (grado 1 A) con Fondaparinux (grado 1 A), EBPM o anticoagulanti orali (grado 1 C). 3 Altra chirurgia ortopedica Tutti gli altri interventi di chirurgia ortopedica vanno considerati a rischio moderato. Si raccomanda profilassi con EBPM a dosi per rischio moderato o Fondaparinux. Si raccomanda di continuare la profilassi fino alla dimissione. 4 Traumi maggiori Nei pazienti con traumi maggiori, in assenza di controindicazioni maggiori, appena ritenuto sicuro si raccomanda di iniziare profilassi routinaria con EBPM. Si raccomanda prosecuzione della profilassi fino alla dimissione. Nei pazienti in riabilitazione con ridotta mobilità si consiglia prosecuzione della profilassi con EBPM.o con TAO. 5 Traumi isolati degli arti inferiori Nei pazienti con traumi distali al ginocchio si suggerisce di non utilizzare profilassi routinaria. (grado 2 A) 6 Altri traumatismi Nei pazienti con traumi in altri segmenti corporei non vi è indicazione alla profilassi. Profilassi in pazienti non chirurgici 7 Pazienti medici acuti ricoverati Nei pazienti medici acuti ricoverati per scompenso cardiaco, grave insufficienza respiratoria, allettamento e con fattori di rischio aggiuntivi quali cancro, pregresso TVP, sepsi, ictus o malattia infiammatoria intestinale cronica si raccomanda profilassi con EBPM o Fondaparinux. Non tutte le EBPM hanno studi clinici che supportano tale indicazione e poche (solo Enoxaparina e Fondaparinux) hanno questa indicazione in scheda tecnica. La durata breve (14 giorni ) della profilassi utilizzata negli studi clinici in questi pazienti limita la trasferibilità dei dati nel lungo periodo. Pertanto non vi sono indicazioni ad una profilassi superiore ai 14 giorni. 8 Pazienti medici acuti a domicilio o pazienti cronici Non sappiamo molto dei pazienti non ospedalizzati. Non vi sono evidenze disponibili dell efficacia delle EBPM in pazienti medici non ricoverati.tuttavia nei pazienti a domicilio affetti da patologia acuta analoga al punto 7 (scompenso cardiaco, grave insufficienza respiratoria, allettamento e con fattori di rischio aggiuntivi quali cancro, pregresso TVP, sepsi, ictus o malattia infiammatoria intestinale cronica) trova comunque indicazione una profilassi di breve (14 giorni) durata. In questo caso la dose di anticoagulante (in analogia col punto 7 Enoxaparina e Fondaparinux) è quella moderata e/o indicata in scheda tecnica e trova ancora indicazione la profilassi con ENF. 9 Profilassi in pazienti oncologici Nei pazienti con cancro che debbono sottoporsi a una procedura chirurgica si raccomanda profilassi routinaria appropriata al tipo di chirurgia. Nei pazienti con cancro allettati per una malattia medica acuta si raccomanda una profilassi routinaria come peri pazienti a elevato rischio medico. Nei pazienti con cancro portatori di cateteri venosi centrali si raccomanda di non utilizzare di routine una profilassi con EBPM o minidosi di anticogulanti orali per prevenire la trombosi catetere-correlata (grado 1B). Anche nei pazienti con chemioterapia o terapia ormonale si raccomanda di non utilizzare una profilassi routinaria.

5 Tab. 4 Dosaggi e costi di EBPM e Fondaparinux per l inizio della terapia del TEV (calcolata su soggetto di 80 Kg e arrotondata ad unità posologica) Parnaparina Dalteparina Reviparina Fondaparinux Nadroparina Enoxaparina Dosaggio giornaliero UI UI UI 7,5 mg UI UI Costo giornaliero euro 0,62 1,96 3,04 3,8 5,36 7,3 B Terapia del tromboembolismo venoso Le EBPM ed il Fondaparinux trovano indicazione solo nel trattamento iniziale della TEV. In particolare si raccomanda il trattamento iniziale della TVP e della EP con EBPM o FONDAPARINUX contemporaneo all inizio della TAO per almeno 5 giorni o fino a quando l INR non ha raggiunto il range terapeutico (INR tra 2 e 3 ). Nei pazienti con grave insufficienza renale si suggerisce particolare attenzione all utilizzo di EBPM e Fondaparinux seguendo indicazioni da scheda tecnica o eventuale utilizzo di ENF con monitoraggio con PTT. Nel paziente oncologico si raccomanda il trattamento con EBPM per i primi 3-6 mesi da proseguire con TAO o EBPM a tempo illimitato o fino alla (eventuale ) guarigione della neoplasia. Nella scelta della singola molecola da utilizzare, a parità di indicazione in scheda tecnica, si dovrebbe tener conto anche dei relativi costi attuali per la Azienda Sanitaria USL8 Arezzo. Terapia della Tromboflebite Superficiale (TFS) Pur essendo la TFS distinta nosograficamente dal TEV la terapia di questa non infrequente patologia merita una breve trattazione. Per i pazienti con TFS come complicanza di infusioni EV è suggerita terapia orale con diclofenac o altri FANS, diclofenac gel topico, o gel di eparina (grado di raccomandazione 2B) fino a risoluzione dei sintomi o fino a due settimane. Si raccomanda di non utilizzare terapia anticoagulante sistemica (grado 1C). Nei pazienti con TFS spontanea si suggerisce EBPM a dosaggio profilattico o intermedio (grado 2B), o ENF a dosaggio intermedio (grado 2B) per almeno 4 settimane. Le traomboflebiti della safena interna con interessamento della cross safeno-femorale o a distanza inferiore a 3 cm dalla cross vanno trattate con una TVP.

6 Molecole Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Parnaparina Reviparina Mebiparina Fondaparinux Nome commerciale Forme farmaceutiche Costo giornaliero Clexane 2000 UI 4000 UI Fraxiparina, Seleparina 2850 UI 3800 UI 5700 UI Fragmin 2500 UI 5000 UI Fluxum 3200 UI 4250 UI Clivarina 1750 UI 4200 UI Ivor 2500 UI 3500 UI Arixtra 1,5 mg 2,5 mg Indicazioni (presenti nelle schede tecniche registrate) Profilassi della TVP in chirurgia generale, in chirurgia ortoepdica e in pazienti non chirurgici allettati e a richio di TVP. - Trattamento della TVP con o senza embolia polmonare - Profilassi delle TVP in ortopedica. - Trattamento delle TVP - Profilassi delle TVP in ortopedica. - Trattamento delle TVP - Profilassi della della TVP in ortopedica e nei pazienti a rischio maggiore di TVP. - Trattamento della trombosi venosa profonda - Profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) in ortopedica e nei pazienti a rischio maggiore di TVP. - Trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare - Prevenzione delle tromboembolie in pazienti sottoposti a interventi chirurgici di chirurgia generale (2500UI). - Prevenzione delle tromboembolie in pazienti sottoposti a interventi chirurgici di chirurgia ortopedica (3500UI) 1,5/2,5 mg - Prevenzione di episodi tromboembolici venosi in pz sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori quali frattura di anca, chirurgia maggiore del ginocchio o sostitutiva di anca e a chirurgia addominale ad alto rischio di complicanze tromboemboliche quali pz sottoposti a chirurgia ddominale per patologice tumorali. - Prevenzione del TEV in pz di pertinenza medica considerati ad alto rischio di TEV e che sono immobilizzati a causa di una patologia acuta quale insufficienza cardiacae/o disturbi respiratori acuti e/o infezioni o patologie infiammatorie acute Propfilassi chirurgica a rischio moderato 2000UI/die 2 ore prima dell intervento, quindi ogni 24 ore per almeno 7 giorni 2850UI/die 2-4 ore prima dell intervento, quindi ogni 24 ore per almeno 7 giorni o fino a quando sussiste il rischio 2500UI/die 1-2 ore prima dell intervento quindi 24 ore per almeno 5 giorni 3200UI/die 2 ore prima dell intervento, quindi ogni 24 ore per almeno 7 giorni 1750UI/die 2-4 ore prima dell intervento, quindi ogni 24 ore per almeno 7-10 giorni o fino a quando sussiste il rischio 2500UI/die 2 ore prima o 6 ore dopo l intervento, quindi ogni 24 ore per almeno 7-10 gg o fino a quando sussiste il rischio Profilassi chirurgica in ortopedia e pazienti a rischio elevato 4000UI/die 12 ore prima dell intervento. Durata 7-10 giorni e per tutta la persistenza del rischio (in genere fino alla deambulazione) 38/UIKg 12 ore prima dell intervento, altra dose 12 ore dopo e quindi ogni 24 ore fino al 3 giorno, poi 57UI/Kg a partire dal4 giorno, per almeno 10 giorni e finché persiste il rischio Chirurgia dell anca: 2500UI 1-2 ore prima dell intervento e 2500UI dopo 12 ore. Quindi 5000UI/die fino a mobilizzazione. In alternativa: 5000UI la sera prima e 5000UI le sere successive all intervento fino a mobilizzazione. In alternativa: 2500UI 4-8 ore dopo l intervento e 5000UI i giorni seguenti 4250UI 12 ore prima, 12 ore dopo l intervento e ogni giorno per almeno 10 giorni 4200UI 12 ore prima dell intervento e ogni giorno per almeno 10 gg o per tutto il periodo di rischio Chirurgia ortoepdica: 3500UI 2 ore prima o 6 ore dopo l intervento, quindi 24 ore per 7-10 giorni o per tutto il periodo del rischio 2,5mg(0,5ml)/die 6 ore dopo l intervento per 5-9 giorni (0,3 ml/die in pazienti con insufficienza renale cronica e clearance creatinina tra 20 e 30 ml/min) Pazienti a rischio maggiore di TVP 4250UI/ die per almeno 10 giorni 4250 UI/die per almeno 10 giorni o per tutto il periodo di rischio Pazienti non chirurgici allettati a rischio di tvp: posologia 4000UI/ die per almeno 6 giorni e continuato fino alla deambulazione o fino a quando persiste il rischio 2,5 mg(0,5ml) per 6-14 giorni