fd Decisioni CTR Data riunione: 17/04/2012 Decisione: Allargamento approvato, con compilazione della scheda di monitoraggio AIFA.

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1 REPORT HTA REGIONALE fd Decisioni CTR Data riunione: 17/04/2012 Decisione: Allargamento approvato, con compilazione della scheda di monitoraggio AIFA. CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO PRINCIPIO ATTIVO: Lapatinib ditosilato monoidrato NOME COMMERCIALE: Tyverb DITTA PRODUTTRICE: GlaxoSmithKline S.p.A. FORMULAZIONE: 70 compresse rivestite da 250 mg Prezzo: 1.920,66 84 compresse rivestite da 250 mg Prezzo: 2.304,80 ATC: L01XE07 CATEGORIA TERPAEUTICA: Inibitori della proteina chinasi CLASSE: H REGISTRO AIFA: Registro Farmaci Oncologici Sottoposti a Monitoraggio Criteri di eleggibilità: - diagnosi di carcinoma alla mammella avanzato ErbB2+, ER+ e/opgr+; - malattia metastatica; - paziente non precedentemente trattata con lapatinib; - paziente non precedentemente trattata con inibitore dell aromatasi; - paziente in post-menopausa; - il farmaco sarà associato ad inibitore dell aromatasi. MODALITA PRESCRITTIVE: RNRL (Ricetta Limitativa non Ripetibile) Prescrivibilità: Su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti (oncologo) INDICAZIONE MINISTERIALE: Tyverb è indicato nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma mammario, il cui tumore sovraesprime l HER2 (ErB2); in associazione con capecitabina nei pazienti con malattia avanzata o metastatica in progressione dopo che i pazienti abbiano ricevuto un trattamento che deve aver incluso antracicline e taxani ed una terapia con trastuzumab per malattia metastatica in associazione con un inibitore dell aromatasi, nelle donne in post-menopausa con malattia metastatica positiva per il recettore ormonale, per le quali al momento non è indicata la chemioterapia. Le pazienti nello studio registrativo non erano state trattate in precedenza con trastuzumab o con un inibitore dell aromatasi (INDICAZIONE OGGETTO DI VALUTAZIONE) DATA REGISTRAZIONE EMA: 05/05/2010 REGISTRAZIONE FDA: 29/01/2010 DATA AIC: 07/05/2011 Nota AIFA: no MECCANISMO D AZIONE E POSOLOGIA Lapatinib è un inibitore della 4-anilinoquinazolina chinasi con un meccanismo d azione unico, in quanto è un inibitore potente, reversibile e selettivo della tirosin chinasi intracellulare di entrambi i recettori EGFR (ErbB1) e HER2. In particolare, lapatinib ha come bersaglio i domini intracellulari tirosinchinasici di questi due recettori e induce apoptosi e inibizione della crescita delle cellule tumorali. Il farmaco è registrato in associazione ad un inibitore dell aromatasi. 1

2 Il dosaggio di lapatinib previsto è di mg/die (6 compresse) in un unica somministrazione. Il trattamento dovrebbe proseguire fino a progressione di malattia o fino a quando non si presenti tossicità non risolvibile con sospensione di terapia seguita da ri-somministrazione a dosaggio ridotto (1.250 mg/die associato ad inibitore dell aromatasi). Particolari precauzioni sono richieste in pazienti con una diminuzione della frazione d eieizione ventricolare sinistra (LVEF) o con sintomatologia polmonare [1], [2]. ALTERNATIVE DISPONIBILI L alternativa disponibile per la patologia in esame risulta essere l associazione di trastuzumab con un inibitore delle aromatasi nei trattamento di pazienti in postmenopausa affette da carcinoma mammario metastatico con iperespressione di HER2 e positivo per i recettori ormonali, non precedentemente trattati con trastuzumab. Tale associazione è già stata valutata positivamente dalla Commissione. Sono già inseriti nel prontuario regionale anche gli inibitori dell aromatasi anastrozolo, letrozolo e exemestane. INQUADRAMENTO DELLA PATOLOGIA Il tumore della mammella è la neoplasia di gran lunga più frequente nel sesso femminile, ha rappresentato nel periodo il 24,9% del totale delle diagnosi tumorali. Anche in termini di mortalità è risultata la prima fra le cause tumorali con il 17,1% del totale dei decessi neoplastici. Il trattamento del carcinoma mammario è comunemente basato su fattori prognostici e predittivi, quali la stadiazione, lo stato recettoriale e l espressione del recettore HER-2. Circa il 20-25% dei carcinomi mammari presenta, infatti, una sovraespressione dell HER2, una proteina dei recettori transmembrana tipicamente associata ad una patologia più aggressiva e ad una sopravvivenza più breve. Il 15% circa dei carcinomi mammari presenta, inoltre, una sovraespressione di un altro recettore, il recettore EGFR-1 o ErB-1 (recettore per il fattore di crescita epidermico di tipo 1) [3], [4]. LINEE GUIDA DI TRATTAMENTO ESISTENTI L associazione di lapatinib con inibitori dell aromatasi in donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario metastatico che esprimono ER e/o recettore per il progesterone positivi e HER2 positivo, viene segnalata nelle linee guida NCCN (raccomandazione 2 ), pur non avendo dimostrato un vantaggio nell overall survival [5]. Tale terapia di associazione viene menzionata anche dalle linee guida ESMO, per la medesima indicazione [6]. ANALISI DEGLI STUDI CLINICI DATI DI EFFICACIA Dopo aver confermato, tramite uno studio di fase I, la possibilità di poter co-somministrare lapatinib e letrozolo senza incorrere in interazioni di tipo farmacocinetico, l efficacia e la sicurezza di lapatinib in associazione ad un inibitore dell aromatasi, per l indicazione considerata, sono state valutate mediante un RCT di fase III (EGF30008). Lo studio, randomizzato ed in doppio cieco, prevedeva la somministrazione giornaliera di mg di lapatinib + 2,5 mg di letrozolo nel braccio sperimentale e placebo + 2,5 mg di letrozolo nel braccio di controllo. La terapia è proseguita per entrambi i gruppi fino a progressione di malattia o ad uscita dallo studio. Nei casi in cui è intervenuta una tossicità inaccettabile (polmonite interstiziale, epatotossicità o disfunzioni cardiache di grado 3 o 4) la terapia è stata definitivamente 2

3 interrotta. Le pazienti sono state sottoposte a controlli cardiologici ogni 8 settimane fino alla settimana 108 ed in seguito ogni 12 settimane. I criteri di eleggibilità prevedevano l arruolamento di pazienti: - in post-menopausa affette da tumore della mammella avanzato (stadiazione IIIB/IIIC o IV, confermata istologicamente) non precedentemente trattato; - estrogen receptor (ER) e/o progesterone receptor (PgR) positivo/i; - positività recettoriale HER2; - performance status di 0 o 1 (Eastern Cooperative Oncology Group) - funzionalità d organo e frazione d eiezione cardiaca (Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) nella norma. Sono pertanto state arruolate pazienti: 642 soggetti assegnate al braccio sperimentale e 644 al braccio di controllo. Per il 17% delle pazienti di ognuno dei due bracci si è avuta una conferma di positività per HER2. Dunque sono stati presi in considerazione due sottogruppi: pazienti con iper-espressione di HER2 (n=219, di cui 111 assegnate al braccio sperimentale e 108 al controllo) e pazienti che non iperesprimevano HER2 (n=952). Per le restanti 115 pazienti non è stato possibile valutare lo stato recettoriale HER2 a causa di un insufficiente quantità di materiale biologico a disposizione per l analisi. I soggetti hanno ricevuto il trattamenti per 40 settimane nel braccio sperimentale e 38 settimane nel gruppo di controllo (entrambi valori mediani). L endpoint primario valutato è stato la Progression Free Survival (PFS), definita come il tempo che è intercorso dalla randomizzazione alla progressione della malattia o la morte, a seconda di quale dei due eventi sia sopraggiunto per primo. Gli endpoints secondari sono stati l Overall Response Rate (ORR), il Clinical Benefit Rate (CBR), definito come risposta completa, parziale o malattia stabile per un periodo 6 mesi e l Overall Survival (OS). Le valutazioni sono state eseguite per sottogruppi e anche sulla popolazione intent-to-treat (ITT). Per il sottogruppo con iper-espressione di HER2, dopo un periodo di follow-up mediano di 1,8 anni, l analisi ha riportato dei risultati statisticamente significativi per il trattamento sperimentale, per tutti i parametri valutati, ad eccezione dell Overall Survival (33,3 mesi vs. 32,3 mesi; HR=0,74; IC95% 0,5 1,1; p=0,113). Per l endpoint I si sono ottenuti i seguenti risultati: PFS 8,2 mesi riferiti al trattamento sperimentale versus i 3,0 mesi del controllo (HR=0,71; IC 95% 0,53 0,96; p=0,019). Inoltre, un analisi effettuata in questo stesso gruppo, per PFS aggiustata per i fattori prognostici conosciuti al baseline nello stesso gruppo, conferma il risultato positivo (p=0,008). L ORR è stata 28% vs. 15% (p=0,021) e la CBR 48% vs. 29% (p=0.003). Nel sottogruppo relativo alle 952 pazienti HER2 negative non si è registrato un miglioramento statisticamente significativo per quanto concerne la PFS (p=0,188). L analisi nella popolazione intent-to-treat ha riportato valori significativi circa la PFS (11,9 mesi vs. 10,8 mesi; HR: 0,86; IC95% 0,76 0,98; p= 0,026), dopo un follow-up mediano di 2 anni, mentre non ha evidenziato differenze significative per ORR e CBR [1], [7]. Non sono disponibili dati di confronto diretto tra lapatinib associato ad inibitore dell aromatasi verso trastuzumab associato ad inibitore dell aromatasi, per l indicazione in esame. Tabella 1(Appendice) DATI DI SICUREZZA La sicurezza del farmaco è stata valutata su tutta la popolazione inclusa nello studio che avesse ricevuto almeno una dose di terapia assegnata: 654 pazienti nel braccio sperimentale e 624 nel gruppo di controllo. E stata registrata un incidenza maggiore di eventi avversi nel braccio sperimentale (96% vs. 86%), tuttavia gli eventi fatali e gli eventi avversi fatali correlati al trattamento in studio sono risultati essere rispettivamente 1% e <1%, per entrambi i bracci. Inoltre, il tasso totale di morte è per entrambi i bracci il 37% e la prima causa di morte è, sempre per ambedue i gruppi, la progressione di malattia (35%). I più comuni eventi avversi di grado 3 e 4 sono stati diarrea (60 pazienti vs. 6 pazienti) e rash cutaneo (7 pazienti vs. 0). Dei 60 pazienti colpiti da diarrea il 15% ha interrotto il trattamento, per gli altri l evento è 3

4 stato affrontato con una diminuzione del dosaggio (19%), sospensione (36%) o interventi di supporto senza modificare la terapia (31%). Anomalie a livello di LVEF (0,8% vs. 0,3%) e aumento delle transaminasi (8 pazienti vs. 1) epatiche sono state poco frequenti, tuttavia 2 delle 8 pazienti con problematiche epatiche, arruolate nel braccio sperimentale, hanno dovuto interrompere il trattamento, risolvendo così la problematica legata al fegato [1], [7]. STUDI IN CORSO Risultano in corso diverse sperimentazioni su farmaci per il trattamento del tumore alla mammella in fase avanzata. Da segnalare uno studio di fase III che sta valutando lapatinib in combinazione con trastuzumab verso lapatinib in monoterapia e uno studio che compara efficacia e sicurezza di un inibitore dell aromatasi in combinazione con lapatinib, trastuzumab o entrambi [8], [9]. ALTRI REPORT DI HTA NICE ha pubblicato un dossier unico in cui ha valutato sia lapatinib sia trastustumab, in associazione ad inibitore dell aromatasi, per la prima linea di trattamento in donne in post-menopausa con tumore della mammella metastatico HR positivo e che iper-esprime HER2. Entrambe le associazioni non vengono raccomandate da NICE, che esprime perplessità per i risultati di sopravvivenza globale (OS) non significativi e attribuendo a lapatinib un profilo economico non favorevole Infatti NICE calcola un ICER pari a /QALY e pertanto non costo-efficace. Per quanto concerne la tollerabilità, lapatinib sembrerebbe più favorevole [10]. L Agenzia francese (HAS) ha inserito lapatinib per l indicazione in esame nella lista dei farmaci rimborsabili, pur conferendo al trattamento nessun miglioramento (ASMR V). La giustificazione è data da risultati di OS non significativi e dalla mancanza di confronti con trastuzumab [11]. ANALISI ECONOMICHE STUDI DISPONIBILI Non sono disponibili studi farmaco economici pubblicati. COSTO DEL PRODOTTO E DELLE ALTERNATIVE ED IMPATTO ORGANIZZATIVO Tabella A. Prezzi dei farmaci inclusi nella valutazione Principio Confezione Attivo Prezzo exfactory al netto degli sconti di legge Prezzo al 50% o prezzo da gara regionale Lapatinib 84 cpr riv da 250 mg 1.354,61 - Trastuzumab 1fl 150 mg - 577,90 Anastrozolo 28 cpr da 1 mg - 5,25 Letrozolo 30 cpr da 2,5 mg - 9,45 Exemestane 30 cpr da 25 mg - 16,50 4

5 Si specifica che lapatinib, per l indicazione oggetto di valutazione, è inserito nel Registro di Monitoraggio AIFA per i farmaci Oncologici, ed è sottoposto ad un meccanismo di Payment by Results che prevede il rimborso della terapia per i soggetti non responders a 12 settimane di trattamento [12], [13]. Per calcolare i costi di terapia di trastuzumab si è considerato un peso corporeo di 65 kg, in quanto la patologia interessa pazienti di sesso femminile. Inoltre, poiché trastuzumab risulta inserito nella lista dei farmaci oncologici ad alto costo per i quali è previsto un costo aggiuntivo di 350 /somministrazione, al costo del farmaco è stato addizionato il costo di somministrazione. Tabella B Costi di terapia per 6 mesi di trattamento Principio attivo Dosaggio Costo del farmaco all'ospedale per 6 mesi Spreco di farmaco Costo infusione Costo totale Lapatinib 1500 mg die Payment by Results per i non responders a 12 settimane Trastuzumab (schema 1) Trastuzumab (schema 2) Anastrozolo Letrozolo Exemestane 4 mg/kg nel giorno 1 per la prima settimana (dose di carico), 2mg/kg nel giorno 1 per le settimane successive 8 mg/kg nel giorno 1 per la prima settimana (dose di carico), 6 mg/kg nel giorno 1 ogni 3 settimane 1cpr da 1 mg/die 1 cpr da 2,5 mg/die 1 cpr da 25mg/die Note Per il calcolo del prezzo è stato considerato un peso medio di 65 kg. Per la prima settimana si è calcolato di utilizzare 2 fl e 1fl nelle 25 somministrazioni successive Per il calcolo del prezzo è stato considerato un peso medio di 65 kg. Per la prima settimana si è calcolato di utilizzare 4 fl e 3fl nelle 8 somministrazioni successive. 34, Il costo della terapia è stato calcolato col prezzo da gara regionale 57, Il costo della terapia è stato calcolato col prezzo da gara regionale 100, Il costo della terapia è stato calcolato col prezzo da gara regionale 5

6 ANALISI DI IMPATTO SUL BUDGET Popolazione target I dati del registro tumori riporta per il Veneto nel 2010, in donne con età maggiore di 55 anni (utilizzato come cut-off per la post-menopausa), un numero di nuovi casi di tumore al seno pari a [ La mutazione HER-2+ è presente in circa il 20% dei casi [14], [15] e di questi solo un 50% [11] ha un variante ER+, per un totale di 329 casi. Un 30% delle pazienti sviluppa metastasi entro il primo anno [10], per una stima di 99 casi e solo una piccola parte non è eleggibile alla chemioterapia. In Veneto dai dati IMS Oncotre (come evidenziato nel report della ditta) le pazienti eleggibili al trattamento con lapatinib e a oggi trattati con trastuzumab + inibitori dell aromatosi (AI) o solo con AI risultano essere 8. Questo dato è in linea con i valori minimi stimati nel documento di HAS (proporzionati alla popolazione Veneta). UVEF ritiene che questa possa essere la popolazione target in Regione. Analisi di Budget La ditta ha presentato un analisi di budget nazionale, che è stata proporzionata alla popolazione del Veneto, in cui si valutava l impatto sulla Spesa Sanitaria a seguito dell introduzione di lapatinib. Si sono considerati 8 nuovi pazienti l anno. Partendo da uno scenario al tempo 0 in cui il 47,5% dei pazienti erano in trattamento con i soli inibitori dell aromatasi (AI) e il restante 52,5% con trastuzamb in associazione agli inibitori, sono stati presentati i possibili impatti di budget nei primi 3 anni con quote crescenti di penetrazione sul mercato, rispettivamente di: 24% il primo anno, 49% il secondo e 68% i successivi. Sono stati valutati i costi della gestione degli eventi avversi (EA), del monitoraggio e della somministrazione di trastuzumab. Si deve sottolineare che quest ultima voce è stata molto sottodimensionata dalla ditta, infatti si è considerato un costo medio di somministrazione di 3,43/die, mentre in Veneto ogni somministrazione di trastuzumab ha un costo di 350. La ditta considera un costo mensile di lapatinib + AI = 3.157, di trastuzumab + AI = e di 182 per la sola AI. Nella tabella seguente si riportano i dati della ditta. Tabella C. BIA della ditta compresi dei costi di monitoraggio, gestione degli EA e della somministrazione Anno 1 Anno 2 Anno 3 Anno 4 Anno 5 Totale Scenario senza lapatinib Scenario con lapatinib Incremento di Spesa L analisi così sviluppata sembra molto conservativa a vantaggio delle alternative. Da segnalare i problemi metodologici legati alla valorizzazione economica degli eventi avversi, soprattutto perché le percentuali di questi non sono stati presi da uno studio di confronto testa a testa; le ipotesi da analizzare con attenzione sono il basso costo di somministrazione per trastuzumab rispetto a quello Regionale e la possibile sostituzione di lapatinib alla sola monoterapia con AI, invece che all associazione con trastuzumab + AI, come anche evidenziato nel recente report dell Emilia Romagna [16]. UVEF nella sua analisi ritiene che il confronto debba essere fra lapatinb vs trastuzumab (in questo caso non si considera il costo di AI in quanto si ritiene sia lo stesso in entrambe le associazioni); su una popolazione eleggibile di 8 pazienti e ipotizzando una piena sostituzione tra i trattamenti si presentano 2 stime: la prima in cui si considera solo la spesa farmaceutica, la seconda che tenga conto anche del costo di somministrazione di trastuzumab. Per trastuzumab si sono considerati entrambi gli schemi. 6

7 La Spesa Farmaceutica potrebbe avere un incremento compreso tra , mentre la Spesa Sanitaria Sanitaria totale, a fronte di un minor costo legato ai rimborsi delle somministrazioni, potrebbe diminuire di un range compreso tra e Viceversa nello scenario ritenuto poco probabile, in cui lapatinib+ai si sostituisca alla sola terapia con AI, si dovrebbe considerare un costo incrementale per singolo paziente pari al costo della terapia con lo stesso lapatinib cioè che su una popolazione di 8 pazienti comporta un incremento di Tabella D. BIA di UVEF PER UN ANNO. Principio attivo N Pazienti Spesa Farmaco Spesa Somministrazioni Spesa Totale lapatinib trastuzumab trisettimanale trastuzumab settimanale Differenza (lapatinib trastuzumab trisettimanale) Differenza (lapatinib trastuzumab settimanale)

8 BIBLIOGRAFIA [1].Ema, Scientific Disussion ( accesso il 06/02/2012) [2]. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di Tyverb [3]. (accesso il 06/02/2012) [4]. (accesso il 06/02/2012) [5]. NCCN Guidelines v. I 2012 [6]. ESMO Guidelines Annals of Oncology 2010; 21: Suppl 5 [7]. Johnston S. et al., JCO 2009 ; 27 : [8]. (accesso il 10/02/2012) [9]. (accesso il 10/02/2012) [10]. (ultimo accesso 10/02/2012) [11]. (ultimo accesso 10/02/2012) [12]. G.U. n. 104 del 06/05/2011 [13]. Dossier della Ditta (datato 24/11/2011) [14]. Baselga J et al., JCO 23: , 2005 [15]. Vogel CL et al., J Clin Oncol 20: , 2002 [16]. (accesso il 10/02/2012) 8

9 SINTESI Lapatinib è un potente, reversibile e selettivo inibitore della tirosin chinasi intracellulare di entrambi i recettori EGFR(ErbB1) e HER2. Viene somministrato oralmente (1.500 mg/die) in associazione ad AI, fino a progressione di malattia in donne in post-menopausa affette da carcinoma mammario, il cui tumore sovraesprime l HER2 (ErB2) con malattia metastatica positiva per il recettore ormonale, per le quali al momento non è indicata la chemioterapia. L alternativa esistente, per questa grave patologia che rappresenta una delle prime cause di morte per decessi dovuti a neoplasie, risulta essere il trastuzumab in associazione ad AI (linee guida NCCN ed ESMO). L efficacia e la sicurezza di lapatinib sono state valutate mediante un RCT di fase III, randomizzato e in doppio cieco che ha arruolato pazienti con malattia metastatica che presentavano positività per i recettori ormonali: il braccio sperimetale (n=642) prevedeva la somministrazione di mg di lapatinib + 2,5 mg di letrozolo giornalieri, mentre il gruppo di controllo (n=644) placebo + 2,5 mg di letrozolo/die. Il 17% delle pazienti di ciascun gruppo presentavano positività per HER2 e quindi sono stati considerati due sottogruppi: pazienti con iper-espressione di HER2 (n=219, di cui 111 assegnate al braccio sperimentale e 108 al controllo) e pazienti che non iper-esprimevano HER2 (n=952). L endpoint primario valutato è stato la Progression Free Survival (PFS), definita come il tempo che è intercorso dalla randomizzazione alla progressione della malattia o la morte. Gli endpoints secondari sono stati l Overall Response Rate (ORR), il Clinical Benefit Rate (CBR), definito come risposta completa, parziale o malattia stabile per un periodo 6 mesi e l Overall Survival (OS). Le valutazioni sono state eseguite per sottogruppi e anche sulla popolazione intent-to-treat (ITT). Per il sottogruppo con iper-espressione di HER2, l analisi ha riportato dei risultati statisticamente significativi per il trattamento sperimentale, per tutti i parametri valutati, ad eccezione dell Overall Survival (33,3 mesi vs. 32,3 mesi; HR=0,74; IC95% 0,5 1,1; p=0,113). Per L endpoint I si sono ottenuti i seguenti risultati: PFS 8,2 mesi riferiti al trattamento sperimentale vsi 3,0 mesi del controllo (HR=0,71; IC 95% 0,53 0,96; p=0,019). Inoltre, un analisi effettuata in questo stesso gruppo, per PFS aggiustata per i fattori prognostici conosciuti al baseline nello stesso gruppo, conferma il risultato positivo (p=0,008). L ORR è stata 28% vs. 15% (p=0,021) e la CBR 48% vs. 29% (p=0.003). Nel sottogruppo relativo alle 952 pazienti HER2 negative non si è registrato un miglioramento statisticamente significativo per quanto concerne la PFS (p=0,188). L analisi nella popolazione intent-to-treat ha riportato valori significativi circa la PFS (11,9 mesi vs. 10,8 mesi; HR: 0,86; IC95% 0,76 0,98; p= 0,026), dopo un follow-up mediano di 2 anni, mentre non ha evidenziato differenze significative per ORR e CBR. Non sono ad oggi disponibili dati da studi di confronto diretto tra lapatinib associato ad inibitore dell aromatasi verso trastuzumab associato ad inibitore dell aromatasi, per l indicazione in esame. E stata registrata un incidenza maggiore di eventi avversi nel braccio sperimentale (96% vs. 86%). I più comuni eventi avversi di grado 3 e 4 sono stati diarrea (60 pazienti vs. 6 pazienti) e rash cutaneo (7 pazienti vs. 0). Dei 60 pazienti colpiti da diarrea il 15% ha interrotto il trattamento, per gli altri l evento è stato affrontato con una diminuzione del dosaggio (19%), sospensione (36%) o interventi di supporto senza modificare la terapia (31%). Per quanto concerne altri report di HTA, NICE non raccomanda l utilizzo di lapatinib per questa indicazione e HAS, pur inserendolo nell elenco dei farmaci rimborsati non vi attribuisce nessun miglioramento (AMSR V). La popolazione target risulta essere molto limitata perché sono poche le pazienti non candidabili alla chemioterapia ed è stata calcolata dalla ditta pari ad 8 soggetti. Lapatinib è sottoposto a Payment by Results per i non responders a 12 settimane. UVEF nella sua analisi ritiene che il confronto debba essere fra lapatinb vs trastuzumab (in questo caso non si considera il costo di AI in quanto si ritiene sia lo stesso in entrambe le associazioni); su una popolazione eleggibile di 8 pazienti e ipotizzando una piena sostituzione tra i trattamenti si presentano 2 stime: la prima in cui si considera solo la spesa farmaceutica, la seconda che tenga conto anche del costo di 9

10 somministrazione di trastuzumab. Per trastuzumab si sono considerati entrambi gli schemi. La Spesa Farmaceutica potrebbe avere un incremento compreso tra e , mentre la Spesa Sanitaria Totale potrebbe diminuire di un range compreso tra e Viceversa nello scenario ritenuto poco probabile, in cui lapatinib+ai si sostituisca alla sola terapia con AI si dovrebbe considerare un costo incrementale per singolo paziente pari al costo della terapia con lo stesso lapatinib cioè che su una popolazione di 8 pazienti comporta un incremento di

11 APPENDICE Tabella 1 Referenza n. pazienti, patologia, trattamenti Disegno/Fase Misura di esito primario Risultati su outcome primario Jadad score* Johnston S. et al., JCO 2009 ; 27 : (EGF30008) [7] N=1286 Carcinoma metastatico della mammella HR positivo mg di lapatinib + 2,5 mg di letrozolo/die (n=642) versus placebo + 2,5 mg di letrozolo/die RCT Randomizzato 1:1 In doppio cieco Fase III Analisi ITT (n=1286) e per sottogruppi: - HER2 iper-espresso (n=219) - HER2 non iper-espresso (n=952) Endpoint I: PFS Analisi ITT: 11,9 mesi vs. 10,8 mesi (HR: 0,86; IC95% 0,76 0,98; p=0,026) Gruppo HER2 iper-espresso: 8,2 mesi vs. 3,0 (HR: 0,71; IC95% 0,53 0,96; p=0,019) Gruppo HER2 non iper-espresso: p=n.s. 3 durata mediana del trattamento: 40 settimane vs. 38 settimane *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due. 11