TERAPIA DELL EPATITE CRONICA C: dalle linee guida alla pratica clinica

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1 TERAPIA DELL EPATITE CRONICA C: dalle linee guida alla pratica clinica Luigi Roffi Già Direttore Unità Operativa Complessa di Medicina Interna Ospedale E. Bassini - ASST Nord Milano RIASSUNTO Il virus dell epatite C (HCV), un RNA virus della famiglia dei Flaviviridae con 6 principali genotipi, causa l infezione di oltre 170 milioni di individui. L infezione cronica che ne consegua porta alla fibrosi epatica, fino alla cirrosi, allo scompensso epatico ed all epatocarcinoma. Fino a poco tempo fa, l unico trattamento approvato contemplava l uso dell interferone (+ ribavirina). Ma questo schema di trattamento era associate ad effetti collaterali, alcuni importanti; era di lunga durata e la SVR era spesso trascurabile (genotipo 1). Recentemente, la disponibilità di farmaci in grado di interferire direttamente sulla replicazione virale, ha rivoluzionato il trattamento dell HCV. Oggi la maggior parte dei pazienti, inclusi quelli con cirrosi compensate, possono essere trattati con successo. ABSTRACT Chronic C Hepatitis therapy: from guidelines to clinical practice The hepatitis C virus (HCV), an RNA virus of the family Flaviviridae with six major genotypes, infects up to 170 million people worldwide. Chronic HCV infection causes progressive liver fibrosis, which can lead to cirrhosis, hepatic decompensation, and hepatocellular carcinoma. In the past, the only approved treatment was interferon (+ ribavirin). But this treatment was associated to a wide range of side effects, some serious; the access to treatment was low; treatment duration was long and SVR rate often negligible (genotype 1). In recent years, the development of drugs that directly interfere with HCV replication has revolutionized HCV treatment. There are now effective combinations of direct-acting antiviral agents for most patients, including patients with compensated cirrhosis. Parole chiave: HCV; Interferone; Terapia con DAA (agenti antivirali diretti) Keywords: HCV; IFN-based therapy; Direct Antiviral Agents (DAA) therapy La lunga strada che ha portato alla scoperta del virus dell epatite C inizia con l osservazione che, accanto alle epatiti A e B, ve ne era una che riconosceva un diverso agente etiologico, temporaneamente chiamato agente dell epatite nanb ( ). Pochi anni dopo, si otteneva la dimostrazione della sua trasmissibilità ( ). Seguì poi la descrizione del quadro clinico ( ) e la dimostrazione della sua etiologia virale ( ). I primi, efficaci trattamenti con interferone risalgono al Finalmente nell aprile del 1989 il virus fu identificato. Oggi sappiamo che è un RNA virus, che appartiene alla famiglia dei Flaviriridae. Fino ad ora sono state individuate 6 varianti principali (genotipi) con almeno 90 sottotipi.

2 L HCV è considerato una delle principali cause di malattia cronica epatica a livello mondiale: è stato stimato che circa il 3% della popolazione mondiale è cronicamente infetto da questo virus, ovvero milioni di portatori cronici. Nella popolazione europea la prevalenza dell infezione è circa 1%; questa percentuale raddoppia nell area mediterranea, con punte di oltre il 10% in alcune regioni dell Italia meridionale. L epatite cronica HCV correlata, se non trattata, tende a progredire verso la cirrosi e le sue complicanze, fra cui l HCC, che rappresenta una delle più importanti cause di morte ed è la principale causa di trapianto epatico nei Paesi industrializzati (1). TRATTAMENTO Per questi motivi, fin dall inizio, la ricerca di una terapia volta ad ottenere un miglioramento della qualità della vita e a prolungare la sopravvivenza nei pazienti con epatite cronica HCV, prevenendo la progressione verso la cirrosi, le sue complicanze, lo sviluppo dell HCC e ritardando la morte, è stata oggetto di intensi studi. Questi studi hanno dimostrato che l unico end-point accettabile della terapia è la risposta virologica sostenuta (sustained virological response: SVR), definita come HCV RNA non rilevabile 24 settimane dopo la fine del trattamento, utilizzando un metodo con un limite < 10 IU/ml. Osservazioni prospettiche long-term hanno dimostrato che la SVR comporta la definitiva cura dell infezione HCV in oltre il 99% dei casi. Infatti una volta eradicata l infezione virale l attività infiammatoria cessa, la progressione verso la fibrosi e lo sviluppo della cirrosi (in pazienti non cirrotici) è bloccata, la fibrosi può regredire ed il rischio di sviluppare l HCC è eliminato nei pazienti non cirrotici ed è ridotto nei pazienti con cirrosi (2). Fino alla fine del 2014 la terapia standard, definita dalle linee guida delle principali società scientifiche internazionali, era basata sull uso dell interferone in associazione alla ribavirina. Questo trattamento, non scevro da effetti collaterali spesso importanti, era di lunga durata, prevedeva l introduzione parenterale ed era gravato da una notevole percentuale di insuccesso, soprattutto in presenza di alcuni genotipi virali e di malattia epatica avanzata. A differenza dell HBV, l HCV ha l intero ciclo replicativo nel citoplasma, senza coinvolgimento del nucleo (figura 1).

3 Figura 1 1 legame del virus alla cellula ospite (epatocita) 2 fusione della membrana virale con la membrana cellulare 3- disassemblaggio del nucleocapside e rilascio dell RNA virale 4 traduzione e maturazione della poliproteina 5 replicazione dell RNA 6 assemblaggio del nucleocapside e gemmazione delle particelle virali 7/8 trasporto e rilascio delle nuove particelle virali Questa differenza ha importanti implicazioni terapeutiche. Infatti l eradicazione dell HBV passa attraverso la morte della cellula infetta, mentre nel caso dell HCV l eradicazione si ottiene con la sterilizzazione della cellula infetta senza la sua morte. In altre parole, non essendo infettato il nucleo, non esiste, nel caso dell HCV, un reservoir cellulare. La conoscenza poi del genoma virale (Figura 2), ha portato allo sviluppo di molecole in grado di bloccare la replicazione dell RNA virale e l assemblaggio del virus, agendo su alcune parti non strutturali del virus stesso.

4 Figura 2 Schema dell HCV e sito di azione dei farmaci antivirali diretti di II generazione (Harvoni: sofosbuvir + ledipasvir) Questi farmaci hanno, peraltro, costi elevati e, pertanto, la rimborsabilità a carico del SSN è, al momento, limitata a precise categorie di pazienti (3). 1 - terapia del paziente con cirrosi in classe di Child-Pugh A o B e/o con HCC con risposta completa a terapie resettive chirurgiche o loco-regionali, non candidabili a trapianto epatico, nei quali la malattia epatica sia determinante per la prognosi 2 - epatite ricorrente HCV-RNA positiva del fegato trapiantato in paziente stabile clinicamente e con livelli ottimali di immunosoppressione 3 - terapia del paziente con epatite cronica con gravi manifestazioni extra-epatiche HCV-correlate (sindrome crioglobulinemica con danno d'organo, sindromi linfoproliferative a cellule B) 4 - terapia del paziente con epatite cronica con fibrosi METAVIR F3 (o corrispondente Ishak) 5 - terapia del paziente in lista per trapianto epatico con cirrosi MELD <25 e/o con HCC all interno dei criteri di Milano con la possibilità di attesa in lista di almeno 2 mesi 6 - terapia del paziente con epatite cronica dopo trapianto di organo solido (non fegato) o di midollo con fibrosi METAVIR 2 (o corrispondente Ishak). I criteri descritti - trattamento dei pazienti con malattia più grave -, se da un lato garantiscono la sostenibilità economica della cura, dall altro non permettono di trattare tutti i pazienti. Si calcola infatti che in Italia, a fronte di trattamenti teoricamente autorizzati, ci siano almeno pazienti seguiti presso centri di epatologia che in base al possesso dell esenzione per patologia risultano affetti da epatopatie HCV correlata in stadio non avanzato. Questa situazione, che si spera venga positivamente risolta prima possibile, pone delicati problemi etici oltre che politici, ricordando che l articolo 32 della nostra Costituzione recita: La Repubblica tutela la salute come fondamentale diritto dell'individuo e interesse della collettività.

5 BIBLIOGRAFIA 1- Webster DP, Klenerman P, Dusheiko GM. Hepatitis C. Lancet 2015;385: Bruno S, Crosignani A, Facciotto C, Rossi S, Roffi L, Redaelli A, De Franchis R, Almasio PL; Maisonneneuve P. Sustained virologic response prevents the development of esophageal varices in compensated, Child-Pugh class A hepatitis C virus- induced cirrhosis. A 12-year prospective follow-up study. Hepatology 2010;51(6): Documento di indirizzo dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato per l uso razionale di antivirali diretti di seconda generazione nelle categorie di pazienti affetti da epatite C cronica ammesse alla rimborsabilità in Italia (Documento pubblicato on line in data 17 Dicembre 2014 Aggiornamento del 20 Maggio 2016)