TAVOLA ROTONDA: NOACS e le nuove evidenze scientifiche Anticoagulazione nella fase acuta della Trombosi venosa profonda

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1 TAVOLA ROTONDA: NOACS e le nuove evidenze scientifiche Anticoagulazione nella fase acuta della Trombosi venosa profonda Dr. Gisella Sciortino U.O.C. di Cardiologia A.S.P. PA- Ospedale di Partinico

2 TROMBOEMBOLISMO VENOSO (TEV) Il termine Tromboembolismo Venoso comprende: EP Trombosi Venosa Profonda (TVP) Embolia Polmonare (EP) TVP 2

3 EPIDEMIOLOGIA DEL TEV Terza causa di malattia cardiovascolare dopo cardiopatia ischemica and stroke Incidenza per 100,000/anno Oltre 300,000 ospedalizzazioni e 50,000 morti/anno

4 TVP E COMPLICANZE Complicanza a breve termine Embolia Polmonare (EP) Complicanze a lungo termine: Ipertensione Polmonare tromboembolica cronica (CTEPH) Sindrome Post Trombotica (SPT) Danneggiamento delle valvole Reflusso venoso Trattamento immediato ed efficace 1. Kearon C. Circulation. 2003;107(23 Suppl 1):I22 I Ginsberg JS, et al. Arch Intern Med. 2000;160:

5 Terapia iniziale: TERAPIA DELLA TVP L inizio della terapia così come I'effetto anticoagulante devono avvenire il più precocemente possibile ridurre le dimensioni del trombo prevenire l estensione del trombo prevenire l embolia polmonare nei pazienti con TVP Terapia anticoagulante di mantenimento / prevenzione secondaria: ridurre il rischio di recidiva ridurre il rischio di complicanze RIDUZIONE DIMENSIONI DEL TROMBO RIDUZIONE RISCHIO RECIDIVE E COMPLICANZE

6 TERAPIA STANDARD DEL TEV Tipologie e intensità dei trattamenti anticoagulanti tradizionali UFH, EBPM, fondaparinux Dose terapeutica iniziale parenterale Almeno 5 giorni VKA INR Mantenimento precoce/prevenzione secondaria VKA INR o Almeno 3 mesi Mantenimento esteso dell anticoagulazione Prevenzione secondaria >3 mesi/anni/indefinito 6

7 LIMITI DELLA TERAPIA CON VKA Risposta imprevedibile Stretta finestra terapeutica (INR ) Lentezza di inizio e fine dell azione Terapia con VKA ha vari limiti che ne rendono difficile l uso nella pratica clinica Numerose interazioni cibo-farmaco Numerose interazioni farmaco-farmaco Resistenza Warfarin Monitoraggio periodico della coagulazione Frequenti aggiustamenti del dosaggio INR = International normalized ratio; VKA = vitamin K antagonist. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22: Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:

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11 Prevenzione secondaria: estensione del trattamento 11

12 TRIALS CLINICI: NAO E TEV FASE ACUTA Rivaroxaban: Einstein- DVT, Einstein-PE ESTENSIONE EINSTEIN Extension Dabigatran: RECOVER RECOVER II Apixaban: AMPLIFY Edoxaban: HOKUSAI REMEDY RESONATE AMPLIFY Extension 12

13 Rivaroxaban fase III Programma di Studi EINSTEIN VTE

14 Rivaroxaban EINSTEIN fase III: disegni di studio Osservazione di 30 giorni dopo la fine del trattamento Osservazione di 30 giorni dopo la fine del trattamento TVP acuta sintomatica confermata, senza EPsintomatica EP acuta sintomatica confermata, con o senza TVP sintomatica N=3.449 R N=4.845 EINSTEIN DVT 1 and EINSTEIN PE 2* (studi di non-inferiorità) Periodo di trattamento di 3, 6 o 12 mesi Rivaroxaban 15 mg bid Terapia standard Giorno 1 Giorno 21 Rivaroxaban 20 mg od TVP o EP sintomatiche confermate che completano 6 o 12 mesi di rivaroxaban o AVK Estensione dell EINSTEIN 1 (studio di superiorità) Periodo di trattamento di 6 o 12 mesi Rivaroxaban 20 mg od R Giorno 1 Placebo N=1.197

15 Rivaroxaban EINSTEIN DVT The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:

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19 EINSTEIN DVT: analisi dell outcome primario di sicurezza Rivaroxaban (N=1.718) Enoxaparin/VKA (N=1.711) HR (95% CI) n (%) n (%) p-value Primo sanguinamento maggiore o non maggiore clinicamente rilevante 139 (8,1) 138 (8,1) 0,97 (0,76 1,22) p=0,77 Sanguinamento maggiore 14 (0,8) 20 (1,2) 0,65 (0,33 1,30) p=0,21 Contribuente alla morte 1 (<0,1) 5 (0,3) In un sito critico 3 (0,2) 3 (0,2) Associato ad una diminuzione dell emoglobina 2 g/dl e/o trasfusione di 2 unità Sanguinamento non maggiore ma clinicamente rilevante 10 (0,6) 12 (0,7) 126 (7,3) 119 (7,0)

20 EINSTEIN DVT: outcome secondari chiave ed altri outcome Outcome Beneficio clinico netto: (outcome primario di efficacia più sanguinamento maggiore) Rivaroxaban Enoxaparin/VKA n/n (%) n/n (%) 51/1.731 (2,9) 73/1.718 (4,2) HR (95% CI) 0,67 (0,47 0,95) p=0,03 Superiorità Mortalità totale 38/1.731 (2,2) 49/1.718 (2,9) 0,67 (0,44 1,02) Evento cardiovascolare 12/1.718 (0,7) 14/1.711 (0,8) 0,79 (0,36 1,71)

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22 BENEFICIO CLINICO NETTO PREVENUTE 34 RICORRENZE DI DVT/PE AL COSTO DI 4 SANGUINAM MAGGIORI

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25 END POINTs EFFICACIA - End Point I - Ricorrenza TVE - End Point II - Sintomatica DVT - Sympt. Nonfatal P. E. - Death related TVE SICUREZZA - Major bleeding events - Riduz HB > 2 gr e 2 trasf. - Sito critico - Fatale - Clinically relev bleed. - Any bleeding events

26 2.4% 2.1% 2.3% 2.2%

27 1.9% Warfarin 1.7% 1.6% Dabigatran. 1.2%

28 HOKUSAI- VTE study 28

29 AMPLIFY study 29

30 AMPLIFY study 30

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32 Acute treatment: recurrent VTE or VTE-related death Study % patients HR NOAC Heparin/VKA (95% CI) P value RE-COVER (pooled) 1* ( ) RE-COVER 2* ( ) <0.001 (NI) RE-COVER II 3* ( ) (NI) EINSTEIN (pooled) ( ) <0.001 (NI) EINSTEIN-DVT ( ) <0.001 (NI) EINSTEIN-PE ( ) (NI) AMPLIFY ( ) < (NI) HOKUSAI-VTE 8* ( ) <0.001 (NI) *NOAC preceded by initial parenteral anticoagulation NI = non-inferior All NOACs were non-inferior to warfarin for prevention of 1. Schulman recurrent S et al. Presented DVT/PE at ISTH 2013; or VTE-related 2. Schulman S et al. N death Engl J Med 2009;361: ; 3. Schulman S et al. Presented at ASH 2011; 4. Prins MH et al. Thromb J 2013;11:21; 5. The EINSTEIN Investigators et al. N Engl J Med 2010;363: ; 6. The EINSTEIN PE Investigators et al. N Engl J Med 2012;366: ; 7. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369: ; 8. Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;doi: /NEJMoa

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35 Acute treatment: major bleeding Study NOAC RE-COVER (pooled) 1* From start of any drug 1.4 Oral drug treatment only 1.0 % patients HR Heparin/VKA (95% CI) ( ) 0.60 ( ) P value RE-COVER 2* ( ) RE-COVER II 3* ( ) 0.26 (Sup) EINSTEIN (pooled) ( ) (Sup) EINSTEIN-DVT ( ) 0.21 (Sup) EINSTEIN-PE ( ) (Sup) AMPLIFY ( ) < (Sup) HOKUSAI-VTE 8* ( ) 0.35 (Sup) *NOAC preceded by initial parenteral anticoagulation Significant reduction in major bleeding based on upper boundary of 95% CI being <1.0 Data are for entire treatment period 1. Schulman S et al. Presented at ISTH 2013; 2. Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361: ; 3. Schulman S et al. Presented at ASH 2011; 4. Prins MH et al. Thromb J 2013;11:21; 5. The EINSTEIN Investigators et al. N Engl J Med 2010;363: ; 6. The EINSTEIN PE Investigators et al. N Engl J Med 2012;366: ; 7. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;369: ; 8. Hokusai-VTE Investigators. N Engl J Med 2013;doi: /NEJMoa

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37 TAKE HOME MESSAGGES Tutti e quattro i NAO hanno dimostrato non solo la non inferiorità, in termini di efficacia, nella recidiva del TEV, ma anche la sicurezza rispetto alla terapia standard. Nello studio-okusai Edoxaban efficace e sicuro anche nelle forme di EP grave con dilatazione del ventricolo destro ed aumento dell NT-proBNP. Nello studio EINSTEIN-EP significativa riduzione del sanguinamento maggiore (Rivaroxaban 1.1% vs T.standard 2.2%,O.R 0.49, p 0.003) Nello studio AMPLIFY Apixaban riduzione sia dei sanguinamenti maggiori ( 0.6% vs 1.8%) che dei non maggiori clinicamente rilevanti (3.8% vs 8%).

38 TAKE HOME MESSAGGES Il Dabigatran e l Edoxaban vengono somministrati dopo un iniziale trattamento anticoagulante per via parenterale. Invece il Rivaroxaban ed l Apixaban vengono iniziati senza anticoagulazione con eparina (max ore prima della randomizzazione). Nella pratica clinica in presenza di sintomi rilevanti per TVP/EP e di un ampio burden trombotico necessità di ospedalizzazione indicazione a terapia anticoagulante parenterale Dabigatran ed Edoxaban, valide alternative alla terapia standard. Al contrario quando i sintomi ed il burden trombotico sono limitati gestione ambulatoriale, con sola terapia orale single-drug approach Rivaroxaban od Apixaban. 38

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