Pisa 15/11/2014. Dott.ssa L. Marconi U.O. Pneumologia Universitaria- AOUP

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1 Profilassi secondaria nel paziente oncologico Pisa 15/11/2014 Dott.ssa L. Marconi U.O. Pneumologia Universitaria- AOUP

2 PROFILASSI SECONDARIA - E la messa in atto di procedure diagnostiche e terapeutiche che, dopo un importante evento morboso, sono volte a scongiurarne una recidiva o il manifestarsi delle complicanze

3 PROFILASSI SECONDARIA SCOPI 1. Prevenire l estensione della malattia, le recidive precoci e tardive di TEV 2. Prevenire l ipertensione polmonare post-embolica 3. Prevenire la sindrome post-trombotica degli arti inferiori Fase acuta 0-7 gg Fase a lungo termine gg Fase cronica >180 gg

4 TEV e Cancro Il cancro è un fattore di rischio indipendente di TEV1,2 Il TEV è la seconda causa di morte nei pazienti con cancro3 ed è un fattore prognostico indipendente di mortalità nei pazienti con cancro 1,4 Nei pazienti con cancro rischio di recidiva di TEV 3 volte > popolazione generale (5-7%)5,6,7 1. Levitan N. Rates of initial and recurrent thromboembolic disease among patients with malignancy versus those without malignancy. Medicine Heit JA. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a population-based case-control study. Arch Intern Med Khorana AA. Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy J Thromb Haemost Chew HK. Incidence of venous thromboembolism and its effect on survival among patients with common cancers. Arch Intern Med Hutten BA. Incidence of recurrent thromboembolic and bleeding complications among patients with venous thromboembolism in relation to both malignancy and achieved international normalized ratio: a retrospective analysis J Clin Oncol Prandoni P. Recurrent venous thromboembolism and bleeding complications during anticoagulant treatment in patients with cancer and venous thrtombosis Blood Elting LS. Outcomes and cost of venous thromboembolism among patients with cancer Arch Intern Med 2004

5 Fattori di rischio di recidiva di TEV nel cancro Chemioterapia IV stadio Tipo istologico (adenocarcinoma) Localizzazione (polmone/encefalo/ovaio/pancreas) M.mileoproliferative Progressione di stadio Condizioni di immobilizzazione

6 Score di rischio di recidiva di TEV nel cancro 0 basso rischio 1 alto rischio

7 Profilassi secondaria del TEV nel cancro Quale terapia anticoagulante? Per quanto tempo? Quale terapia per le recidive?

8 PROFILASSI SECONDARIA Fase acuta 0-7 gg Fase a lungo termine gg Fase cronica >180 gg Non esistono studi randomizzati che abbiano valutato il trattamento iniziale del TEV nei pazienti con cancro EBPM/ENF nessuna differenza di recidiva di TEV né di sanguinamento8 EBPM riduzione mortalità a 3 mesi rispetto a ENF8 8. Akl EA, Vasireddi SR, Gunukula S, Barba M, Sperati F, Terrenato I, et al. Anticoagulation for the initial treatment of venous thromboembolism in patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2011;CD

9 PROFILASSI SECONDARIA Fase acuta 0-7 gg ENF EBPM 9. Martel N, Lee J, Wells PS. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood 2005;106: Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular- weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;332:

10 PROFILASSI SECONDARIA Fase acuta 0-7 gg FONDAPARINUX < efficace di EBPM in TVP11 > efficace di ENF in EP11 Monitoraggio non necessario Rara associazione con HIT12,13 Eliminazione renale Lunga emivita h Mancanza di antidoto 9. Martel N, Lee J, Wells PS. Risk for heparin-induced thrombocytopenia with unfractionated and low-molecular-weight heparin thromboprophylaxis: a meta-analysis. Blood 2005;106: Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecular- weight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med 1995;332: van Doormaal FF, Raskob GE, Davidson BL, Decousus H, Gallus A, Lensing AW, et al. Treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: Subgroup analysis of the Matisse clinical trials. Thromb Haemost 2009;101: Warkentin TE. How I Diagnose and Manage HIT. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011;2011: Goldfarb MJ, Blostein MD. Fondaparinux in acute heparin-induced thrombo- cytopenia: a case series. J Thromb Haemost 2011;9:

11 PROFILASSI SECONDARIASECONDARIA-FASE ACUTA LINEE GUIDA NCCN14 EBPM o Fondaparinux o ENF ASCO15 ACCP16 AIOM17,18 EBPM da preferire a ENF in pazienti che non hanno IR severa EBPM o ENF Il trattamento della fase acuta non differisce da quello dei pazienti senza cancro SOR19 ENF o EBPM o Fondaparinux 14. Steiff MB. Venous thromboembolic disease J Natl Compr Canc Netw Lyman GH. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 ed: ACCP Evidence-based clinical practice guidelines. Chest Mandala M. Venous thromboembolism and cancer:guidelines of the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) Crit Rev Oncol Hematol Falanga A. Linee guida Tromboembolismo venoso nei pazienti con tumori solidi AIOM Farge D. French national guidelines for the treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: report from the working group. Crit Rev Oncol Haematol Mandala M. Management of venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011 ESMO20 EBPM o ENF

12 PROFILASSI SECONDARIA Fase acuta 0-7 gg - L utilizzo del Warfarin nei pazienti con cancro risulta complesso Fase a lungo termine gg - Fase cronica >180 gg Interazioni farmacologiche, alimentari Malassorbimento intestinale, alterazione funzione epatica, nausea, vomito Necessità di monitoraggio terapeutico Necessità di interruzione del trattamento per manovre invasive/piastrinopenia - Studi randomizzati, controllati, open label, di confronto EBPM Warfarin nella profilassi secondaria a lungo termine di TEV nei pazienti con cancro

13 from canpableeding, retroperitoneal perigroup, patients breast intracranituretroperito- 25 Probability of Recurrent Venous Thromboembolism (%) patients 335 therapy reand bleedhad associated the e the crossoralin Oral anticoagulant Dalteparin Days after Randomization No. at Risk Dalteparin 336 Oral anticoagulant Figure 1. Kaplan Meier Estimates of the Probability of Symptomatic Recurrent Venous Thromboembolism among Patients with Cancer, According to Whether They Received Secondary Prophylaxis with Dalteparin or Oral Anticoagulant Therapy for Acute Venous Thromboembolism. An event was defined as an objectively verified, symptomatic episode of recurrent deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, or both during the sixmonth study period. The hazard ratio for recurrent thromboembolism in the dalteparin group as compared with the oral-anticoagulant group was 0.48 (95 percent confidence interval, 0.30 to 0.77; P=0.002 by the log-rank test). 50 P=0.53 Oral anticoagulant Probability of Death (%) Dalteparina/Warfarin thromboembothe the Probabilità di recidiva di TEV a 6 mesi 9% - 17%thromboembolism significantly Mortalità a 6 mesi 39% - 41% anticocomparing for Sanguinamento maggiore 6% - 4% thromboemborecurrent Sanguinamento 14% - 19% con patients in mordeaths P= Dalteparin Days after Randomization No. at Risk Dalteparin 336 Oral anticoagulant Figure 2. Kaplan Meier Estimates of the Probability of Death from All Causes among Patients with Cancer, According to Whether They Received Secondary Prophylaxis with Dalteparin or Oral Anticoagulant Therapy for Acute Venous Thromboembolism. There was no significant difference between the groups (P=0.53 by the logrank test).

14 The American Journal of Medicine (2006) 119, CLINICAL RESEARCH STUDY Long-term Low-Molecular-Weight Heparin versus Usual Care in Proximal-Vein Thrombosis Patients with Cancer Russell D. Hull, MBBS, MSc, a Graham F. Pineo, MD,a Rollin F. Brant, PhD, b Andrew F. Mah, BSc, a Natasha Burke, BSc, a Richard Dear, MD, a Turnly Wong, MD,c Roy Cook, MD,a Susan Solymoss, MD, d Man-Chiu Poon, MD, MSc, a Gary Raskob, PhD,e for the LI TE Trial Investigators a University of Calgary, Calgary, Alta, Canada; buniversity of British Columbia, Vancouver, BC, Canada; cuniversity of Manitoba, Winnipeg, Man, Canada; dmcgill University, Montreal, Que, Canada; euniversity of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, Okla. P Tinzaparina/Warfarin Recidive di TEV a 12 mesi 7% - 16% Mortalità a 12 mesi 47% in ciascun gruppo Sanguinamento a 12 mesi 27% - 24%

15 Enoxaparina/Warfarin Recidive di TEV o sanguinamento maggiore a 3 mesi 10.5% % Mortalità a 3 mesi 11.3% % Sanguinamento maggiore a 3 mesi 7% - 16% Sanguinamento fatale a 3 mesi 0 8%

16 LINEE GUIDA Fase a lungo termine NCCN14 ASCO15 EBPM da preferire al Warfarin 3-6 mesi per TVP 6-12 mesi per EP EBPM da preferire al Warfarin per almeno 6 mesi ACCP16 EBPM per 3-6 mesi (2B) AIOM17,18 EBPM da preferire al Warfarin per 3-6 mesi SOR19 EBPM per 3-6 mesi ESMO20 EBPM da preferire al Warfarin per i primi 6 mesi (IA) 14. Steiff MB. Venous thromboembolic disease J Natl Compr Canc Netw Lyman GH. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 ed: ACCP Evidence-based clinical practice guidelines. Chest Mandala M. Venous thromboembolism and cancer:guidelines of the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) Crit Rev Oncol Hematol Falanga A. Linee guida Tromboembolismo venoso nei pazienti con tumori solidi AIOM Farge D. French national guidelines for the treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: report from the working group. Crit Rev Oncol Haematol Mandala M. Management of venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011

17 PROFILASSI SECONDARIA Fase acuta 0-7 gg Fase a lungo termine gg Fase cronica >180 gg - Non esistono studi randomizzati che abbiano valutato la fase cronica della profilassi secondaria del TEV nei pazienti con cancro - Dopo 3-6 mesi di trattamento la decisione di proseguire o meno la terapia con EBPM o Warfarin va presa sulla base della valutazione individuale dell attività del cancro, rapporto rischio/beneficio Rischio di sanguinamento Interazioni farmacologiche Qualità di vita Procedure invasive Costi della terapia Aspettativa di vita EBPM/WARFARIN Volontà del paziente

18 LINEE GUIDA Fase Cronica NCCN14 Terapia a lungo termine in pazienti con cancro attivo o fattori di richio persistenti ASCO15 Dopo 6 mesi EBPM o Warfarin in pazienti con cancro attivo o in trattamento chemioterapico ACCP16 AIOM17,18 SOR19 ESMO20 EBPM da preferire al Warfarin per la terapia a lungo termine (2B) Estensione della terapia dopo 3 mesi in pazienti con cancro attivo e rischio di sanguinamento non elevato (1B). Estensione della terapia dopo 3 mesi in pazienti con cancro attivo e rischio di sanguinamento elevato (2B) La terapia va prolungata almeno per tutto il tempo in cui il cancro sia in fase attiva o vi sono terapie antitumorali in corso, a meno che non sussistano controindicazioni EBPM o Warfarin a lungo termine finchè il cancro è attivo o trattato con chemioterpia EBPM o Warfarin a lungo termine finchè il cancro è in fase attiva (III C) 14. Steiff MB. Venous thromboembolic disease J Natl Compr Canc Netw Lyman GH. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO clinical practice guideline update. J Clin Oncol Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9 ed: ACCP Evidence-based clinical practice guidelines. Chest Mandala M. Venous thromboembolism and cancer:guidelines of the Italian Association of Medical Oncology (AIOM) Crit Rev Oncol Hematol Falanga A. Linee guida Tromboembolismo venoso nei pazienti con tumori solidi AIOM Farge D. French national guidelines for the treatment of venous thromboembolism in patients with cancer: report from the working group. Crit Rev Oncol Haematol Mandala M. Management of venous thromboembolism in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2011

19 Terapia delle Recidive Recidiva TEV durante terapia con Warfarin: - Escludere progressione di malattia INR <2 adeguamento della dose in modo da riportare l INR nel range terapeutico (2-3) INR >2 valutare il passaggio ad altri farmaci (EBPM, ENF)

20 Terapia delle Recidive Recidiva TEV durante terapia con EBPM: Verificare compliance al trattamento Escludere progressione di malattia Escludere trombocitopenia Dosaggio di mantenimento 75-80% dose iniziale Dosaggio 100% somministrazione EBPM a dose iniziale21 proseguire EBPM incrementando il dosaggio del 20-25%17 passare ad altre terapie 21. Carrier M. Dose escalation of low molecular weight heparin to manage recurrent venous thromboembolic events despite systemic anticoagulation in cancer patients. J Thromb Haemost 2009

21 CONCLUSIONI Necessari ulteriori studi di tipo randomizzato focalizzati sul TEV associato al cancro L EBPM rappresenta la terapia di scelta nella fase acuta e almeno nei primi 6 mesi dalla diagnosi di TEV La profilassi secondaria va prolungata finchè vi sia cancro attivo o vi siano terapie antitumorali in corso a meno che non sussistano controindicazioni Necessaria una valutazione periodica del rapporto rischio/beneficio della profilassi secondaria a lungo termine

22 GRAZIE PER L ATTENZIONE