TOXOPLASMOSI, CITOMEGALOVIRUS E ROSOLIA IN GRAVIDANZA : GESTIONE OSTETRICA

Transcript

1 TOXOPLASMOSI, CITOMEGALOVIRUS E ROSOLIA IN GRAVIDANZA : GESTIONE OSTETRICA Dr.ssa Sonia Vagnoni U.O. Ostetricia e Ginecologia AUSL Rimini

2 TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA

3 EZIOPATOGENESI ED EPIDEMIOLOGIA TOXOPLASMOSI Infezione ubiquitaria (1/3 della popolazione mondiale). Contagio attraverso : ingestione di carne cruda o poco cotta contenente cisti tissutali, verdura contaminata da oocisti (>>> prevenzione primaria!!!). Ospite definitivo alla nostre latitudini: il gatto. Sieroprevalenza in Europa: 58% delle donne in età fertile risultano immuni. Nella maggior parte dei casi infezione asintomatica (talvolta astenia, febbricola, mialgia e linfoadenopatia; più raramente sindrome simil-mononucleosica).

4 RISCHIO DI TRASMISSIONE E DANNO FETO-NEONATALE (incidenza infezione congenita 2-3 casi/1000 nati) Rischio di trasmissione Rischio di danno feto-neonatale >80% 100 Rischio % 95% CI 80 40% 60% 100 Rischio % 95% CI <2% 6% 17% 20% Età gestazionale Età gestazionale Dunn et al, The Lancet 1999

5 Conseguenze feto-neonatali 1 trimestre 2 trimestre 3 trimestre Forme gravi 50% Forme gravi 30% Forme gravi - Forme moderate 20% Forme moderate 20% Forme moderate 10% Infezione subclinica 30% Infezione subclinica 50% Infezione subclinica 90% Forme gravi Forme moderate Sequele tardive Aborto, morte endouterina Coinvolgimento subacuto del SNC (ventricolomegalia, calcificazioni, corioretinite) Malattia acuta generalizzata (poliviscerite) Ritardo di crescita intrauterina Malattia attenuata d organo (corioretinite isolata) Corioretinite, ritardo mentale, convulsioni, disturbi psicomotori, disturbi uditivi Infezione subclinica: neonato asintomatico in cui gli esami sierologici e/o parassitologici pre o post natali abbiano documentato l infezione

6 DIAGNOSI DI INFEZIONE MATERNA IgG NEG IgM NEG (EIA) IgG POS IgM NEG (EIA) IgG NEG IgM POS (EIA) IgG POS IgM POS (EIA) ASSENZA DI IMMUNITA Profilassi igienico alimentare Controllo mensile della sierologia INFEZIONE PREGRESSA No profilassi - No ulteriori controlli SIEROCONVERSIONE? Falsa positività? Ripete il prelievo a 14 giorni per verificare la positivizzazione delle IgG terapia (Spiramicina 1 cp x 3/die) INFEZIONE IN ATTO? Persistenza delle IgM? Reazione aspecifica? IgM, IgA e Avidity (IgG) terapia (Spiramicina 1 cp x 3/die)

7 DIAGNOSI DI INFEZIONE FETALE DIAGNOSI PRENATALE INVASIVA - Amniocentesi eseguita dopo 4-6 settimane dall infezione materna e non prima della 18 settimana di gestazione. - Viene eseguita la ricerca del genoma del protozoo mediante indagine molecolare (PCR qualitativa). - Sensibilità media del 64% (VPN 87,8%; Specificità e VPP 100%).

8 DIAGNOSI DI INFEZIONE FETALE ECOGRAFIA Ricerca alterazioni strutturali e/o dell accrescimento fetale. ventricolomegalia Calcificazioni cerebrali intraparenchimali

9 ECOGRAFIA iperecogenicità intestinale

10 TERAPIA Spiramicina 1gx3/die fino al parto in caso di diagnosi di infezione materna Pirimetamina (25mgx2/die) e Sulfadiazina (500mgx3/die) associate ad acido folinico in caso di diagnosi di infezione fetale accertata o di alto rischio di trasmissione in relazione all epoca gestazionale avanzata del contagio materno.

11 IVG E TOXOPLASMOSI IN GRAVIDANZA L infezione da toxoplasmosi in gravidanza non è di per sé una indicazione ad eseguire l interruzione volontaria di gravidanza (possibilità di terapia!!); Persiste il ricorso all IVG nei rari casi in cui gravi anomalie ecografiche vengano rilevate entro la 22 settimana di gestazione.

12 ROSOLIA IN GRAVIDANZA

13 ROSOLIA: ASPETTI CLINICIE PATOGENESI Nei paesi occidentali 5-20% delle donne in età riproduttiva è suscettibile all infezione; In caso di esposizione (trasmissione per contatto diretto, per via aerea) tasso di contagiosità altissimo (100%); in assenza di campagne vaccinali efficaci ondate epidemiche ogni 3-4 anni.

14 ROSOLIA: ASPETTI CLINICIE PATOGENESI Malattia a decorso benigno (febbre, esantema, linfoadenopatia retroauricolare e suboccipitale, a volte artromialgie), asintomatica nel 25-50% dei casi. Se contratta entro le prime settimane di gestazione può determinare aborto o Sindrome da rosolia congenita. Se contratta dopo la 18 settimana di gestazione Infezione da rosolia congenita/assenza di infezione.

15 RISCHIO DI TRASMISSIONE TRANSPLACENTARE ROSOLIA Sett di gestazione < >36 Rischio di trasmissione 90 % 67 % 67 % 47 % 39 % 30 % 60 % 100 % Rischio di danno fetale 90 % 33 % 11 % 25 % * Dopo la 17 w riportati sporadicamente difetti uditivi

16 CONSEGUENZE FETO-NEONATALI Prime settimane - Aborto; - Morte endouterina. 1 trimestre Inizio 2 trimestre - embriopatia rubeolica: microcefalia, cardiopatie congenite, cecità, sordità. - fetopatia rubeolica : sindrome polivisceritica, trombocitopenia, anemia, epatosplenomegalia, polmonite interstiziale, meningoencefalite, glomerulonefrite. - sequele perinatali : ritardo di crescita. - sequele tardive : ritardo mentale, sordità progressiva, disturbi visivi, autismo, stenosi arteriose progressive, diabete, disfunzioni tiroidee, panencefalite progressiva, disgammaglobulinemia.

17 PREVENZIONE DELL INFEZIONE DA ROSOLIA PREVENZIONE DI PRIMO LIVELLO - Vaccino combinato MPR ( I dose entro il 2 anno di vita, seconda dose entr o il 12 anno) - Iniziative vaccinali supplementari (preconcezionale, post-parto o post-ivg in donne sieronegative). PREVENZIONE DI SECONDO LIVELLO - valutazione sierologica in epoca-preconcezionale; - controllo sierologico post vaccinazione; - attesa di almeno un mese tra la vaccinazione e il concepimento; - gestanti senza documentazione di vaccinazione o immunità : valutazione sierologica nelle prime settimane di vita.

18 DIAGNOSI ROSOLIA MATERNA CLINICA (esantema, febbre, linfoadenopatia retroauricolare suboccipitale, artropatie) DATI DI LABORATORIO Infezione asintomatica nel 25-50% dei casi.

19 INFEZIONE DA VIRUS DELLA ROSOLIA IN GRAVIDANZA Interpretazione dei dati di laboratorio IgG / IgM (ELISA) RECETTIVITA - /- Ripetere ogni 3-4 settimane fino alla 17 settimana IgG / IgM (ELISA) + /- IgG / IgM (ELISA) - /+ PREGRESSA IMMUNITA Non ripetere SIEROCONVERSIONE Ripetere dopo 2 settimane (verifica della positivizzazione di IgG) IgG / IgM (EIA / ELFA) + / + INFEZIONE IN ATTO Persistenza IgM Reazione aspecifica? Test di avidità (IgG) Il Test di Avidità misura l affinità degli anticorpi IgG nei confronti dell antigene. Essa aumenta in relazione alla maturazione anticorpale che si completa però in tempi molto rapidi (~6 settimane) Dunque un indice di alta avidità consente di escludere l infezione in gravidanza solo se il test viene eseguito molto precocemente!

20 ROSOLIA ACCERTATA IN GRAVIDANZA Diagnosi prenatale invasiva sett.di gestazione 6 sett. dal contagio PCR e coltura su liquido amniotico PCR e IgM su sangue fetale Per la mancanza di dati sufficienti a definirne l accuratezza diagnostica, si raccomanda attualmente che la diagnosi su liquido amniotico sia supportata da quella su sangue fetale mediante funicolocentesi, tecnica a maggior rischio per il feto rispetto all amniocentesi Ne consegue che per la coppia può essere difficile decidere per l indagine invasiva, in particolare nei casi incerti (impossibilità di escludere con certezza l infezione materna )

21 Sospetta rosolia in gravidanza IgG (EIA), IgM (EIA/ELFA), test di avidità IgG. rosolia pregressa rosolia in gravidanza rosolia non escludibile COUNSELLING STOP Amniocentesi (isolamento virale, PCR) IVG I trimestre e Funicolocentesi ( IgM, PCR) a 20-21w, > 6w dal contagio materno. POS NEG IVG II trimestre ECO II livello autopsia fetale follow up neonatale

22 ROSOLIA Problematiche ancora presenti. Difficoltà di inquadramento diagnostico: (mancata discriminazione tra IgM vere o persistenti o aspecifiche ; rapida maturazione anticorpale del test di avidità delle IgG); Indaginosità della diagnosi prenatale invasiva: (prelievo contestuale di l. amniotico e sangue fetale) Assenza di terapia e alto rischio di danno fetale: frequente riscorso in caso di infezione materna in gravidanza all IVG. Lo screening preconcezionale - insieme all incremento della copertura vaccinale nell infanzia rappresenta una via per prevenire/eliminare la sindrome da rosolia congenita

23 CITOMEGALOVIRUS IN GRAVIDANZA

24 EZIOPATOGENESI, ASPETTI CLINICI ED EPIDEMIOLOGIA Trasmissione dell infezione tramite contatto interumano diretto (secrezioni orofaringee, urina, secrezioni cervicovaginali, sperma, latte materno, lacrime, feci, sangue). Infezioni asintomatiche o paucisintomatiche. Sintomi se presenti aspecifici: febbricola persistente, astenia, cefalea, mialgia. Infezione primaria o non primaria (riattivazione/reinfezione).

25 INFEZIONE CONGENITA DA CMV Incidenza % nati vivi NATI INFETTI SINTOMATICI (*) ASINTOMATICI 10-15% 85-90% Mortalità perinatale 10% 70-80% dei sopravvissuti a rischio di gravi sequele neurologiche 10-15% a rischio di Sequele tardive (**) (*) calcificazioni intracraniche, ventricolomegalia, microcefalia, danni visivi e uditivi, Infezione disseminata. (**) deficit uditivi, corioretinite, danni neurologici, ritardo mentale.

26 CMV trasmissione verticale RISCHIO DI TRASMISSIONE IN UTERO riconducibile principalmente all infezione primaria da CMV valore medio trasmissione materno-fetale di circa 40% ( I trimestre >> 36%, III trimestre >>78%). (Bodeus et al. Obstet gynecol 1999, Revello et al. J Clin virol 2004, Daiminger et al BJOG 2005, Gindes et al BJOG 2008; Revello et al. JID 2002). RISCHIO DI DANNO FETALE GRAVE verosimilmente ascrivibile all infezione contratta nella prima metà della gravidanza. rischio di danno fetale atteso in caso di sieroconversione tardiva (in particolare dopo la 27 sett di gestazio ne) è da considerarsi prossimo allo zero (Stagno 1986; Gindes et al. 2008).

27 CMV preesistente immunità materna La preesistente immunità materna riduce la probabilità di infezione congenita sintomatica e il numero e la gravità delle sequele (Stagno et al 1982; Yow et al 1988; Fowler et al 1992; Stagno 1995; Fowler et al 2003). È probabile che l infezione congenita sintomatica grave in nati di madri immuni sia il risultato di una reinfezione con un ceppo virale diverso piuttosto che di una riattivazione endogena (Ahlfors et al 1999, Boppana et al 1999 Boppana et al 2001).

28 CMV TRASMISSSIONE VERTICALE Gravide sieronegative INFEZIONE PRIMARIA (1-4%) INFEZIONE NON PRIMARIA (5-15%) Gravide sieropositive transplacentare intraparto allattamento 40% 0.5-2%

29 CMV E GRAVIDANZA: PROBLEMI APERTI Immunità acquisita non del tutto protettiva Mancanza di un vaccino Norme igenico-comportamentali preventive di difficile applicazione Terapia prenatale non ancora validata Ricorso indiscriminato all IVG Screening non incluso nei programmi governativi ma di fatto eseguito in una quota rilevante della popolazione ostetrica.

30 GESTIONE PRENATALE INFEZIONE CONGENITA CMV Couselling prenatale Screening sierologico INFEZIONE MATERNA Diagnosi prenatale invasiva INFEZIONE FETALE Reperto Ecografico anomalo Isolamento del virus in urina/ saliva (entro le prime 2 sett. di vita). INFEZIONE CONGENITA NEONATALE assicura alla coppia una corretta informazione e dunque una adesione più consapevole al protocollo diagnostico e decisioni più razionali sul destino della gravidanza

31 CMV: interpretazione dati di laboratorio IgG + /IgM - (ELISA) INFEZIONE PREGRESSA Anche se non completamente protettiva da reinfezione/riattivazione dell infezione (rischio di danno fetale non superiore a quello della gravidanza fisiologica ), l immunità acquisita mette al riparo dall infezione primaria. Non ripetere l esame in gravidanza (anche in presenza di dato preconcezionale indicativo di sieropositività al CMV).

32 CMV: interpretazione dati di laboratorio IgG - /IgM (ELISA) SUSCETTIBILITA ALL INFEZIONE PRIMARIA Misure preventive: - attenzione nel contatto con materiali organici; - evitare contatti stretti specie con bambini in età prescolare; - lavarsi le mani spesso e accuratamente - evitare luoghi affollati. Ripetere periodicamente la sierologia (controllo mensile nella prima parte della gravidanza, un ultimo controllo in prossimità del termine di gravidanza).

33 CMV: interpretazione dati di laboratorio IgG - /IgM + (ELISA) SIEROCONVERSIONE? REAZIONE ASPECIFICA? - Informazioni alla coppia sul rischio di trasmissione e di danno fetale conseguenti ad infezione primaria; - possibilità di accertamenti sul feto; - controllo neonatale. Ripetere dopo 2 sett per verificare positivizzazione delle IgG>>> sieroconversione. In caso di mancata positivizzazione >>> ricorso test conferma IgM.

34 CMV: interpretazione dati di laboratorio IgG + /IgM + (ELISA) INFEZIONE IN ATTO? Persistenza IgM? Reazione aspecifica? Va spiegata alla coppia la necessità di indagini di approfondimento: - I kit ELISA utilizzati per lo screening hanno un affidabilità diagnostica limitata. - IgM specifici possono persistere anche per 6-9 mesi dalla fase acuta. - IgM specifici sono presenti nel 100% delle infezioni primarie (ad alto rischio fetale), ma anche nel 70% delle infezioni non primarie ( a basso rischio per il feto). Test di avidità IgG* Western Blot** Indagini virologiche*** * accuratezza diagnostica solo se effettuato precocemente (< sett). ** conferma la presenza delle IgM specifiche e distingue sulla base del diverso profilo di reattività anticorpale tra infezione primaria e non primaria. *** la negatività delle indagini virologiche non esclude l infezione.

35 CMV: interpretazione dati di laboratorio 1. Sieroconversione 2. Bassa avidità IgG 3. WB (IgG e IgM) positivo con profilo di reattività IgM compatibile con infezione primaria. 4. virologia +/- 1. Avidità IgG alta 2. WB (IgG e IgM) positivo con profilo di reattività IgM compatibile con infezione non primaria. 3. virologia +/-. 1. Avidità IgG alta 2. WB (IgG + e IgM -) 3. Virologia negativa INFEZIONE PRIMARIA Alto rischio fetale Diagnosi prenatale invasiva e/o monitoraggio ecografico Controllo neonatale INFEZIONE NON PRIMARIA Basso rischio fetale Monitoraggio ecografico Controllo neonatale INFEZIONE PREGRESSA Non rischi fetali Nessun ulteriore accertamento.

36 INFEZIONE DA CMV IN GRAVIDANZA: STUDIO DEL COMPARTIMENTO FETALE DIAGNOSI PRENATALE MONITORAGGIO ECOGRAFICO Obiettivi Infezione Fetale Anomalie fetali Svantaggi Invasività della procedura Sensibilità / Specificità limitate

37 STUDIO DEL COMPARTIMENTO FETALE Ecografia Evidenzia anomalie strutturali (ventricolomegalia, calcificazioni intracraniche, microcefalia, ecogenicità periventricolare, intestino iperecogeno, idrope, oligoidramnios, epatosplenomegalia, ascite ) e dell accrescimento fetale riconducibili a infezione da CMV. Quando lo stato di infezione feto-neonatale non è noto, l ecografia predice l infezione sintomatica in circa 1/3 dei casi (VPP 35%) Un feto con infezione in utero accertata e anomalia ecografica ha un elevata probabilità di malattia postnatale (VPP 78%). Un ecografia negativa puo rassicurare la paziente a rischio ma non può escludere un outcome sfavorevole (VPN 48%). (Guerra et al AJOG 2008).

38 STUDIO DEL COMPARTIMENTO FETALE Ecografia spot iperecogeni periventricolari

39 STUDIO DEL COMPARTIMENTO FETALE Ecografia Pseudocisti periventricolari

40 STUDIO DEL COMPARTIMENTO FETALE Ecografia Intestino ipereecogeno con ascite

41 STUDIO DEL COMPARTIMENTO FETALE Amniocentesi INDICAZIONE: infezione primaria materna Reperto ecografico anomalo. CONSENTE: isolamento del virus valutazione quantitativa del DNA (qpcr) valore soglia < 500 GE/ml di LA: non infetto/infezione asintomatica nel neonato. EPOCA ESECUZIONE: 21 settimana di gestazione Il tempo intercorrente tra infezione materna e eliminazione fetale del virus con l urina è di circa 6-9 settimane; La diuresi fetale si stabilizza dopo la set timana.

42 CMV IN GRAVIDANZA: DIFFICOLTA ED INCERTEZZE Il couselling risulta complesso e la decisione della coppia resta ardua anche in caso di alta carica virale nel Iiquido amniotico in quanto non si può comunque escludere che il feto sia infettato ma sano. L esecuzione della diagnosi invasiva tardiva rende spesso disponibile l esito a ridosso del limite temporale previsto dalla legge per l IVG. Nonostante recenti studi sull utilizzo di immuoglobuline ev nel trattamento dell infezione primaria materna allo scopo di ridurre il tasso di infezione e l incidenza dell infezione sintomatica feto/neonatale >>> reale terapia ancora assente.

43 Grazie per l attenzione!!!