2. Neoplasie polmonari

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1 2. Coordinatori Federico Cappuzzo (Livorno) Andrea Lopes Pegna (Firenze) Marco Lucchi (Pisana) Comitato di redazione Paolo BASTIANI (Firenze), CAMERINI Andrea (Viareggio), CECERE Fabiana Letizia (Firenze), CORBETTA Lorenzo (Firenze), DE LUCA CARDILLO Clara (Firenze), FALASCHI Fabio (Pisa), FERRARI Katia (Firenze), FONTANINI Gabriella (Pisa), JAUS Massimo (Firenze), MASCALCHI Mario (Firenze), MAZZONI Francesca (Firenze), MEONI Giulia (Firenze), ROSSI Marcello (Siena), SANTINI Paolo (Firenze), SANTOMAGGIO Carmine (Firenze), SCALA Raffaele (Arezzo), SCOTTI Vieri (Firenze), UGOLINI Dario (Firenze)

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3 Partecipanti che hanno collaborato alla stesura: Cognome e Nome BASTIANI Paolo BOSIO Manrico CAMERINI ANDREA CECERE Fabiana Letizia CHELLA Antonio CIRIGLIANO Giovanna CERULLO Carmine COMIN Camilla CORBETTA Lorenzo DE LUCA CARDILLO Carla Ente di Appartenenza AUSL 10 - FIRENZE AUSL 6 - LIVORNO AUSL 12 - VIAREGGIO AOU CAREGGI AOU PISANA AUSL 2 - LUCCA AOU CAREGGI AOU CAREGGI AOU CAREGGI AOU CAREGGI Cognome e Nome RIBECHINI Alessandro RIZZELLO Luigi ROSSI Marcello SANTOMAGGIO Carmine SCALA Raffaele SCOTTI Vieri STANFLIN Nirvana TIBALDI Carmelo VASILE Enrico VINCENTI Rigoletta Ente di Appartenenza AOU PISANA AUSL 6 - LIVORNO AOU SENESE AOU CAREGGI AUSL 8 AREZZO AOU CAREGGI AOU CAREGGI AUSL 6 - LIVORNO AOU PISANA AUSL 6 - LIVORNO DI TOMASSI Maurizio FABBRI Alessandro FALASCHI Fabio FALOPPA Claudio FERRARI Katia AUSL 9 - GROSSETO AUSL 3 - PISTOIA AOU PISANA AUSL 5 - PISA AOU CAREGGI Le raccomandazioni seguono gli algoritmi delle NCCN Guidelines con commenti e modifiche adattate alla realtà della Regione Toscana Parte I NCCN Guidelines - Non-Small Cell Lung Cancer Version (1) Parte II - NCCN Guidelines - Small Cell Lung Cancer Version (2) FONTANINI GABRIELLA GALLORINI FRANCO AOU PISANA AUSL 11 - EMPOLI 67 GONFIOTTI Alessandro AOU CAREGGI GROSSO Anna Maria AOU CAREGGI JAUS Massimo AOU CAREGGI LANDI Lorenza AUSL 6 - LIVORNO LIBERATORE Concetta AUSL 7 - SIENA MACCARI Uberto AUSL 8 - AREZZO MANNINI Fabio AOU CAREGGI MASCALCHI Mario AOU CAREGGI MAZZANTI Roberto AOU CAREGGI MAZZONI Francesca AOU CAREGGI MENCONI Gianfranco AUSL 6 - LIVORNO MEONI Giulia AOU CAREGGI MUSSI Alfredo AOU PISANA NOTARISTEFANO Tommaso AOU CAREGGI PENNUCCI Maria Cristina AUSL 1 - MASSA E CARRARA PERRI Francesco PISTOLESI Massimo POZZESSERE Daniele AOU CAREGGI AOU CAREGGI AUSL 4 - PRATO (1) (2)

4 2.1. Introduzione Il tumore polmonare rappresenta la prima causa di morte cancro correlata nei paesi occidentali. L incidenza varia largamente a seconda dell area geografica considerata, mentre almeno nei paesi sviluppati si è progressivamente annullata la differenza di incidenza legata al sesso. In Italia si stimano circa nuovi casi di tumore al polmone all anno nelle persone fino agli 80 anni di età; in media un uomo ogni tre e una donna ogni 4 ha la probabilità di ammalarsi di tumore al polmone nel corso della vita media (0-74 anni). Gli ultimi dati ISTAT riportano una mortalità complessiva di individui all anno, con un incremento dell 1,5% nel numero dei decessi nel sesso femminile. Il fumo di sigaretta costituisce il principale fattore di rischio e circa il 95% delle nuove diagnosi è riconducibile al fumo inteso come durata dell esposizione (anni) e numero di sigarette fumate/die. Dal punto di vista nosologico si considera a tutt oggi valida la distinzione in carcinoma polmonare a piccole cellule o microcitoma (Small Cell Lung Cancer, SCLC) e carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) che rende ragione dell 80% di tutti i casi e di cui fanno parte 3 istotipi principali: adenocarcinoma, carcinoma squamoso e carcinoma a grandi cellule. La sopravvivenza a 5 anni, considerando tutti gli stadi, resta inferiore al 15% e a dispetto di una maggiore accuratezza dei mezzi diagnostici la storia naturale della malattia rimane immodificata: più dei due terzi dei pazienti si presenta alla diagnosi con una malattia in fase localmente avanzata o metastatica e in quest ultimo caso la mediana di sopravvivenza si attesta intorno ai 10 mesi. Negli ultimi dieci anni sono stati fatti notevoli progressi nella biologia dei tumori, inclusi quelli al polmone. Questo ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci, definiti a bersaglio molecolare, che stanno contribuendo ad un significativo incremento della durata di vita dei pazienti. Con il passare del tempo ci si sta rendendo conto che un accurata selezione dei pazienti sulla base delle caratteristiche biologiche della malattia è la premessa indispensabile per un adeguato trattamento. In un prossimo futuro, un impegno sempre crescente nella ricerca di base unitamente all acquisizione di una buona pratica clinica permetterà di migliorare le prospettive dei pazienti con tumore polmonare e in definitiva portare all utilizzo corretto e razionale delle risorse terapeutiche disponibili. 68

5 2.2. È prematuro o no proporre linee guida per lo screening del tumore del polmone con LDCT? A seguito dei risultati ottenuti dal trial randomizzato controllato (RCT) NLST, per il quale sono stai sottoposti a screening soggetti suddivisi in due bracci con LDCT (Low Dose CT) e rx torace, dopo tre round di screening, che hanno dimostrato una riduzione del 20% della mortalità per cancro del polmone nel braccio sottoposto a LDCT rispetto a quello con rx del torace è rinato interesse alla proposta di screening con LDCT anche per coloro fino ad ora sono rimasti scettici sulla reale efficacia dello screening. Se questi risultati sembrano dimostrare il beneficio dello screening per l early detection del tumore del polmone con LDCT, rimangono però ancora problemi non risolti e numerosi ostacoli che al momento non consentono di implementare uno screening di popolazione. Cercando di riassumere gli aspetti più importanti che ancora richiedono una risposta: a ) va stabilito quali siano i soggetti a cui proporre lo screening. Le NCCN suggeriscono che i soggetti a rischio che dovrebbero eseguire lo screening sono coloro che hanno età di a., storia di fumo pari a 30 pack years, fumatori o ex fumatori 15 anni. Questo gruppo di soggetti rappresenta però una sottoclasse ristretta rispetto a tutti coloro che potrebbero trarre giovamento dallo screening; b ) va stabilito il ruolo di biomarker molecolari per selezionare maggiormente i soggetti a rischio a cui proporre lo screening; c ) va stabilito ancora quanto possa pesare il problema dell overdiagnosis, che ancora deve essere stimata; d ) rimangono tuttavia ancora da validare in maniera definitiva la frequenza e la durata dello screening; e ) va stabilito quale sia il protocollo di work-up diagnostico più appropriato per la gestione non solo dei noduli non calcifici, ma soprattutto per i noduli semisolidi; f ) va valutato il ruolo dell approccio chirurgico (considerando anche quello delle resezioni limitate) o non chirurgico per le forme di early cancer. Va inoltre definito con precisione il rapporto costo/efficacia dello screening; tra i costi dello screening, vanno ricordati: a ) il peso del tasso di falsi positivi; b ) il costo determinato dall esposizione a raggi; c ) va anche considerato il peso, anche se basso, determinato dalle possibili complicazioni legate a indagini diagnostiche invasive. Prima di implementare lo screening in ambito clinico, vanno infine considerati altri fattori rappresentati da: a ) la necessità di formare radiologi esperti nel settore che possano ridurre al minimo il tasso di test falso positivi. La formazione dovrebbe essere a carico dei centri di screening che hanno in questi anni acquisito esperienza nel settore con i loro studi RCT o one arm; b ) per la gestione dello screening, soprattutto per quanto riguarda gli approfondimenti diagnostici e la terapia, è necessario un approccio multidisciplinare di esperti con la partecipazione del chirurgo toracico (e non del chirurgo generale) per ottimizzare la stadiazione e ridurre al minimo la morbilità; c ) va valutata la sostenibilità dello screening da parte del servizio sanitario ed in particolare la disponibilità di TC visto l elevato numero di soggetti a rischio potenziale; d ) va valutata ed attentamente considerata la possibilità di associare lo screening polmonare ad una politica attiva di lotta al tabagismo, sia come strategia educazionale tesa alla mancata iniziazione e rivolta principalmente alle nuove generazioni, sia come incentivazione alla cessazione dal fumo presso i centri antifumo. Tale politica è sicuramente in grado di modificare l aspettativa di vita, ma in termini temporali assai più lunghi; e ) lo screening va proposto ai soggetti a rischio appartenenti a tutti i ceti sociali. Per l American College of Chest Physicians e l American Society of Clinical Oncology si hanno già dati sufficienti per proporre linee guida. Su questa posizione si allineano le linee guida NCCN. L International Association for the Study of Lung Cancer raccomanda invece ulteriori studi per valutare l implementazione dello screening con LDCT e studiare gli attuali aspetti di critica e di incertezza. Le principali società scientifiche non hanno quindi al momento trovato un accordo in merito alla proposta di linee guida sullo screening. Pur consci dei risultati ottenuti dal RCT dello studio NLST, le considerazioni su esposte pongono comunque ancora notevoli dubbi e difficoltà per lo screening con LDCT che a nostro avviso devono essere superate prima di proporlo su ampia scala a tutta la popolazione a rischio. Al fine di impostare un programma razionale e sostenibile in Regione Toscana, anche per evitare la possibile deriva incontrollata della domanda e dell offerta, si può invece proporre in questa fase un modello di screening su base volontaria in 2 o 3 centri regionali già provvisti di esperienza specifica, modello potenzialmente replicabile nel tempo e nella distribuzione geografica ed obbligatoriamente associato ad un programma di cessazione dal fumo. Questa impostazione ha il vantaggio di essere sostenibile in termini di spesa e di associare i possibili vantaggi precoci in termini di riduzione di mortalità potenzialmente derivati dallo screening secondo i dati del NLST, a quelli più tardivi assicurati dalla riduzione di lunga durata del tabagismo. Lo scopo primario dello screening su base volontaria è appunto quello di offrire alla popolazione toscana a rischio (fumatori, ex fumatori, lavoratori esposti), l opportunità di accedere, in maniera equa e basata su evidenze scientifiche, ad un percorso di prevenzione primaria e secondaria del tumore polmonare che preveda il trattamento del tabagismo, l identificazione e la sospensione di altri fattori di rischio (esposizione lavorativa quando possibile), e l eventuale esecuzione e ripetizione del test di screening (LDCT). Gli scopi secondari del progetto sono: il consolidamento e possibilmente l incremento di uno specifico expertise multidisciplinare nei centri che hanno già lavorato sullo screening polmonare; la prosecuzione della ricerca su aspetti specifici dello screening polmonare, in particolare l ausilio fornito dalla valutazione dei biomarcatori e la stima del rapporto costo/beneficio nei fumatori e nei soggetti esposti; la stesura di raccomandazioni regionali per lo screening per tumore polmonare e l avvio di una valutazione di HTA (Health Technology Assessment). Si tratta in sostanza di creare un modello di screening polmonare basato sulla pregressa esperienza di alcuni centri regionali, a basso impatto economico e potenzialmente replicabile nel tempo e nello spazio, inserito nella lotta al tabagismo e potenzialmente in grado di aumentare l aspettativa di vita dei soggetti a rischio. 69

6 Bibliografia 1. The National Lung Screening Trial Research Team. New England Journal Medicine. 2011;365: Bach B, Mirkin JN, Oliver TK, Azzoli CG, Berry DA, Brawley OW et al. Benefits and Harms of CT Screening for Lung Cancer. A Systematic Review. JAMA. 2012; 307(22): Aberle DR, Henschke CI, McLoud TC and Boiselle PM. Expert Opinion. Barriers to CT Screening for Lung Cancer. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): Wood DE. Maximizing the Benefit and Minimizing the Risks of Lung Cancer Screening. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): Rosen MP, Corey J and Siewert B. Establishing a Computed Tomography Screening Clinic. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): Mascalchi M, Mazzoni LN, Faclhini M et al. Dose exposure in the ITALUNG trial of lung cancer screening with low-dose CT. Brit J Rad. 2012;85: Strategia diagnostica per i noduli non calcifici e i noduli parzialmente solidi Noduli non calcifici Con il sempre più diffuso uso della TC, sempre più comune è diventata l identificazione di noduli polmonari. I risultati degli studi di screening con TC a basso dosaggio (LDCT) sottolineano la capacità della TC nell identificare neoplasie polmonari in stadio potenzialmente curabile. Questi trial hanno comunque evidenziato che la maggior parte dei noduli inferiori a 10 mm è rappresentato da lesioni benigne perfino nella popolazione a rischio elevato per neoplasia polmonare. La Fleischner Society (FS) definisce un nodulo polmonare solido una opacità rotondeggiante o irregolare di attenuazione completa e omogenea del parenchima, più o meno ben definita, di dimensione fino a 3 cm; i micronoduli sono rappresentati dai noduli < 3 mm. Solo la risoluzione spaziale della TC può definire con esattezza i micronoduli. Storicamente la gestione dei noduli si è focalizzata sul nodulo polmonare solitario, anche se gli studi di screening hanno evidenziato che la presenza di nodularità multiple rappresenta un frequente reperto. In quest ultimo caso, in assenza di un conosciuto quadro infettivo o infiammatorio, generalmente ci si focalizza sulla gestione del nodulo di maggior dimensione. Va considerato che la misurazione del diametro del nodulo, se valutato nelle due dimensioni, può subire delle variazioni intra e inter-osservatore; per questo una variazione minima del diametro, specialmente se questa non supera mm, può rappresentare una falsa crescita del nodulo; a questo proposito va poi ricordato che l incremento del 26% del diametro di un nodulo sferico, corrisponde al raddoppiamento del suo volume. Per ridurre il numero di incrementi considerati falsamente positivi le linee guida NCCN considerano solo incrementi di diametro 2 mm per i noduli 15 mm (per i noduli > 15 mm è considerato incremento un aumento del 15%, rispetto al diametro iniziale). Più affidabile è invece la valutazione tridimensionale del nodulo che consente la misurazione del suo volume, anche se permane, seppur ridotta, una variabilità intra e inter-osservatore. Per questo motivo studi di screening più recenti (NELSON, UKLS) valutano l accrescimento volumetrico del nodulo e non quello bidimensionale. Può così essere valutato il tempo di raddoppiamento volumetrico (VDT). Generalmente viene considerato in 400 giorni il VDT al di sotto del quale si può sospettare una malignità del nodulo, anche se però si può superare questo limite in una percentuale variabile di noduli maligni (5-27%). Per la gestione dei noduli solidi vengono seguite le linee guida della FS che si differenziano in base al rischio di neoplasia del soggetto che presenta il nodulo. Sono considerati i noduli non calcifici dei soggetti con età 35 anni. La gestione dei noduli si basa essenzialmente su TC di follow-up a intervalli variabili in considerazione del loro diametro medio: maggiore è il diametro più stretti sono gli intervalli di follow-up. I noduli con dimensioni stabili dopo 2 anni non richiedono ulteriori controlli. Lo studio NELSON considera che per i noduli incidenti, cioè quelli compaiono annualmente dopo il primo test di base, l intervallo per la prima TC di follow-up debba essere più breve rispetto a quello per i noduli del test di base (6-8 settimane rispetto a 3 mesi) perché se maligni, questi noduli, potrebbero presentare un veloce tempo di accrescimento. Nella Tab. 1 viene illustrata la gestione dei noduli secondo le linee guida della FS. Le linee guida FS non considerano un protocollo specifico nel caso in cui siano presenti contemporaneamente più noduli (lo studio ELCAP esclude dal follow-up i soggetti che hanno contemporaneamente > 6 noduli) col rischio quindi di sottoporre a numerose TC i soggetti che continuano a presentare più noduli incidentali nei 2 anni di follow-up. Sulla base del possibile lento accrescimento delle nodularità parzialmente solide (vedi in seguito) non è possibile considerare benigni i noduli che non subiscono variazioni entro 2 anni come viene invece affermato dalle linee guida della FS. Per questo le linee guida NCCN, a differenza delle linee guida FS che considerano solo i noduli solidi, considerano 3 anni il termine del follow-up per i noduli solidi o parzialmente solidi. Esiste comunque ancora incertezza sulla durata del follow-up; il protocollo dello studio NELSON, che considera le variazioni volumetriche dei noduli, ritiene sufficiente un periodo di 12 mesi per seguire i noduli identificati al test di base. Gli studi di screening hanno rafforzato l idea che, quantunque alcune caratteristiche morfologiche del nodulo (margini lisci o irregolari) possono essere indicativi di benignità o malignità, esse non sono sufficientemente discriminatorie e non sono quindi egualmente utili quanto le variazioni dimensionali per la gestione dei noduli. I noduli in connessione con la pleura, le scissure o i vasi, come dimostrato anche dallo studio NELSON, rappresentano generalmente noduli benigni essendo rappresentati da linfonodi intraparenchimali; per questo lo studio UKLS li considera benigni, se di dimensioni < 8 mm e in vicinanza della pleura (<5 mm) o all interno della scissura interlobulare. 70

7 La FDG-PET e la PET/TC hanno un ruolo ben preciso nella gestione dei noduli. La maggior parte dei protocolli di gestione dei noduli prevedono la FDG-PET per i noduli di almeno 7-10 mm (bassa è infatti la sensibilità della PET per noduli < 7 mm). Se la PET/TC risulta positiva è raccomandato l accertamento bioptico con agobiopsia TC-guidata prima della resezione chirurgica per ridurre il rischio di chirurgia per lesione benigna. La resa diagnostica dell agobiopsia tran toracica aumenta sensibilmente con l assistenza del citopatologo in sede che può rapidamente confermare l adeguatezza del materiale bioptico (ROSE Rapid On-Site Evaluation) Noduli parzialmente solidi Sempre maggiore importanza viene data al riscontro di noduli parzialmente solidi (SSNs Subsolide Nodules) che includono i noduli a vetro smerigliato puro (PGGNs Pure Ground-Glass Nodules) e quelli a vetro smerigliato parzialmente solido (PSGGNs Part-Solid Ground-Glass Nodules) in particolare per la stretta correlazione di questi noduli con lo spettro istologico delle lesioni preinvasive all adenocarcinoma invasivo. L adenocarcinoma è diventato il tipo istologico più frequente sia nei fumatori che nei non fumatori; negli studi di screening la percentuale di adenocarcinoma arriva all 85% delle neoplasie riscontrate. Recentemente è stata introdotta la nuova classificazione dell adenocarcinoma polmonare (classificazione IASLC/ATS/ERS) che distingue le lesioni preinvasive (Iperplasia Adenomatosa Atipica AAH - e Adenocarcinoma in Situ - AIS) da l adenocarcinoma minimamente invasivo, l adenocarcinoma invasivo e le varianti di adenocarcinoma invasivo. Uno degli obiettivi di questa nuova classificazione è quello di standardizzare la terminologia, eliminando l uso di termini quali BAC (carcinoma a cellule bronchiolo-alveolari) e adenocarcinoma di tipo misto. I PGGNs sono definiti come aree nodulari focali di aumentata attenuazione polmonare nel contesto delle quali sono visibili le strutture normali parenchimali come i vasi. I PSGGNs contengono sia la componente a vetro smerigliato che la componente solida. I SSNs sono stati riscontrati con una certa frequenza negli studi di screening (19% dei noduli riscontrati al test di base). Anche se in percentuale notevole (37% - 70%) rappresentano reperti radiologici transitori, la loro persistenza, come dimostrato negli studi di screening, rappresenta una più elevata probabilità di malignità rispetto ai noduli solidi (ad es. nello studio ELCAP il 34% dei SSNs erano maligni e tra questi prevalevano i PSGGNs). Alcuni studi hanno suggerito che mentre la forma sferica dei SSNs si associa più frequentemente a AAH, la presenza di broncogramma aereo, dimensioni > 8 mm e margini lobulati sono elementi di malignità. Nella Tab. 2 è riportata la correlazione tra gli aspetti TC e quelli anatomopatologici dell adenocarcinoma; in particolare viene illustrato il confronto tra la classificazione istologica dell adenocarcinoma periferico di Noguchi e la nuova classificazione IASLC/ATS/ERS. Generalmente l AAH si presenta alla TC come PGGNs di diametro <5 mm anche se può arrivare alle dimensioni di 1-2 cm. L AIS nella variante non-mucinosa tende a presentarsi come PGGNs di dimensioni >5 mm o come PSGGNs, mentre nella rara variante mucinosa si presenta come nodulo solido solitario. Il MIA non-mucinoso si può presentare come PGGNs o PSGGNs con componente solida 5 mm; il MIA mucinoso generalmente si presenta come nodulo solido. L adenocarcinoma invasivo con componente lepidica generalmente non si presenta come PGGNs ma come nodulo solido o PSGGNs; in quest ultimo caso maggiore è la componente di vetro smerigliato, migliore è la prognosi, indipendentemente dalla dimensione massima del tumore. Per questo dovrebbe essere sempre fatto un tentativo di misurare la componente a vetro smerigliato rispetto a quella solida. I restanti sottotipi di adenocarcinoma invasivo si presentano alla TC tipicamente come noduli solidi o prevalentemente solidi ed hanno una prognosi peggiore rispetto agli adenocarcinomi con predominante componente lepidica, specialmente nei sottotipi solidi e micro papillari. Rispetto all adenocarcinoma invasivo che generalmente si presenta come nodulo solitario, le lesioni preinvasive si presentano frequentemente come lesioni multifocali che vanno interpretate più come localizzazioni tumorali sincrone primitive (specialmente se PGGNs o PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50%) che come metastasi intrapolmonari, cambiando così l approccio terapeutico di queste lesioni. Questo è il motivo per cui viene indicata la terapia chirurgica e non il trattamento chemioterapico. La terapia chirurgica prospettata è quella di resezioni limitate (a cuneo - wedge-resection o segmentectomia) in VATS (Video-Assisted Thoracic Surgery) rispetto alla lobectomia tradizionale. In soggetti con neoplasia in sede extrapolmonare, SSNs a livello polmonare devono essere considerati preferibilmente più lesioni primitive polmonari che metastasi; dato che la crescita dei SSNs è generalmente lenta. un loro rapido aumento dimensionale deve orientare a un processo infettivo o infiammatorio più che a interessamento metastatico. In considerazione del lento tasso di crescita delle lesioni preinvasive (VDT di AAH pari a 980 ± 470 giorni e di AIS 567 ± 168 giorni, rispetto ai 384 ± 212 giorni dell adenocarcinoma invasivo e ai 122 ± 68 giorni della ca. a cellule squamose) esiste incertezza se queste lesioni vadano considerate o meno potenzialmente aggressive e se la loro identificazione negli studi di screening rappresenti una sovradiagnosi. Al momento viene comunque consigliato di eseguire un follow-up radiologico che non si può limitare ai soli due anni indicati per i noduli solidi non calcifici, ma che può arrivare a 3-5 anni; questo in considerazione della possibilità di una loro trasformazione a più tappe verso forme aggressive. Va anche sottolineato che alcuni studi hanno documentato il fatto che durante il follow-up in certi casi le lesioni tumorali possono addirittura diminuire di dimensione e variare con margini che appaiono meno spiculati. Nella gestione dei SSNs la FDG-PET riduce la sua sensibilità, specialmente di fronte a PGGNs. In questi casi non è stato trovato neppure un chiaro vantaggio della FDG-PET per la stadiazione delle neoplasie polmonari per la scarsa probabilità delle PGGNs di presentarsi con metastasi a distanza. I PSGGNs con componente a vetro smerigliato > 50% possono però presentare metastasi linfonodali fino al 6% dei casi, ma in percentuale più bassa (1%) quando il SUVmax è <

8 Vengono proposte le seguenti linee guida di gestione dei SSNs ("Tabella 1. Gestione dei noduli non calcifici" pag. 72) 1. PGGNs < 5mm Nel caso di forma PGGN < 5mm isolata si tratta facilmente di AAH che non richiede ulteriori controlli TC Nel caso di forme multiple di PGGNs < 5mm si può eseguire un follow-up TC a 1 anno per i fumatori o ex fumatori che partecipano a uno studio di screening 2. PGGN solitario 5mm Si consiglia una TC di follow-up a 3 mesi per valutare la persistenza della lesione; in questo caso, se la lesione non si risolve, si consiglia un follow-up a lungo termine (3-5 anni) trattandosi probabilmente di AAH o AIS. Anche se una piccola percentuale di queste lesioni è rappresentata da adenocarcinomi invasivi, si consiglia di non eseguire biopsie delle lesioni in attesa di cambiamenti del loro aspetto documentato dalla TC. Si consiglia lo studio TC ad alta definizione per meglio valutare le piccole variazioni dimensionali. La resezione chirurgica deve essere presa in considerazione in caso di aumento dimensionale, di aumento di densità o di sviluppo di componente solida all interno dell area a vetro smerigliato. Per i PGGNs non è indicata la FDG-PET o FDG-PET/TC perché di scarsa utilità se non addirittura ingannevole; una PET negativa non esclude la possibilità di un adenocarcinoma invasivo, né può essere utile per la stadiazione in considerazione della bassa probabilità del PGGN di sviluppare secondarietà linfonodali o a distanza 3. PSGGN solitario Indipendentemente dalla dimensione del SSN, rappresentando con probabilità una malignità invasiva, se invariato al follow-up a 3 mesi, richiede ulteriore valutazione. Se la componente solida è 10mm può essere considerata una PET o meglio una PET/TC per inquadramento del nodulo, per la stadiazione e valutazione della prognosi. Il ruolo della biopsia transtoracica è limitato, per esempio, per i soggetti nei quali è controindicata la biopsia chirurgica. Per i PSGGN con componenete solida 5mm persistente considerare la possibilità chirurgica; se persiste la componente solida <5 mm è indicata la sorveglianza annuale almeno per 3 anni. 4. SSNs multipli Come per le lesioni singole è indicato un follow-up a 3 mesi per confermarne la persistenza. Se sono presenti PGGNs multipli è consigliato un follow-up a lungo termine. La resezione chirurgica dovrebbe essere considerata di fronte a una o più lesioni dominanti che includono PSGGN o PGGN in incremento dimensionale. Anche in questo caso la PET/TC va considerata per PSGGN specialmente con componente solida 10mm. Se è indicata la resezione chirurgica per una o più lesioni dominanti, devono essere prese in considerazione resezioni limitate con risparmio del parenchima polmonare rispetto alla lobectomia standard, data la probabilità qualche SSNs rimanente possa evolvere dimensionalmente e richiedere in futuro ulteriori resezioni Chirurgiche. Dopo la resezione chirurgica è consigliato un follow-up di almeno 3-5 anni per escludere lo sviluppo di nuove neoplasie potenzialmente invasive. Noduli non calcifici. Linee guida Fleishner Society 2005 Diametro (mm) Volume mm3 Rischio Basso Rischio Elevato <4 <50 Nessun follow-up TC a 12 mesi; se non variazioni non ulteriore follow-up > TC a 12 mesi; se non variazioni non ulteriore follow-up >6-8 TC iniziale a 6-12 mesi; se non variazioni a mesi >8 TC di follow-up a 3, 9 e 24 mesi, TC con contrasto, PET e/o biopsia Tabella 1. Gestione dei noduli non calcifici TC iniziale a 6-12 mesi; se non variazioni a mesi TC iniziale a 3-6 mesi; se non variazioni a 9-12 e 24 mesi TC di follow-up a 3, 9 e 24 mesi, TC con contrasto, PET e/o biopsia 72

9 Tipo Noguchi IASLC/ATS/ERS 2011 Reperto TC più comune Sopravvivenza a 5 anni Lesioni Preinvasive Tipo A, BAC localizzato Tipo B, BAC localizzato con collasso alveolare AAH PGGNs (94%) 100% AIS PGGNs PSGGNs Tipo C, BAC localizzato con proliferazione fibroblastica attiva Adenocarcinoma minimamente invasivo MIA PGGNs (eterogeneo 71%) PSGGNs Adenocarcinoma invasivo 74.8% - 100% Adenocarcinoma (non mucinoso) con crescita lepidica predominante PSGGNs (29%) Nodulo Solido Tipo D, Adenocarcinoma scarsamente differenziato Tipo E, Adenocarcinoma Tubulare, Tipo F, Adenocarcinoma papillare con evidenza di crescita distruttiva e compressiva Adenocarcinoma invasivo mucinoso Adenocarcinoma invasivo classificato coi predominanti sottotipi PSGGNs con predominante componente solida Nodulo Solido Consolidazione PSGGNs con predominante componente solida Nodulo Solido 50% Tabella 2. Adenocarcinoma Correlazioni TC-Anatomopatologiche Legenda BAC bronchioloalveolar cell carcinoma AAH atypical adenomatous hyperplasia AIS adenocarcinoma in situ PGGNs pure ground-glass nodules (GGNs) MIA PSGGNs minimally invasive adenocarcinoma Part-Solid Ground-Glass Nodules (noduli a vetro smerigliato puro) 73 Algoritmo 15. Gestione dei noduli parzialmente solidi PGNN < 5mm Non è richiesto follow-up aggiunivo. LDCT annuale se arruolato in programma di screening o se GGN multipli < 5mm Se stabile LDCT annuale per 3-5 anni 5mm LDCT a 3 mesi SSN Nodulo Parzialmente solido PSGGN LDCT a 3 mesi Se persistente considerare la resezione chirurgica. per PSGGN >5mm. Se persiste e componente solida <5 mm, allora sorveglianza annuale con TC per un minimo di 3 anni. Se persistente e componenete solida 5 mm, allora biopsia o resezione chirurgica. Considerare PET/TC se componente solida 10 mm. Se aumenta la dimensione o sviluppa nuova componente solida valutare la resezione chirurgica SSNs Multipli LDCT a 3 mesi Se persistente follow-up a lungo termine con LDCT. Considerare la resezione chirurgica di una o più lesioni dominanti (PSGGN o PGGN in incremento dimensionale). Considerare la PET/TC per i PSGGN con componente solida 10mm

10 Bibliografia 1. Nair A, Baldwin DR, Field JK, Hansell DM and Devaraj A. Measurement Methods and Algorithms for the Management of Solid Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): Godoy CBM, Naidich DP. Overview and Strategic Management of Subsolid Pulmonary Nodules. J Thorac Imaging. 2012; 27(4): Noguchi M, Morikawa A, Kawasaki M et al. Small Adenocarcinoma of the Lung. Histologic Characteristic and Prognosis. Cancer 1995;75: Travis DW et al. International Association for the Study of Lung 5. Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Classification of Lung Adenocarcinoma. J Thorac Oncol 2011;6(2): Fassina A, Corradin M, Zardo D, Cappellesso R et al. Role and accuracy of rapid on-site evaluation of CT-guided fine needle aspiration cytology of lung nodules. Cytopathology 2011;22, MacMahon H, Austin JH, Gamsu G, et al. Guidelines for management of small pulmonary nodules detected on CT scans: a statement from the Fleischner Society. Radiology 2005;237(2): Naidich DP, Bankier AA, MacMahon et al. Recommendations for the Management of Subsolid Pulmonary Nodules Detected at CT: A Statement from the Fleischner Society. Radiology ; Published online October 15, Lung Cancer Screening NCCN Guidelines Version professionals/physician_gls/pdf/lung_screening.pdf 2.4. Classificazione e stadiazione Secondo la 7ª edizione AJCC (parametro T, conseguenza che ne derivano: T3 satellite, T3> 7 cm, T3 invasivo e Ta per estensione). Ottenuta la diagnosi cito-istologica occorre stabilire l estensione intratoracica e pertanto definire la stadiazione clinica del T, con l intento primario di ottenere una resezione radicale della neoplasia. La stadiazione del carcinoma polmonare (clinica e patologica), secondo il sistema TNM é oggi il mezzo universalmente accettato per una corretta stima sulla prognosi, il trattamento e la valutazione dei risultati, ed in uso routinario per tutti i nuovi casi diagnosticati dopo il 1 Gennaio Tale sistema classificativo consente una descrizione anatomica della neoplasia in base alla valutazione di tre parametri quali l estensione del tumore primario (fattore T), del coinvolgimento linfonodale (fattore N) e delle metastasi a distanza (fattore M). Il TNM è stato recentemente aggiornato con un importante lavoro dell International Association for the Study o Lung Cancer (IASLC) pubblicato da Peter Goldstraw nel luglio 2009 e riguarda la classificazione di tutte le neoplasie polmonari: NSCLC, SCLC e Carcinoidi. Infatti, i dati del periodo di osservazione dal 1999 a 2007 (Dati SEER) la sopravvivenza globale a 5 aa nei pazienti affetti da il cancro del polmone era solo del 15.6%. Da qui, la necessità di individuare indicatori che migliorino l aspettativa di vita di questi pazienti. Dalla revisione della letteratura, per quanto riguarda il parametro T: la dimensione, la presenza di noduli satelliti nello stesso lobo o in lobo differente ipsilaterale, e la disseminazione pleurica (versamento pleurico maligno e noduli pleurici metastatici) sono considerati fattori prognostici rilevanti. Per la dimensione si identificano 5 sottogruppi che influenzano la prognosi (sopravvivenza a 5 aa in %): pt1 2 cm 77% pt1 2 cm ma 3 cm 71% pt2> 3 cm ma 5 cm 58% pt2 > 5 cm ma 7 cm 49% pt2> 7 cm 35%. Queste percentuali di sopravvivenza appaiono indipendenti dal tipo di resezione ed impegno linfonodale. La stessa valutazione mediante TNM clinico (c) di T1 < 2 cm verso T1> a 2 cm ma < 3 cm non evidenziava differenze significative in sopravvivenza. Sono stati inoltre comparati separatamente i T2 > 7 cm con i T3. In questi due sottogruppi di pz la sopravvivenza a 5 aa (clinical e pathological) era simile ad eccezione dei pz con N0 e trattati con resezione completa dove i pt3 avevano una prognosi migliore rispetto ai pt2> 7 cm (41% vs 35% rispettivamente). Infine, confrontati i pt3, pt4 per noduli addizionali nello stesso lobo, pt4 per altri fattori, pm1 per noduli addizionali in altro lobo ipsilaterale e pt4 per disseminazione pleurica, si sono ottenute le seguenti percentuali di sopravvivenza a 5 aa: 31%, 28%, 22%, 22% e 11% rispettivamente. Le comparazioni hanno dimostrato che tumori pt3 e pt4 con lesioni addizionali nello stesso lobo si associano ad uguale sopravvivenza. Per contro, pt4 per disseminazione pleurica si associa a peggior prognosi. Questo dato è anche più evidente quando i ct4 per disseminazione pleurica sono comparati con i ct4 per altri fattori: per ogni categoria N la differente sopravvivenza a 5 aa è statisticamente significativa e del 2% e 14% rispettivamente. Conseguentemente le società ISC e IASLC raccomandano la subclassificazione di T1 e T2 in base alla dimensione, un upstaging per i tumori T2 di grandi dimensioni ed un downstaging dei T4 ed M1 per noduli addizionali nello stesso lobo del primitivo in altro lobo ipsilaterale. Infine, un upstaging è introdotto anche per la disseminazione pleurica. 74

11 Classificazione TNM 2009 T, N, M, R (*) Sede Gruppi Sottogruppi T T1 T2 T3 TX T0 Tis Il tumore primitivo non può essere valutato Non evidenza di tumore primitivo Neoplasia in situ Neoplasia 3 cm nella dimensione maggiore, circondata da parenchima o pleura viscerale e con invasione broncoscopica che interessa al massimo il bronco lobare T1SS Neoplasia che si diffonde superficialmente di ogni dimensione ma confinato alla parete della trachea o del bronco principale T1a Neoplasia 2 cm nella dimensione maggiore T1b Neoplasia > 2 cm ma 3 cm nella dimensione maggiore Neoplasia con dimensioni > 3 cm ma 7 cm o neoplasia con almeno una delle seguenti caratteristiche: invasione della pleura viscerale, interessamento del bronco principale a più di 2 cm dalla carena, atelettasia/polmonite ostruttiva che si estende all ilo ma che non interessa l intero polmone ed interessamento del grasso ilare T2a Neoplasia > 3 cm ma 5 cm nella dimensione maggiore T2b Neoplasia > 5 cm ma 7 cm nella dimensione maggiore T2 Pleura viscerale (strato elastico) T2 Grasso ilare Tumore con almeno una delle seguenti caratteristiche: T3>7 Neoplasia con dimensioni > 7 cm T3Inv Parete toracica T3a Parete toracica: invasione limitata alla pleura parietale T3b Parete toracica: invasione della fascia endotoracica T3c Parete toracica: invasione delle coste o dei tessuti molli T3Inv Diaframma T3Inv Nervo frenico T3Inv Pleura parietale T3Inv Pleura mediastinica T3Inv Pericardio parietale T3Centr Neoplasia del bronco principale a < 2cm dalla carena o atelettasia/polmonite ostruttiva che estende all ilo con interessamento l intero polmone T3Satell Nodulo (i) separati nello stesso lobo T3 Vena azigos T3 Pancoast con interessamento delle radici dei nervi toracici (per es. T1 o T2) T4 Grasso mediastinico (per altro presente anche intorno al pericardio parietale); difficile a differenziare dal grasso ilare (T2) T4Inv Cuore 75

12 T, N, M, R (*) Sede Gruppi Sottogruppi N T4 T4 T4 T4 NX N0 T4Inv Pericardio viscerale T4Inv Arteria polmonare intrapericardica (principale Numero Sede Mediastinici superiori 1Mediastinici alti 2Paratracheali alti 3Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p) 4Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i linfonodi dell Azigos Linfonodi Aortici 5Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare) 6Paraortici (aorta ascendente o frenico) Mediastinici inferiori 7Sottocarenali 8Paraesofagei (sotto la carena) 9Linfonodi del Legamento Polmonare, dx o sin) T4Inv Vene polmonari intrapericardiche T4Inv Vena cava sup. o inf. intrapericardica o extrapericardica T4Inv Aorta intrapericardica o extrapericardica Pancoast con interessamento dei nervi C8 o superiori Pancoast con interessamento del plesso brachiale T4Inv T4Inv T4Inv T4Inv T4Inv T4Inv T4Ipsi Nod N0 N0(ix) N0(i-) N0(i+) N0(mol-) N0(mol+) Pancoast con interessamento dei vasi succlavi Pancoast con interessamento dei corpi o lamine vertebrali Pancoast con interessamento del midollo spinale Nervo laringeo ricorrente di sinistra Trachea Carena Esofago Vertebre Nodulo (i) separati in altro lobo omolaterale L interessamento linfonodale non può essere valutato Non interessamento linfonodale (indipendentemente dal numero di linfonodi esaminati) Micrometastasi linfonodale (0.2-2 mm): assenza di micrometastasi linfonodo negativo, cellule isolate tumorali non valutabili linfonodo negativo, immunoistochimica negativa per cellule tumorali N0(i+) linfonodo negativo, immunoistochimica positiva per cellule tumorali linfonodo negativo, valutazione molecolare negativa per cellule tumorali linfonodo negativo, valutazione molecolare positiva per cellule tumorali 76

13 T, N, M, R (*) Sede Gruppi Sottogruppi N1 N1 pn0(sn) Linfonodo sentinella negativo; il linfonodo sentinella nel tumore polmonare è variabile e non ampiamente praticato Linfonodo omolaterale intraparenchimale, peribronchiale, perilare incluso interessamento per estensione diretta N2 N2 N2 N2 N2 N3 N3 N3 N3 N1,2,3(mi) pn1(un), pn2(un), pn3(un) pn1(un), pn2(un), pn3(un) cly0 cly1 cly2 cly3 cly4 cly0 M M0 M1 M1aContr Nod M1aPl Dissem M1b M1b R Residuo di tumore dopo la terapia R0 R0(un) R0(un) Linfonodo mediastinico con interessamento del nervo laringeo ricorrente di sin. Linfonodo mediastinico omolaterale Linfonodo mediastinico omolaterale con interessamento VCS, trachea, esofago Linfonodo (i) sottocarenale Linfonodo mediastinico o ilare controlaterale Linfonodo mediastinico controlaterale con interessamento VCS, trachea, esofago Linfonodo sovraclaveare o scaleno omo o controlaterale Linfonodo/i positivo/i per micrometastasi Linfonodo (i) positivi con < 6 linfonodi/stazioni esaminate Linfonodo sentinella positivo, in base alla sede Linfangite carcinomatosa: non evidenza di linfangite Linfangite carcinomatosa: nelle aree intorno al tumore Linfangite carcinomatosa: che si estende a distanza del tumore, ma nello stesso lobo Linfangite carcinomatosa: che interessa i lobi omolaterali Linfangite carcinomatosa: che interessa il polmone controlaterale Non evidenza di linfangite carcinomatosa Non metastasi a distanza Neoplasia con una della seguenti caratteristiche: presenza di nodulo(i) controlaterale(i) e/o versamento pleurico citologicamente positivo(m1a) oppure Linfonodo extratoracico e/o Metastasi a distanza(m1b) Nodulo (i) separati in lobo controlaterale Pleura: noduli o versamento pleurico maligno (escluso versamento citologico negativo, non ematico, trasudato e considerato clinicamente non secondario) Linfonodo extratoracico metastasi a distanza Tumore non residuo Tumore residuo incerto per inadeguato numero/stazioni di linfonodi esaminati Tumore residuo incerto per linfonodi alti mediastinici rimossi o esaminati positivi 77

14 T, N, M, R (*) Sede Gruppi Sottogruppi R1 R2 P - Pleura PL0 PL1 PL2 PL3 R1(is) R1(cy+) Tumore residuo microscopico per una o più delle seguenti caratteristiche: a) per margine di resezione positivo microscopico b) per estensione extracapsulare dei linfonodi resecati positivi c) per citologia pleurica positiva d) per citologia pericardica positiva R0 ma carcinoma in situ al margine bronchiale R0 ma lavaggio pleurico con citologia positiva Tumore residuo macroscopico per una o più delle seguenti caratteristiche: a) per margini di resezione macroscopicamente positivo b) per residuo macroscopico ai linfonodi resecati o non resecati c) per residuo macroscopico di nodulo pleurico d) per residuo macroscopico di nodulo pericardico Pleura: tumore al di qua dello strato elastico della pleura Pleura: tumore che invade al di là dello strato elastico della pleura Pleura: tumore che invade la superficie pleurica Pleura: tumore che invade ogni componente della pleura parietale (*) TNM Classification Malignant Tumors, 7 th ed., Appunti

15 Linfonodi mediastinici N2 N3 Numero Mediastinici superiori Linfonodi Aortici Sede 1 Mediastinici alti 2 Paratracheali alti 3 Prevascolari (3a) e Retrotracheali (3p) 4 Paratracheali bassi (loggia di Barety) inclusi i linfonodi dell Azigos Numero Linfonodi N1 Sede 10 Ilari 11 Interlobari 12 Lobari 13 Segmentari 14 Sottosegmentati Mediastinici inferiori 5 Sottoaortici (Finestra Aorto-polmonare) 6 Paraortici (aorta ascendente o frenico) 7 Sottocarenali 8 Paraesofagei (sotto la carena) 9 Linfonodi del Legamento Polmonare T/M Sottogruppi N0 N1 N2 N3 T1 T1a IA IIA IIIA IIIB T1b IA IIA IIIA IIIB T2 T2a IB IIA IIIA IIIB T2b IIA IIB IIIA IIIB T3 T3>7 IIB IIIA IIIA IIIB T3Inv IIB IIIA IIIA IIIB T3satel IIB IIIA IIIA IIIB T4 T4Inv IIIA IIIA IIIB IIIB T4Ipsi Nod IIIA IIIA IIIB IIIB M1 M1aContr Nod IV IV IV IV 79 M1aPI Dissem IV IV IV IV M1b IV IV IV IV Bibliografia 1. Detterbeck FC, Boffa JD, and Tanoue LT. The New Lung Cancer Staging System. Chest 2009;136; Tratto da J Nucl Med March 2006 vol. 47 no

16 Algoritmo 16. Aspetti patologici. Caratterizzazione molecolare dei carcinomi polmonari avanzati EGFR, Alk: assenza di mutazioni o stato mutazionale non determinabile Mutazioni di EGFR determinate prima della terapia di prima linea -Adenocarcinoma - Carcinoma a grandi cellule - NSCLC NOS Determinazione delle mutazioni di EGFR Determinazione del riarrangiamento Alk EGFR mutato Determinazione dell istotipo Riarrangiamento di Alk Mutazioni di EGFR determinate durante la terapia di prima linea Carcinoma a cellule squamose Algoritmo 17. Valutazione patologica dei carcinomi polmonari avanzati L analisi mutazionale di EGFR e Alk non è di routine 80 SCLC 10-15% ADC TTF-1, Napsina A, CK 7 + p63, p40, CK34betaE12 - ADC 35-40% Tumore polmonare primitivo (diagnosi su citologia o piccola biopsia) SQC 20-25% Pannello di immunoistochimica NSCLC indifferenziato con fenotipo ambiguo Altri 5-10% NSCLC NOS Scarsamente differenziati 20-30% SQC p63, p40, CK34betaE12 + TTF-1, Napsina A, CK 7 -

17 2.5. Carcinoma polmonare non-microcitoma Algoritmo 18. NSCL-1 Diagnosi patologica del Valutazione iniziale Stadio clinico NSCL (c) Stadio IA, periferico (a) (T1 ab, N0) TC del mediastino neg. (linfonodi < 1cm) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2) Stadio I periferico (T2a, N0); centrale (a) (T1ab;-T2a, N0); stadio II (T1ab-T2ab, N1; T2b, N0); stadio IIB (T3, N0) (b) TC mediastino neg. (linfonodi < 1cm) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-2) Stadio IIB (c) (invasione T3, N0) Stadio IIIAc (estensione T4, N0-1; T3, N1) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-4) NSCLC Non-Small Cell Lung Cancer Revisione patologicac Anamnesi, e.o. (compreso PS e calo poderale) TC torace e addome sup. (comprese le gh. surrenaliche) Emocromo, piastrine Profilo chimico Raccomandazione alla sospensione del fumo, counseling farmacoterapia Stadio IIIAc (T1-3; N2) Nodulo(i) polmonari separati (stadio IIB, IIIA, IV) Stadio IIIBc (T1-3, N3) TC positiva al mediastino (linfonodi controlaterali 1cm) o linfonodi sovraclaveari palpabili Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-6) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-6) Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-9) 81 Stadio IIIB (c) (estensione T4, N2-3) alla TC Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-10) Stadio IV (M1a) versamento pleurico o pericardico Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-10) C prima comunicazione della diagnosi (a) basato su TC torace: periferico al di là dei 2/3 del polmone; centrale entro i 2/3 del polmone (b) T3, N0 in relazione alla sede dei noduli satelliti Stadio IV (M1b) Metastasi solitaria con lesione polmonare resecabile Stadio IV (M1b) metastasi disseminate (c) Per i pazienti considerati avere stadio IIB e stadio III, quando è considerato un trattamento polimodale (chir., RT, CT), deve essere eseguita una valutazione multidisciplinare Vedi valutazione preterapeutica (NSCL-11) Work-up come indicato clinicamente Vedi terapia medica del carcinoma polmonare Nota: tutte le raccomandazioni sono di categoria 2A (basate su bassi livelli di evidenza ma con consenso uniforme NCCN che ritiene appropriato l intervento). È incoraggiata la partecipazione a clinical trial

18 NSCL-1 - Commenti Da sottolineare che tra gli esami bioumorali non sono considerati i markers tumorali Riguardo al diametro da considerare per la stadiazioni, occorre fare una distinzione: per i linfonodi ci si riferisce al diametro più corto [vedi linee guida NICE] e non alla media tra asse lungo e la sua perpendicolare come viene misurato un nodulo polmonare Nella nostra realtà proporre sempre l RM encefalo per la stadiazione al posto della della TC non è proponibile anche se concettualmente corretto Valutazione funzionale respiratoria Algoritmo 19. Valutazione funzionale respiratoria - 1 RCRI>2 o 1) Qualsiasi cardiopatia necessitante terapia 2) Nuova sospetta cardiopatia (i.e. angina, claudicatio) 3) Incapacità a salire due rampe di scale si no Visita Cardiologica con test non-invasivi per identificare subset di pazienti con necessità di controllo di SCC, CAD, AC Ecocardiogramma se sospetto di: Valvulopatia (i.e. Stenosi aortica), Disfunzione ventricolare sinistra, Ipertensione arteriosa polmonare Test di funzionalità respiratoria Necessità di rivascolarizzazione coronarica (CABG o PCI) Prosecuzione terapia cardiologica in corso Aggiunta di terapia medica (i.e. beta-bloccati, anticoagulanti o statine) Ritardo della chirurgia polmonare 6 settimane (i.e. aggressiva antiaggregazione piastrinica 82 Anamnesi Esame obiettivo ECG Calcolare CRI

19 Algoritmo 20. Valutazione funzionale respiratoria - 2 Entrambi >80% pred. Resezione polmonare fino a pneumonectomia Dopo visita cardiologica: basso rischio o pazienti compensati sotto trattamento FEV1 DLCO FEV1 o DLCO <80% pred. >75% pred. o >20 ml/kg/ min CPET: VO2 max (salita di scale= cutt-off 22m) 35-75% pred. o ml/kg/min ppo-fev1 - ppo-dlco (Conta segmenti nonostruiti rimanenti/ scintigrafia V o Q) 83 <35% pred. o <10 ml/ Kg/min ppo -FEV1 o DLCO<30% pred. ppo-vo2 max Lobectomia o Pneumonectomia Non sono raccomandati Considerare altre opzioni terapeutiche <35% pred. o <10 ml/ Kg/min >35% pred. o > 10 ml/ Kg/min Resezione fino alla estensione calcolata

20 Algoritmo 21. NSCL-2 Inquadramento clinico Valutazione preterapeutica (e) OperabileC Vedi trattamento iniziale e trattamento adiuvante (NSCL-3) Stadio IA T1ab periferico, N0 PFR (se non precedentemente eseguite) Broncoscopia (preferita preoperatoria) Accertamento patologico dell N (EBUS/EUS (*) e/o Mediastinoscopia) (Categoria 2B (1) ) PET/TC (f) Linfonodi mediastinici negativi Linfonodi mediastinici positivic Medicalmente inoperabile o per rifiuto del paziente alla chirurgiac Vedi stadio IIIA (NSCL-7) o stadio IIIB (NSCL-9) RT definitiva con SABR OperabileC Vedi trattamento iniziale e trattamento adiuvante (NSCL-3) 84 Stadio IB (T2a periferifco, N0) Stadio I (T1ab centrale -T2a, N0) Stadio II (T1ab-2ab, N1; T2b, N0) Stadio IIB (T3, N0) (c) PFR (se non precedentemente eseguite) Broncoscopia Accertamento patologico dell N (EBUS/EUS (*) e/o Mediastinoscopia) PET/TC (f) TC encafalo m. c. {RM encefalo (stadio II, stadio IB [categoria 2B])} Linfonodi mediastinici negativi Linfonodi mediastinici positivi Medicalmente inoperabilec Vedi stadio IIIA (nscl-7) o stadio IIIB (NSCL-9) RT definitiva o SABR CT C Comunicazione del percorso terapeutico e iniziali informazioni sulla prognosi (c) T3, N0 riferita alla dimensione e ai noduli satelliti e i test non sono elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche, dai processi istituzionali e l uso giudizioso delle risorse (f) La PET/TC positiva richiede la conferma patologica o radiologica. Se la PET/TC è positiva a livello mediastinico è necessaria la conferma patologica dei linfonodi mediastinici (e) I test non sono elencati in ordine di priorità e dipendono dalle circostanze cliniche, dai processi istituzionali e l uso giudizioso delle risorse (1) Vedi "Nota" pag. 116 (*) Non disponibile in Toscana con l eccezione di un solo centro