Centro Ricerca Interdipartimentale Farmacogenetica Farmacogenomica

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1 Armando A. Genazzani Università del Piemonte Orientale Centro Ricerca Interdipartimentale Farmacogenetica Farmacogenomica

2 Principi generali del comparability exercise Approccio di comparabilità per step Q NC C Modulo CTD Biosimilare Qualità Non-Clinico Clinico Cross reference: Sicurezza ed Efficacia classe-specifiche Esercizio di Comparabilità integrato: Qualità, Sicurezza ed Efficacia prodotto-specifiche Modificata da Schneider CK et al., Nat Biotechnol 30, 2012

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4 jsp&mid=WC0b01ac c Linee Guida di riferimento Direttiva 2004/27/EC Entrata in vigore Note LINEE GUIDA GENERALI Similar biological medicinal products ottobre 2005 in revisione Similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: nonclinical and clinical issues giugno 2006 in revisione Similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: quality issues giugno 2006 in revisione LINEE GUIDA PRODOTTO SPECIFICHE Similar biological medicinal products containing recombinant follicle stimulation hormone settembre 2013 Similar biological medicinal products containing interferon beta settembre 2013 Similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies: non clinical and clinical issues dicembre 2012 Similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins settembre 2010 Non clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing low molecularweight heparins ottobre 2009 Non clinical and clinical development of similar medicinal products containing recombinant interferon aprile 2009 alpha Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: non clinical and clinical issues Guidance on biosimilar medicinal products containing giugno 2006 recombinant granulocyte colony stimulating factor Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: non clinical and clinical issues Guidance on similar medicinal products containing giugno 2006 somatropin Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: non clinical and clinical issues Guidance on similar medicinal products containing giugno 2006 recombinant human insulin in revisione in revisione ALTRE LINEE GUIDA RILEVANTI PER PRODOTTI BIOSIMILARI Immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use dicembre 2012 Immunogenicity assessment of biotechnology derived therapeutic proteins aprile 2008 Comparability of medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance Quality issues dicembre 2013 Comparability of medicinal products containing biotechnology derived proteins as drug substance: nonclinical and clinical issues luglio 2004

5 % di utilizzo di Filgrastim Biosimilare sulla classe L03AA Anno 2012 Regione Veneto 110% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U X Y Z Media

6 Biosimilare epoetina alfa:variabilità regionale delle DDD per abitanti die (2011) Italia:13, ,7 0,6 0,4 0 6 Campania Toscana Piemonte Lazio Trento Veneto Liguria Molise Sicilia Puglia Val d Aosta Friuli VG Marche Abruzzo Lombardia Umbria Bolzano Calabria E. Romagna Basilicata Sardegna

7 Alcuni position paper sui biosimilari in Italia Autore Anno Società Italiana di Farmacologia (SIF) 2007 Società Italiana di Nefrologia (SIN) 2009 Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri (CIPOMO) 2010 Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) 2010 Società Italiana di Ematologia (SIE) Società italiana di Ematologia Sperimentale (SIES) Gruppo Italiano 2011 Trapianto di Midollo Osseo (GITMO) Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici delle Aziende Sanitarie (SIFO) 2012 Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 2013

8 Epoetine (biosimilare) distribuzione regionale del costo medio DDD (2011) 9,4 8,7 6,5 Mediana: 3,8 4,5 4,4 4,3 4,2 4,1 3,9 3,9 3,8 3,7 3,7 3,5 3,3 3, ,8 2,8 2,5 8 Calabria Molise Basilicata Puglia Marche Lazio Lombardia Sicilia Abruzzo Sardegna Val d Aosta Umbria Campania Bolzano Veneto Trento Piemonte Liguria Friuli VG Toscana E. Romagna

9 Alcuni position paper sui biosimilari in Italia Autore Anno Società Italiana di Farmacologia (SIF) 2007 Società Italiana di Nefrologia (SIN) 2009 Collegio Italiano dei Primari Oncologi Medici Ospedalieri (CIPOMO) 2010 Associazione Italiana di Oncologia Medica (AIOM) 2010 Società Italiana di Ematologia (SIE) Società italiana di Ematologia Sperimentale (SIES) Gruppo Italiano 2011 Trapianto di Midollo Osseo (GITMO) Società Italiana di Farmacia Ospedaliera e dei Servizi Farmaceutici delle Aziende Sanitarie (SIFO) 2012 Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) 2013

10 Posizioni ufficiali sui biosimilari da innumerevoli Società Scientifiche Nel periodo iniziale dell immissione in commercio quando ancora le nostre conoscenze sono limitate AIFA (BIF, 3, 2008) Switching policies automatic substitutability should be excluded substitution should be cautiously considered decisions should be taken by clinicians Drug naïve patients can be treated with biosimilars: no reasons to be cautious in their use Principio dell indifferenza di Bernoulli (anche chiamato principio dell insufficiente ragione): Supponendo che vi siano n possibilità indistinguibili tra loro se non per il nome, la possibilità che dovremmo assegnare a ciascuna di esse è 1/n.

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13 Size of nodes indicates number of users Size of arrows indicates proportion of users that switch Only arrows with min 5% proportion shown Switch counted only once per patient Switch is only from directly preceding prescription 6 mesi nell ASP di Messina; Alfa di riferimento: 385 Darbo: 580 Beta: 142 Biosimilari (2): 11

14 HNE (Hospital Nephrology Europe) winter 2012 pagg

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16 Generici Biosimilari Fonte?

17 I mab biosimilari sono caratterizzati da una maggiore complessità strutturale simvastatina ormone della crescita infliximab Esempi di molecole tacrolimus epoetina G-CSF rituximab trastuzumab Esempi di strutture Piccole molecole Biosimilari non mab mab biosimilari Complessità di produzione Complessità di caratterizzazione Possibilità di microeterogeneità

18 La complessità clinica, però, può non correlare con la sola struttura molecolare Effetti collaterali non investigabili nei RCT Estrapolazione dei dati da un indicazione ad un altra simvastatina biosimilare A G-CSF metastatico adiuvante biosimilare B trastuzumab epoetina rituximab infliximab tacrolimus ormone della crescita Qualità degli end point valutati nel comparability exercise (es. hard, surrogati, simili tra riferimento e biosimilare ) Limiti di equivalenza (cinetica o efficacia)

19 L esperienza clinica (studi PASS, PAES, sottomissione di PSUR, uso in Europa, evidenze scientifiche di comportamenti prescrittivi) o studi ad hoc modificano la complessità clinica Effetti collaterali non investigabili nei RCT Estrapolazione dei dati da un indicazione ad un altra simvastatina biosimilare A G-CSF metastatico adiuvante biosimilare B trastuzumab epoetina rituximab infliximab tacrolimus ormone della crescita Qualità degli end point valutati nel comparability exercise (es. hard, surrogati, simili tra riferimento e biosimilare ) Limiti di equivalenza (cinetica o efficacia)

20 Siamo partiti da questo La Repubblica 24 Ottobre, 2008 Comunicazione pressoria

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22 Armando A. Genazzani Università del Piemonte Orientale Centro Ricerca Interdipartimentale Farmacogenetica Farmacogenomica