Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

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1 Universita degli Studi di Milano Corso di Laurea Magistrale in Farmacia Aspetti di economia e marketing dei medicinali e medicinali generici - Modulo: Medicinali generici Prof. Andrea Gazzaniga Studi di Bioequivalenza Dott. Enrico Magni

2 Miti, leggende, fiabe e.. semplice realtà

3 Il farmaco generico Cos è un medicinale generico? È un medicinale terapeuticamente equivalente a una specialità farmaceutica denominata da un marchio di fantasia e il cui brevetto è scaduto Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

4 Definizione medicinale generico Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza quantitativa con il di medicinale sostanze di riferimento attive dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità (D.Lvo. 24 Aprile 2006, n. 219) stessa composizione qualitativa e

5 Il medicinale generico..perché.. è sicuro.quali garanzie.. Principio attivo Qualità AUC Sostituibilità Controlli Disposizioni regolatorie Tollerabilità Requisiti scientifici

6 Caratterizzazione del principio attivo Conformità alla monografia di farmacopea Disponibilità del DMF Disponibilità (eventuale) del CEP Disponibilità del certificato GMP (art.54, comma3, d.l. 219/2006)

7 Produzione del medicinale Obiettivo.. la costante realizzazione di farmaci con definite caratteristiche di sicurezza, qualità ed efficacia Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

8 Produzione del medicinale Riferimenti DOSSIER REGISTRATIVO LE NORME DI BUONA FABBRICAZIONE ( EU -Pharmaceutical legislation -Vol 4) DECRETI LEGISLATIVI E LINEE GUIDA AIFA EMA

9 Norme di buona fabbricazione Il Sistema per la Gestione della Qualità Personale Documentazione Produzione

10 Il processo produttivo AZIONI DI MIGLIORAMENTO CAPITOLATI TECNICI VERIFICHE ISPETTIVE TRASFERIMENTO TECNOLOGIE DI PROCESSO E CONTROLLO PRODUZIONE E CONTROLLO CONVALIDA

11 Il medicinale generico Sviluppo chimico Prodotto di riferimento Caratteristiche del principio attivo Chimico-fisiche Tecnologiche Organolettiche Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

12 % dissolta Farmaco generico Valutazione vs. riferimento Tempo (min.) Serie1 Serie2 Serie

13 % dissolta EQUIVALENZA Serie1 Serie Tempo (min.)

14 Produzione del farmaco Strumenti Specifiche del prodotto QUALITA DEL FARMACO Sistema Qualità del Produttore

15 Norme di buona fabbricazione Controllo Qualità Produzione e Controllo presso terzi Reclami e richiami di prodotto Autoispezioni

16 Forme farmaceutiche a rilascio modificato Rilascio ritardato o ripetuto Rilascio prolungato Rilascio pulsante Rilascio accelerato (European Pharmacopoeia, 4th ed., 2002)

17 Equivalenza Due medicinali si definiscono equivalenti quando sono dimostrate: l equivalenza farmaceutica la bioequivalenza l equivalenza terapeutica

18 Equivalenza farmaceutica principio attivo concentrazione formulazione dosaggio via di somministrazione Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

19 Bioequivalenza Dalla linea guida europea CPMP/EWP/QWP/1401/98 Two medicinal products are bioequivalent if they are pharmaceutically equivalent or pharmaceutical alternatives and their bioavailabilities after administration in the same molar dose are similar too such degree that their effects, with respect to both efficacy and safety, will be essentially the same

20 Bioequivalenza biodisponibilità

21 Biodisponibilità Misura la velocità che una sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, impiega per raggiungere il circolo sanguigno Misura la quantità di sostanza, rilasciata da una formulazione farmaceutica, che viene assorbita dal circolo sanguigno Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

22 Biodisponibilità La biodisponibilità di un preparato somministrato per e.v. è per definizione uguale a 100 Biodisponibilità assoluta: rapporto tra AUC della via di somministrazione considerata e la somministrazione e.v. (x 100) Biodisponibilità relativa: rapporto tra AUC della via di somministrazione di riferimento, che non sia e.v., e un altra via di somministrazione (x 100)

23 Farmacocinetica e metabolismo Recettori Sito d azione libero legato Tessuti (reservoir) libero legato Assorbimento Circolazione sistemica Farmaco libero metaboliti Escrezione Metabolismo

24 Bioequivalenza Due principi attivi farmaceuticamente equivalenti si definiscono bioequivalenti quando le loro biodisponibilità non sono significativamente diverse

25 Equivalenza terapeutica equivalenza farmaceutica bioequivalenza equivalenza terapeutica tollerabilità

26 Equivalenza equivalenza farmaceutica Si bioequivalenza No equivalenza terapeutica

27 Quando è necessario uno studio di bioequivalenza? Formulazione orale a rilascio immediato Indicata per patologie importanti che richiedono una sicura SEMPRE risposta terapeutica Margine terapeutico ristretto Farmacocinetica complicata (non lineare, eliminazione pre sistemica, assorbimento variabile) (con Caratteristiche alcune chimico-fisiche eccezioni) sfavorevoli (bassa solubilità, ecc) Rapporto elevato eccipienti/p.a. Problemi di biodisponibilità noti

28 Quando non è necessario uno studio di bioequivalenza? Fiale per uso sistemico (e.v., i.m.) Farmaci solubili a tre ph:1,0; 4,6; 6,8 Farmaci somministrati in soluzione Dosaggi diversi studio di BE per una sola dose da definire in rapporto alla linearità, saturazione in assorbimento o in metabolismo Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

29 Quali studi, se non è possibile uno studio di bioequivalenza? Dimostrazione che il preparato non è assorbito per via sistemica Dimostrazione dell equivalenza terapeutica Studi di farmacodinamica Studi clinici comparativi Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

30 Linee guida Europee III/54/89-EN Investigation of Bioavailability and Bioequivalence CPMP/EWP/239/95 Note for Guidance on the Clinical Requirements for Locally Applied, Locally Acting Products containing Known Constituents CPMP/EWP/280/96 Note for Guidance on Modified Release Oral and Transdermal Dosage Forms:Section II (Pharmacokinetic ana Clinical Evaluation)

31 Linee guida Europee CPMP/EWP/QWP/1401/98 Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence EMEA/CHMP/EWP/40326/2006 Questions & Answers on the Bioavailability and Bioequivalence Guideline CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev.1 Guideline on the investigation of bioequivalence

32 September 1997 Linee guida US FDA Extended Release Oral Dosage Forma:Development, Evaluation and Application of in Vitro/In Vivo Correlations January 1999 Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System December 2002 Food Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies March 2003 Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products General Considerations

33 Scopo dello studio di Bioequivalenza Dimostrare l equivalenza delle biodisponibilità dei medicinali oggetto dello studio

34 Bioequivalenza (BE) Medicinali somministrati per via orale Formulazioni a rilascio immediato e filmati (film-coated) BE dose singola a digiuno (nel caso di t 1/2 elevato BE in condizioni di steady state) Formulazioni gastroprotette (enteric coated) BE dose singola a digiuno BE dose singola dopo il pasto Cessione temporizzata (extended release) BE dose singola a digiuno BE dose singola dopo il pasto BE in condizioni di steady state

35 Bioequivalenza (BE) Medicinali topici Attivi per via sistemica (es. cerotti di nitroglicerina) BE dose singola a digiuno BE dose ripetuta volontario sano Tollerabilità e adesività Attivi topicamente Equivalenza terapeutica (efficacia e tollerabilità con il criterio della non inferiorità) nella popolazione di pazienti che utilizzano il farmaco

36 Disegni sperimentali Crossover Lo stesso soggetto assume i due medicinali in studio in sequenza: Periodo 1 TEST WASH OUT Periodo 2 REFERENCE Periodo 1 REFERENCE WASH OUT Periodo 2 TEST

37 Disegni sperimentali Gruppi paralleli Due gruppi di trattamento. Ciascun gruppo assume il farmaco Test oppure il farmaco Reference Gruppo 1 TEST Gruppo 2 REFERENCE

38 Disegni sperimentali Bioequivalenza individuale (disegno replicato) Da adottare nel caso di variabilità interindividuale >30% TEST REFERENCE TEST REFERENCE

39 Carry Over Effect L effetto coda tra il primo e il secondo periodo di trattamento è da evitare. Le Linee Guida EU suggeriscono un wash-out period pari a 5 volte t 1/2. Una decisione prudente, adottata da molti laboratori, prevede un wash-out period pari a 7-10 volte t 1/

40 Bioequivalenza Scelta del farmaco di riferimento Prodotto innovatore o originatore le cui caratteristiche di qualità, efficacia e sicurezza sono note oppure Prodotto leader di mercato, fatte salve le caratteristiche descritte

41 Requisiti per la Bioequivalenza Intervallo di confidenza al 90% (90% CI) dei parametri farmacocinetici all interno dell intervallo 0,80 1,25 Parametri farmacocinetici utilizzati per lo studio della bioequivalenza: Cmax AUC t T max PTF (Peak Trough Fluctuation) C min AUC parziale AUC ss,t

42 concentrazione plasmatica (mcg/ml) Parametri di farmacocinetica Dose singola 3,50 3,00 C max 2,50 2,00 1,50 1,00 0,50 0,00 Ct T max tempo (ore) C max T max AUC t AUC

43 Parametri di farmacocinetica Dose ripetuta Cmax Cmin PTF=C max - C min /C average AUCss,t Somm n Somm n

44 Concentrazione (ng/m Bioequivalenza Biodisponibilità Cmax 300 Cmax tempo (ore)

45 Bioequivalenza, probabilità.ma siamo sicuri? Analisi biometrica Biodisponibilità compreso tra 80 e 125%???? Cmax AUC Limiti fiduciali.probabilità, Inferenza????

46 La statistica Dalli conti che se fanno, risulta che ce tocca 'n pollo a testa. Ma si nun centra nelle spese tue, c'entra nella statistica lo stesso perché c'è 'nartro che ne magna due. Carlo Alberto Salustri detto Trilussa( )

47 Pierre de Fermat ( ) a n + b n = c n (n>2)

48 Statistica descrittiva Obiettivo della statistica descrittiva è quello di ricavare da un insieme di dati raccolti, troppo numerosi per poter essere esaminati singolarmente, informazioni significative per il problema studiato. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

49 Il campionamento Obiettivo di un campionamento è quello di raccogliere dati che consentiranno di generalizzare all'intera popolazione i risultati ottenuti dal campione. Questo processo di generalizzazione si definisce come INFERENZA

50 Errore di campionamento La differenza tra i risultati ricavati dal campione e la vera caratteristica della popolazione che vogliamo stimare è definito come errore di campionamento

51 Il controllo delle variabili L errore di campionamento può essere contenuto e stimato adottando: appropriati metodi di campionamento; specifici metodi statistici per determinare i limiti probabili della sua entità

52 Validità del test I risultati ottenuti ci permettono di trarre conclusioni corrette per gli individui che compongono il campione? Il campione rappresenta bene la popolazione da cui è stato estratto?

53 Validità interna ed esterna validità interna i risultati sperimentali sono corretti rispetto al campione di individui oggetto dello studio? validità esterna le conclusioni tratte da uno studio possono essere estese alla popolazione studiata?

54 Errore di valutazione Il campione sperimentale viene estratto casualmente dalla popolazione. Le conclusioni che possiamo trarre da un campione possono essere

55 Inferenza statistica

56 La stima La procedura di stima (identificare il valore incognito di certi parametri) può essere condotta secondo due modalità: Stima puntuale (stima del valore) Stima intervallare (stima dell intervallo) Stimatore=metodo di calcolo impiegato per eseguire una stima

57 Proprietà di uno stimatore corretto CORRETTEZZA - il suo valore atteso coincide con il parametro CONSISTENZA - la sua dispersione attorno al parametro si riduce all aumentare di n EFFICIENZA - è sempre relativa ad un altro stimatore ed è espressa dal rapporto tra le due varianze ROBUSTEZZA - uno stimatore è robusto se non è sensibilmente alterato dalla violazione di un assunto

58 Significato di una stima Una stima costituisce una valutazione approssimativa: per definizione, non può essere esatta. Se il campione è stato selezionato con una metodica corretta (randomizzazione), ne potremo stabilire la variabilità, ossia i limiti probabili di variazione

59 Deviazione Per valutare l'incertezza da associare a una stima, consideriamo una prima quantità chiamata scarto o deviazione: deviazione = singolo dato - media

60 La deviazione informa? La media dei singoli scarti è uguale a zero. Eleviamo al quadrato le singole deviazioni per ottenere tutte quantità positive, sommabili tra di loro senza produrre in un risultato nullo. Calcoliamo la media degli scarti estraendone la radice quadrata, in modo da ottenere una grandezza compatibile, a livello di unità di misura, con quella di partenza. La grandezza così ottenuta è detta DEVIAZIONE STANDARD. Università degli Studi di Milano - 09 Gennaio

61 La deviazione standard

62 Deviazione standard

63 Errore standard Per stimare i limiti dell errore di campionamento, si calcola la Deviazione Standard. Errore Standard Deviazione Standard Per avere un indice della variabilità della nostra misura, utilizzando la Deviazione Standard si calcola l Errore Standard = n

64 Errore standard Un esempio Se somministriamo un farmaco ad un campione randomizzato di 20 individui ed osserviamo che in 12 soggetti il farmaco ha dato risultati soddisfacenti, indicando con p(t +) la precentuale di positività del campione, si ha: la varianza del campione è calcolata come segue: l'errore standard è:

65 Errore standard della stima Correggendo la precedente, la stima per la popolazione, P(T+), fornisce: P(T+) = p(t+) + σ = 0,6 ± 0,

66 Errore standard della stima Valore calcolato Limite inferiore 40% 60% Limite superiore 30% 70% Positività campione 50% 50% Stima positività popolazione Stima positività popolazione

67 Deviazione standard ed errore standard La deviazione standard indica la variabilità di una misura. L errore standard indica la variabilità di un valore statistico (es. una percentuale, una media ecc.)

68 L errore standard L'errore standard è un numero che è direttamente correlato alla variabilità della misura ottenuta: tanto più piccolo è l'errore standard, tanto minore è la variabilità della misura e quindi tanto più attendibile è l inferenza statistica

69 Errore standard e limiti fiduciali L'errore standard è il parametro fondamentale impiegato per il calcolo dei limiti fiduciali L intervallo compreso tra i due limiti (inferiore e superiore) è l'intervallo di confidenza

70 Intervallo di confidenza o fiduciale L intervallo di confidenza di un parametro, p.es. la media, della popolazione è delimitato da due limiti Linf (limite inferiore) ed Lsup (limite superiore) ed ha una definita probabilità (1- alfa) di contenere il vero parametro della popolazione: p(linf < Q < Lsup) = 1-alfa 1- alfa = grado di confidenza alfa = probabilità di errore

71 Variabilità dell intervallo di confidenza L intervallo di confidenza diminuisce se: aumenta la numerosità del campione(da n=4 a n=36 a n=100) diminuisce il livello di confidenza (1- alfa)(dal 99% al 95% al 90%) diminuisce la variabilità nella popolazione(da s=4 a s=36 a s=100)

72 Limite fiduciale e livello di probabilità Il limite fiduciale può essere fissato al livello di probabilità desiderato; comunemente si utilizza un limite fiduciale pari a 0,95 o 0,99, che espressi in termini di probabilità percentuale, corrispondono a "limite fiduciale 95%" o "limite fiduciale 99%". Le espressioni "intervallo di confidenza 95%" o "limite fiduciale 95%" implicano che vi é una probabilità del 95% che l'intervallo trovato includa la vera caratteristica della popolazione

73 Calcolo del limite fiduciale Il limite fiduciale 95% di una popolazione può essere stimato con la seguente formula, in cui p è la positività - espressa in percentuale - osservata ed n è il numero di unità del campione. Abbiamo una probabilità del 95% che la percentuale di positività nella popolazione sia compresa fra 38 [(0,60-0,22) 100] e 82. Poiché il campione era composto soltanto da 20 individui, questa stima può non essere del tutto attendibile

74 Dal campione ai limiti fiduciali CAMPIONE STIMA PER QUELLA POPOLAZIO NE calcolo dell'errore standard POSITIVITÀ DELLA STIMA calcolo dei limiti fiduciali PROBABILITÀ CHE LA STIMA SIA CORRETTA

75 Interpretazione del limite di confidenza Ciò che varia è solo l intervallo di confidenza,mentre µ è fisso, anche se noi non lo conosciamo Interpretazione errata C è il 95% di probabilità che la media µ cada all interno dell intervallo di confidenza Interpretazione corretta C è il 95% di probabiltà che l intervallo di confidenza contenga la media µ

76 Iside svelata o il mistero della cabala Verifica della probabilità della stima con i limiti fiduciali Limiti entro i quali la probabilità della stima può oscillare Il mistero dei limiti 0,8 1,2 del test T/R

77 Calcolo Campione sperimentale Il risultato dipende da: Variabilità T/R L errore residuo ANOVA per studi in crossover permette di calcolare il CV% intrasoggetti, depurato dell effetto sequenza. CV% intrasoggetti = e err.residuo -1 x 100 Il CV% intrasoggetti permette di calcolare la dimensione del campione per studi comparativi: N=15,68 x (CV 2 /0,20 2 ) = 392 x CV2 Questo calcolo è valido per T/R=1 Per altri valori di T/R la previsione peggiora. Normalmente T/R dovrebbe essere compreso tra 0,95 e 1,

78 Calcolo Campione sperimentale 24 soggetti trattati con T e R in crossover CV% intersoggetti = 36,3 Errore residuo ANOVA = 0,04578 CV% intrasoggetto = e err.residuo -1 x100 CV% intrasoggetti = 21,6% n= 0,216 2 X 392 = 18 per T/R =1 ovvero Per T/R=0,97 o 1, > n = Per T/R=0,94 o 1, > n =

79 Calcolo Campione sperimentale (Diletti et al. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol 29(1):1-8 (1991))

80 Bioequivalenza CI 90% 133,0 125,0 Cmax AUC t AUC 100,0 107,03 106,13 106,68 98,95 91,48 99,49 93,27 100,19 94,09 80,0 75,0 lower limit T/R upper limit ln C max 91,48 98,95 107,03 ln AUC 0-t 93,27 99,49 106,13 ln AUC 0-INF 94,09 100,19 106,

81 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità bassa (circa 10%)

82 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità media (circa 18%)

83 Esempi di BE mediante CI 90% Variabilità alta (ca 25%)

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