Università degli Studi di Padova Divisione Malattie del Metabolismo Direttore Prof. A. Avogaro. Ritorno al... passato

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1 Università degli Studi di Padova Divisione Malattie del Metabolismo Direttore Prof. A. Avogaro Ritorno al... passato Relatrice: Dott.ssa Benedetta Bonora Tutor: Dott. Gian Paolo Fadini Scuola di Specializzazione in Endocrinologia e Malattie del Metabolismo

2 Sig. S. A. maschio, 43 anni 09 Luglio 2010 Si reca in pronto soccorso riferendo, poliuria, polidipsia, astenia, lieve calo del visus bilaterale. Stick glicemico in PS 461 mg/dl Anamnesi familiare: madre e fratello diabetici Anamnesi fisiologica e patologica remota: tabagismo attivo (20 sigarette/die) calcolosi renali recidivanti

3 Obiettivamente: Paziente vigile, orientato, collaborante, Apiretico, eupnoico; PA 150/90 mmhg, FC 85 bpm R, Sat O2 100% in aria ambiente, Glicemia allo stick in reparto 210 mg/dl. BMI 26 kg/m 2. Non turgore venoso giugulare, non soffi laterocervicali; toni cardiaci validi, ritmici, soffio sistolico 1/6 puntale, basi polmonari in sede, mobili, MV diffusamente ridotto su tutto l ambito, non rumori patologici aggiunti; addome trattabile, non dolente nè dolorabile alla palpazione superficiale e profonda, milza e fegato non palpabili; agli arti inferiori non edemi declivi, polsi periferici presenti bilateralmente. Esame obiettivo neurologico nella norma.

4 Esami bioumorali:

5 Diabete mellito scompensato di nuovo riscontro Si imposta terapia insulinica s.c. con schema basal-bolus Ultra rapida Ultra rapida Ultra rapida basale Co P Ce

6 Esami strumentali: ECG: ritmo sinusale, FC 80 bpm, conduzione atrio-ventricolare nella norma, deviazione assiale sinistra, non alterazioni della ripolarizzazione Rx torace: Campi polmonari normoespansi e normotrasparenti. Ombre ilari e cardiovasale nei limiti. Emidiaframmi liberi

7 Il paziente viene educato a: 1.corretta alimentazione 2.autogestione della terapia insulinica 3.automonitoraggio glicemico 4.gestione delle ipoglicemie Possiamo dimetterlo?

8 STORIA NATURALE DEL DIABETE TIPO 2 Prevalenza delle complicanze (%) Diagnosi Inizio delle clinica complicanze Inizio del diabete Diabete tipo 2 Non diagnosticato Diabete tipo 2 diagnosticato Tempo (anni)

9 Iperglicemia

10 Complicanze croniche del diabete alla diagnosi 40 Tipo 1 (studio Eurodiab) Tipo 2 (studio UKPDS) 30 % Retinopatia Nefropatia Neuropatia clinica Cardiopatia ischemica

11 Screening complicanze Doppler TSA: Carotidi di calibro e decorso normale. Pareti arteriose normali. Flusso arterioso normale. Arterie vertebrali con flusso ortodromico FOO: Papille rosee e a bordi netti, macula e periferia in ordine Test di neuropatia autonomica (DAN TEST): Non segni strumentali di neuropatia autonomica Dosaggio dell escrezione urinaria di albumina (ACR) risultato nel range della microalbuminuria in 2 determinazioni (57.4 mg/g e 67.5 mg/g)

12 Terapia alla dimissione: Novorapid Flexpen Novorapid Flexpen Novorapid Flexpen 6 U a colazione 8 U a pranzo 8 U a cena Lantus Solostar 12 U ore 22 Triatec 2.5 mg 1 cp ore 8 Provisacor 5 mg 1 cp ore 22

13 26 Gennaio vista ambulatoriale HbA1c 90 mmol/mol (10.4 %) ACR 51.3 mg/g Glicemia 134 mg/dl

14 26 Gennaio vista ambulatoriale HbA1c 90 mmol/mol (10.4 %) ACR 51.3 mg/g Glicemia 134 mg/dl Terapia ipoglicemizzante: Metformina 500 mg 1 cp a colazione Metformina 500 mg 1 cp a pranzo Metformina 500 mg 1 cp a cena Lantus Solostar 12 U ore 22 Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 2.5 mg 1 cp ore 8

15 09 Maggio vista ambulatoriale HbA1c 55 mmol/mol (7.2 %) CT 133 mg/dl, HDL 43 mg/dl, TG 92 mg/dl, LDLc 71 mg/dl ACR 47.3 mg/g Terapia ipoglicemizzante: Metformina 500 mg 1 cp a colazione Metformina 500 mg 1 cp a pranzo Metformina 500 mg 1 cp a cena Lantus Solostar 12 U ore 22 Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 2.5 mg 1 cp ore 8

16 14 Novembre vista ambulatoriale HbA1c 52 mmol/mol (6.9 %) Terapia ipoglicemizzante: Metformina 500 mg 1 cp a colazione Metformina 500 mg 1 cp a pranzo Metformina 500 mg 1 cp a cena Lantus Solostar 12 U ore 22 Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 2.5 mg 1 cp ore 8

17 UKPDS Risultati principali del Controllo glicemico Intensivo vs Convenzionale (%) Any diabetes-related -12% (0.029) -25% (0.0099) Retinopathy -21% (0.015) Microvascular Microalbuminuria -33% ( ) Myocardial infarction -16% (0.052)

18 ACCORD Risultati principali del Controllo glicemico Outcome HR Composito CVD * 0.9 ( ) Morte CVD 1.35 ( ) * Morte CVD, IM non fatale, stroke

19 UKPDS vs ACCORD UKPDS ACCORD Durata di malattia (anni) 0 10 HbA1c media al baseline (%) Età media (anni) Complicanze Microvascolari? Complicanze Macrovascolari

20 POSITION STATEMENT ADA EASD 2012 Diabetologia :

21 Obiettivi più stringenti. Obiettivi meno stringenti. Standard Italiani per la cura del diabete Mellito 2014

22 16 Maggio vista ambulatoriale HbA1c 85 mmol/mol (9.9 %)

23 Farmaci ipoglicemizzanti Classi Inibitori α-glucosidasi Attivatori AMPK Agonisti R SUR Agonisti PPARγ Inibitori di DPP-4 Agonisti R GLP-1 Agonisti R insulinico Molecole Acarbosio Metformina Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride Repaglinide Pioglitazone Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Alogliptin Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide, Exenatide-LAR Analoghi insulina

24 Riduzione media HbA1c dei vari ipoglicemizzanti dopo 6 mesi di terapia vs placebo nei RTCs 0 SU GLIN MET TZD GLP-1 DPP-4 ACARB Variazione HbA1c (%)

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26 Standard Italiani per la cura del diabete mellito 2014

27 16 Maggio vista ambulatoriale HbA1c 85 mmol/mol (9.9 %) Terapia ipoglicemizzante: Janumet 50/850 mg 1 cp a colazione Metformina 500 mg 1 cp a pranzo Janumet 50/850 mg 1 cp a cena Lantus Solostar 14 U ore 22 Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 5 mg 1 cp ore 8

28 Azione ipoglicemizzante incretine Pasto Tratto GI Rilascio di incretine GLP-1 e GIP Pancreas Glucosio-dipendente Insulina (GLP-1 e GIP) β cellula α cellula uptake glucosio tessuto periferico glicemia GLP-1 Inattivo X DPP-4 GIP Inattivo Glucosio-dipendente Glucagone (GLP-1) Produzione glucosio fegato

29 09 Gennaio vista ambulatoriale HbA1c 60 mmol/mol (7.6 %) Terapia ipoglicemizzante: Janumet 50/850 mg 1 cp colazione Metformina 500 mg 1 cp a pranzo Janumet 50/850 mg 1 cp a cena Lantus Solostar 14 U ore 22 Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 5 mg 1 cp ore 8

30 26 Giugno vista ambulatoriale HbA1c 66 mmol/mol (8.2 %)

31 26 Giugno vista ambulatoriale HbA1c 66 mmol/mol (8.2 %) Terapia ipoglicemizzante: Janumet 50/850 mg 1 cp a colazione Diamicron 30 mg RM 1 cp a pranzo Metformina 500 mg 1 cp a pranzo Janumet 50/850 mg 1 cp cena Lantus Solostar 14 U ore 22 Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 5 mg 1 cp ore 8

32 08 Gennaio vista ambulatoriale HbA1c 81 mmol/mol (9.6 %)

33 Liraglutide vs sitagliptin in pz con T2D in controllo glicemico non ottimale con metformina, studio randomizzato in aperto Pratley et al. Lancet 2010

34 Efficacia dello switch da Sitagliptin a Liraglutide Studio randomizzato, in aperto Liraglutide 1.2 mg Liraglutide 1.8 mg Sita Lira 1.2 mg Sita Lira 1.8 mg Pratley et al. Diabetes Care 2012

35 08 Gennaio vista ambulatoriale HbA1c 81 mmol/mol (9.6 %) Terapia ipoglicemizzante: Metformina 500 mg Victoza Diamicron 30 mg RM Metformina 500 mg Metformina 500 mg 1 cp a colazione 1.2 mg s.c. colazione 1 cp a pranzo 1 cp a pranzo 1 cp a cena Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 5 mg 1 cp ore 8

36 15 Febbraio 2014 ACCESSO IN PS Il paziente lamenta dolore epigastrico da 3 giorni, con irradiazione al fianco destro esacerbato dai pasti; non nausea, non vomito, non alterazioni dell'alvo. Esami in PS: leucocitosi (GB el/ul), lieve aumento della PCR 14 mg/l, aumento dell amilasi (429 U/l) Ecografia epatica: Fegato discretamente ingrandito con ecostruttura più ecogena da steatosi. Zone ipoanecogene in pericolecistica e al davanti della vena porta tipo zone di risparmio. Colecisti non molto distesa senza calcoli. Mascherato l'ilo epatico da gas. Terapia: ranitidina 150 mg 2 fl in 250 cc SF

37 Visita Gastroenterologica: Obiettivamente paziente astenico, sofferente; addome con difesa di parete in epigastrio e ipocondrio destro con Blumberg +/-, Murphy positivo, addome lievemente dolorabile anche agli altri quadranti, peristalsi torpida. Si consiglia ricovero e terapia antidolorifica endovenosa. Terapia in PS: TRAMADOLO 1 fl in 250 cc SF METOCLOPRAMIDE 1 fl in 100 cc SF

38 Esami bioumorali:

39 Terapia durante il ricovero: Digiuno fino alla 3 giornata Idratazione Pantoprazolo 40 mg x 2 Cefotaxime 2 g x 3

40 19/02/2014 TC addome con mdc Non significative alterazioni morfodensitometriche a carico del pancreas. Non imbibizione del tessuto adiposo peripancreatico. Non visualizzato il dotto di Wirsung. Fegato di regolari dimensioni, morfologia e densitometria. Colecisti ben distesa, presenta millimetriche iperdensità in sede infundibolare. Milza con asse bipolare di circa 11 cm; splenulo di circa 1,8 cm al polo inferiore. Reni nei limiti, fatta eccezione per millimetriche areole ipodense di verosimile natura cistica in sede corticale polare superiore a sinistra e inferiore a destra. Nodulo ipodenso di circa 13 mm al foglietto mediale del surrene, altro di circa 8 mm al foglietto mediale del surrene di sinistra. Vescica poco distesa. Prostata di dimensioni regolari (diametro trasverso massimo di 4,25 cm), presenta calcificazioni parenchimali. Varicocele destro. Non linfoadenomegalie in addome. Non falde liquide in piccolo bacino.

41 Terapia alla dimissione: Lansoprazolo 30 mg 1 cp ore 8 Triatec 2.5 mg 1 cp ore 8 Provisacor 5 mg 1 cp ore 22 Augmentin 1 g 1 cp x 3 (per altri 5 giorni) Metformina 500 mg 1 cp colazione Victoza 1.2 mg s.c. a colazione Diamicron 30 mg RM 1 cp a pranzo Metformina 500 mg 1 cp a pranzo Metformina 500 mg 1 cp a cena

42 26/02/2014 Colangio-RM Nei limiti le vie biliari intra ed extraepatiche. Colecisti ben distesa, alitiasica; al fondo si apprezza doppio profilo ipointenso da possibile quadro di adenomiosi focale. Regolare per calibro e decorso il dotto di Wirsung; lungo il suo decorso, sul versante anteriore del corpo, focale formazione con segnale di tipo liquido (IPMN? esiti pancreatite?). Gli altri reperti appaiono sostanzialmente invariati nei confronti del precedente esame TC del 19/02/2014.

43 Casi di pancreatite riportati negli studi registrativi di Liraglutide Pancreatite (n=13) Acuta (n=9) Cronica (n=4) Liraglutide (n=8) Comparator (n=1) Liraglutide 1.8 mg (n=6) Liraglutide 1.2 mg (n=2) Glimepiride 4 mg (n=1)

44 Liraglutide Active comparator Safety analysis set (n) Total exposure (years) Events of acute pancreatitis 8 1 Incidence rate of acute pancreatitis* Events of chronic pancreatitis 4 0 Incidence rate of chronic pancreatitis* 0.8 NA Liraglutide Active comparator Estimated reporting rate ratio (95% CI) p value Reported incidence of acute pancreatitis (no. cases/1000 PYE) (0.3, 95.3)

45 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego: Pancreatite acuta L uso di recettori agonisti del GLP-1 è stato associato al rischio di sviluppo di pancreatite acuta. Sono stati segnalati pochi casi di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati del sintomo caratteristico della pancreatite acuta. In caso di sospetto di pancreatite, la somministrazione di Victoza deve essere interrotta; se la pancreatite acuta è confermata, Victoza non deve essere ripreso. Particolare attenzione deve essere fatta in pazienti con una storia clinica di pancreatite.

46 2 casi di k pancreas in pazienti randomizzati a liraglutide Donna di 63 anni 1 Dolore epigastrico dopo 152 giorni di trattamento TC evidenzia K pancreas con carcinosi peritoneale Uomo di 50 anni 2 Casi di cancro del Pancreas negli studi di fase 3 Ricoverato in ospedale per un calo ponderale di 11 kg in 3 mesi; riferiva importante dolore lombare con ematuria dopo 1 settimana di trattamento con liraglutide Diagnosi di k pancreas in stadio 4 Un ulteriore caso riportato in un paziente precedentemente randomizzato (ma il paziente non aveva mai ricevuto il trattamento 3 ) 1. Buse et al. Lancet. 2009; 2. Pratley et al. Lancet. 2010; 3. Novo Nordisk. NN , Data on file.

47 Sorveglianza post-marketing Liraglutide Events Pancreatic cancer Q Number of events RR/1000PYE RR Events Pancreatitis RR Background incidence /1000PYE* Background incidence /1000PYE** *Hense et al (2011), Carstensen et al (2012);**Dore et al (2011), Garg et al (2010), Girman et al 2010, Gonzalez-Perez et al (2010), Noel et al (2009); PYE, person-years exposure; RR, reporting rate; Novo Nordisk, Data on file

48 Presented at NIDDK Pancreatitis Diabetes Pancreatic Cancer Workshop, Bethesda, MD, 13 June 2013 Evidenze suggeriscono che l adenocarcinoma pancreatico NON esprime GLP-1R GLP-1 receptor Incidence (%) Ovarian adenocarcinomas 2/12 (16) Prostate carcinomas 1/20 (5) Breast carcinomas 0/22 (0) Colorectal adenocarcinomas 0/21 (0) Gastric adenocarcinomas 0/20 (0) Pancreatic adenocarcinomas 0/21 (0) Cholangiocellular carcinomas 0/17 (0) Hepatocellular carcinomas 0/16 (0) Non small cell lung carcinomas 0/20 (0) Small cell lung carcinomas 0/6 (0) Renal cell carcinomas 0/20 (0) Adapted from Körner et al. J Nucl Med. 2007;48:

49 12 Marzo vista ambulatoriale HbA1c 65 mmol/mol (8.1%)

50 Farmaci ipoglicemizzanti Classi Inibitori α-glucosidasi Attivatori AMPK Agonisti R SUR Agonisti PPARγ Inibitori di DPP-4 Agonisti R GLP-1 Agonisti R insulinico Molecole Acarbosio Metformina Glibenclamide, Gliclazide, Glimepiride Repaglinide Pioglitazone Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin, Linagliptin, Alogliptin Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide, Exenatide-LAR Analoghi insulina

51 12 Marzo vista ambulatoriale HbA1c 65 mmol/mol (8.1%) Terapia ipoglicemizzante: Competact 15/850 mg Diamicron 60 mg RM Metformina 850 mg Competact 15/850 mg 1 cp a colazione 1 cp a pranzo 1 cp a pranzo 1 cp a cena Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 5 mg 1 cp ore 8

52 19/03/2014 Visita Gastroenterologica Concordo, vista la sostanziale negatività della colangio-rm, che la causa della pancreatite sia attribuibile all'assunzione di Victoza. Utile però continuare con: - dieta ipocalorica e ipolipidica per diabetici, - astensione dal fumo - assunzione di UDCA 300 mg 1 cp alla sera dopo cena - lansoprazolo 30 mg 1 cp/die al mattino a digiuno Ripeterei una colangio-rm tra 6 mesi per rivalutare il pancreas

53 19/09/2014 Colangio-RM Nei confronti del precedente esame del 26/02/2014: non più riconoscibile focale formazione con segnale di tipo liquido descritta al corpo del pancreas, anteriormente lungo il decorso del dotto di Wirsung, peraltro regolare.

54 04 Marzo vista ambulatoriale HbA1c 54 mmol/mol (7.1%) ACR 41.4 mg/g Terapia ipoglicemizzante: Competact 15/850 mg Diamicron 60 mg RM Metformina 850 mg Competact 15/850 mg 1 cp a colazione 1 cp a pranzo 1 cp a pranzo 1 cp a cena Altra terapia: Provisacor 5 mg 1 cp la sera Triatec 5 mg 1 cp ore 8

55 I farmaci orali prescritti per la cura del diabete in Italia Osservatorio ARNO Diabete CINECA-SID Farmaci Percentuale di pazienti che hanno avuto una prescrizione nel 2012 Metformina non combinata 57,2 Sulfonilurea di qualsiasi tipo non combinata 20,9 Metformina + sulfonilurea in combinazione fissa 16,0 Repaglinide 10,8 Inibitore DPP-4 + metformina in combinazione fissa 4,1 Acarbosio 3,3 Inibitore DPP-4 non combinato 3,1 Pioglitazone + metformina in combinazione fissa 2,6 Pioglitazone non combinato 2,0 Pioglitazone + glimepiride in combinazione fissa 0,2 Fenformina + sulfonilurea in combinazione fissa 0,1 Pioglitazione da solo, con metformina o con SU circa 5 %

56 Effetto di 6 mesi di monoterapia con Pioglitazone vs Placebo 0 (Aronoff et al; Diabetes Care 23:1605, 2000) Pioglitazone (mg/day) Variazione HbA1c n=408, age 54 yr, HbA1c 10% after wash-out from other agents

57 Pioglitazone vs. Metformina Effetto di 1 anno di trattamento (Schernthaner et al; JCEM, 2004) 0 Pioglitazone mg Metformina 2550 mg Variazione HbA1c (%) n=1194, age 57 yr, duration 3.2 yr, BMI 31, HbA1c 8.7% (no prior OHA)

58 Durata del controllo glicemico nel tempo

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60 Effetti benefici dei Glitazoni glicemia FFA trigliceridi BP HDL PAI-1 Glitazoni sdldl stress ossidativo Disfunzione endoteliale infiammazione

61 PROACTIVE: analisi su 2445 paziente con DMT2 ad alto rischio con precedenti IMA non fatali P=0.045 P= % - 28% P= % * Cardiac death, non fatal MI, coronary revascularization, ACS

62 Glitazoni Effetti collaterali Aumento di peso (<5% peso al baseline) Edema Insufficienza cardiaca Fratture ossee Cancro vescica (?)

63 Effetto del Pioglitazone sulla Distribuzione del Grasso Corporeo Miyazaki Y. et al. J Clin Endocrinol Metab, 2002 Area grasso Sottocutaneo (cm 2 ) Area Grasso Viscerale (cm 2 ) Rapporto grasso sc e viscerale P<0.001 P<0.04 P<0.005 Prima PIO Dopo PIO (16 sett) Prima PIO Dopo PIO (16 sett) Prima PIO Dopo PIO (16 sett)

64 Insulin b-b Met + Lantus Andamento di HbA1c in S.A. + DPP-4i GLP-1 + SU Pio %

65 Il target glicemico non è lo stesso per tutti i pazienti Attenzione agli effetti collaterali dei farmaci Pancreatite in corso di terapia con farmaci incretinergici problemi interpretativi A volte anche le terapie meno in voga sono ugualmente efficaci Tailored therapy, trovare la terapia migliore per il singolo paziente

66 Grazie dell attenzione!

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70 Diabete tipo 2: patogenesi sistemica Fegato Aumentata produzione di glucosio Muscolo scheletrico Ridotta utilizzazione di glucosio (trasporto, deposito, ossidazione) Iperglicemia Pancreas endocrino Ridotta secrezione insulinica Aumentata secrezione di glucagone Tessuto adiposo Rilascio di molecole diabetologene Intestino Ridotto effetto incretinico Rene Aumentato riassorbimento di glucosio Cervello Alterato controllo metabolico

71 Il paziente viene educato a: 1. autogestione della terapia insulinica Glicemia prima del pasto < 70 UNITA DI NOVORAPID DA FARE A COLAZIONE CORREGGERE IPOGLICEMIA UNITA DI NOVORAPID DA FARE A PRANZO CORREGGERE IPOGLICEMIA UNITA DI NOVORAPID DA FARE A CENA CORREGGERE IPOGLICEMIA Fattore di correzione 1: 50 (1 unità di insulina riduce la glicemia di 50 mg/dl)

72 2. gestione delle ipoglicemie TRATTAMENTO: la regola del 15 1) assumere IMMEDIATAMENTE 15 g zuccheri semplici (carboidrati a rapido assorbimento): n 3 zollette di zucchero n 3 bustine di zucchero n 1 cucchiaio da minestra di zucchero n ½ succo di frutta zuccherato ( 100 ml) n 1 bicchiere di aranciata o coca-cola o altra bibita zuccherata (150 ml) n 3 caramelle fondenti 2) Entro 15 minuti va rideterminata la glicemia, se è < 70 mg/dl assumere altri 15 g di zuccheri semplici 3) assumere anche 15 g di carboidrati complessi (a lento assorbimento) quando manca più di mezz ora al pasto successivo n ½ panino comune (25-30 g) n 4 crakers (mezzo pacchetto) n 2 fette biscottate n 1 mela (150 g) 300 ml di latte

73 Focus on Cardiovascular Risk Reduction

74 Data are median values with 25th and 75th percentiles. LOCF, last observation carried forward; T2D, type 2 diabetes; UNR, upper normal range. Steinberg et al. Gastroenterology. 2012;142(5 Suppl 1):S850 S851. Median amylase / lipase activity 74

75 3. Corretta alimentazione Colloquio con la dietista Dieta per diabetici 1800 Kcal

76 Marcata espansione di pancreas esocrino ed endocrino in soggetti umani in terapia incretinica con displasia del pancreas esocrino ed iperplasia delle cellule alfa con potenziale evoluzione a glucagonoma Butler et al. Diabetes 2013

77 In conclusione, la nostra re-analisi dei dati dei pazienti e dei tessuti istopatologici dello studio di Butler, ha evidenziato che la maggior parte delle più importanti conlusioni di questo studio non sono supportate sufficentemente dai dati, pertanto non si possono trarre conclusioni significative