ELIMINAZIONE DEI FARMACI. L eliminazione di un farmaco avviene per escrezione e/o per biotrasformazione.

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1 ELIMINAZIONE DEI FARMACI L eliminazione di un farmaco avviene per escrezione e/o per biotrasformazione. Possono essere escreti: il farmaco immodificato i suoi metaboliti Le principali vie di escrezione sono: LA VIA RENALE LA VIA BILIARE

2 ELIMINAZIONE DEI FARMACI In linea di massima i processi che portano alla eliminazione della maggior parte dei farmaci seguono una cinetica di I ordine. La cinetica di eliminazione di farmaci che utilizzano processi saturabili tuttavia può non essere esclusivamente di I ordine. In questi casi la cinetica è di I ordine solo a concentrazioni non saturanti il sistema di trasporto

3 Il concetto di EMIVITA 8 4 Concentrazione (gr/l) 2 1/e 0 6,93 13,8 20,9 27,7 tempo (minuti)

4 L equazione di base che governa questo tipo di cinetica è C = Co. e -kt kt C/ C/CoCo = e -kt dove Co è la concentrazione iniziale C è la concentrazione al tempo t k è la costante di velocità del processo, cioè il valore frazionario di cui si riduce la concentrazione del farmaco nell unità l unità di tempo Per definizione l emivita è il tempo necessario perché la concentrazione ntrazione plasmatica si dimezzi, cioè: C/Co =1/2 e -kt = 1/2 ovvero t 1/2 Il concetto di EMIVITA 1/2 = log (2)/k = 0.693/k k = 0.693/t 1/2

5 EMIVITA DEI FARMACI Si definisce EMIVITA o tempo di dimezzamento (t 1/2 ) il tempo necessario perché la concentrazione del farmaco nel plasma si dimezzi Il valore di emivita esprime l efficienza dei processi di eliminazione, è indipendente dalla concentrazione del farmaco e dipende unicamente dalla funzionalità dei sistemi di eliminazione. I farmaci con emivita breve sono eliminati rapidamente; i farmaci con emivita lunga sono eliminati lentamente e permangono a lungo all interno dell organismo. Ogni farmaco è caratterizzato da un suo valore di emivita che può variare da pochi minuti a settimane.

6 I farmaci che hanno un Vd elevato hanno emivita lunga Alterazioni patologiche degli organi di eliminazione porteranno ad un aumento dell emivita di un farmaco e quindi ad un prolungamento dei suoi effetti. Difetti nei processi di eliminazione del farmaco determineranno un aumento del valore massimo di concentrazione plasmatica conseguente alla somministrazione di una dose del farmaco.

7 CLEARANCE La cinetica di eliminazione dei farmaci è di I ordine Nell unità di tempo viene eliminata una frazione costante (Ke) della quantità di farmaco presente nell organismo. Una volta che il farmaco si è distribuito ai tessuti la quantità di farmaco presente nell organismo è: D = Vd. Cp (Vd= D/Cp) La quantità eliminata nell unità di tempo (Qe) è data dal prodotto Ke. Vd. Cp. Qe = Ke.Vd. Cp ovvero è equivalente alla quantità di farmaco presente in un volume di plasma uguale a Ke.Vd.

8 CLEARANCE Con il termine CLEARANCE (Cl) si intende il volume di sangue virtualmente ripulito nell unità di tempo dai processi di eliminazione azione. La Cl è data dal prodotto tra frazione eliminata nell unità di tempo t (Ke) e il Vd Cl = Ke. Vd La quantità eliminata nell unità di tempo Qe = Ke. Vd. Cp = Cl. Cp Poiché per ogni farmaco in ciascun paziente Ke è costante (dipende dall efficienza dei processi di eliminazione) e il Vd è costante, anche la clearance ha un valore costante indipendente dalla concentrazione plasmatica

9 Relazione tra Cl, Vd e t 1/2 Qe = Ke. Vd. Cp Qe = Cl. Cp t 1/2 1/2 = 0,693/Ke Ke = Qe = Cl. Cp Vd. Cp Vd.Cp Ke = Cl/Vd t 1/2 = 0,693 Vd/Cl Vd = t 1/2 Cl 0,693

10 ELIMINAZIONE RENALE riassorbimento passivo secrezione attiva filtrazione glomerulare

11 Eliminazione renale: filtrazione glomerulare Il 20% circa della componente acquosa del sangue viene filtrato a livello glomerulare. I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità particolarmente elevata. Con l acqua sono filtrate a livello glomerulare sostanze con peso molecolare fino a diverse migliaia di Dalton. Le proteine plasmatiche NON vengono filtrate. I farmaci liberi o i metaboliti con basso peso molecolare vengono quindi eliminati per filtrazione glomerulare. La quota di farmaco legata alle proteine plasmatiche NON PUO essere eliminata con questo meccanismo.

12 Eliminazione renale: filtrazione glomerulare Il tasso di filtrazione glomerulare è di circa 130 ml/min. Un farmaco che non venga riassorbito né secreto a livello tubulare avrà pertanto una clearance renale di 130 ml/min. Ogni minuto una frazione di 0,130l/Vd della quota libera (ql( ql) ) del farmaco verrebbe eliminata, il che comporta una costante di velocità di eliminazione renale ke = ql /Vd Vd. Per i farmaci non legati alle proteine plasmatiche (ql = 1) e molto idrofili (curari), che non passano le membrane cellulari e quindi possono distribuirsi solo negli spazi interstiziali (circa 12 l in un soggetto di 70 kg): ke = 0.130/12 = costante di tempo di eliminazione = 1/ke = 92 min t 1/2 = 0.693/ke = 64 min

13 Eliminazione renale: secrezione tubulare Due meccanismi di trasporto sono responsabili della secrezione attiva di composti endogeni e farmaci a livello tubulare. I due sistemi di secrezione attiva distinguono gli ANIONI dai CATIONI e sono entrambi localizzati nel tubulo prossimale. La secrezione attiva è un meccanismo SATURABILE

14 Eliminazione renale: secrezione tubulare Sistema di trasporto degli anioni Il sistema di trasporto degli anioni è responsabile della escrezione di composti organici e metaboliti coniugati con glicina, solfato e acido glucuronico Attraverso questa via vengono escreti l aspirina, la penicillina e le cefalosporine, i diuretici. Poiché i meccanismi di secrezione attiva sono saturabili è possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scopo di interferire con la escrezione di un farmaco e prolungarne la permanenza nell organismo. Ad esempio il probenecid compete con la penicillina per la secrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola diminuisce l escrezione della penicillina.

15 Eliminazione renale: secrezione tubulare Sistema di trasporto dei cationi Questo sistema saturabile permette l escrezione di neurotrasmettitori endogeni (acetilcolina, dopamina, istamina, serotonina) e loro metaboliti. I substrati di questo sistema di trasporto devono presentare un gruppo aminico carico positivamente al ph fisiologico. Vengono eliminati con questo sistema gli alcaloidi naturali e i loro derivati (atropina e neostigmina), gli analgesici oppiacei come la morfina.

16 Eliminazione renale: riassorbimento passivo I tubuli contorti prossimale e distale sono deputati al riassorbimento di una notevole quantità di filtrato glomerulare. I farmaci liposolubili e non ionizzati vengono riassorbiti a livello dei tubuli renali e tornano in circolo. Poiché il grado di ionizzazione di un farmaco (acido o base debole) dipende dal ph dell ambiente in cui si trova, alterazioni del ph delle urine possono modificare l escrezione di alcuni farmaci.

17 Influenza del ph delle urine sull escrezione della metamfetamina

18 Fattori che influenzano la clearance renale I fattori che influenzano i valori di clearance renale di un farmaco sono numerosi. Favoriscono l eliminazione renale: * Assenza di legame alle proteine plasmatiche * Elevata idrofilia * Grado di ionizzazione * Sistemi di trasporto attivo a livello tubulare

19 Emivita dei farmaci in funzione di clearance e Vd Cl Acqua plasmatica Vd = 3 l Liquidi extracellulari Vd = 12 l Acqua corporea Vd = 41 l 650 ml/min (secr. tub.) t 1/2 = 3 min t 1/2 = 13 min t 1/2 = 44 min 130 ml/min (filtr. glo.) t 1/2 = 16 min t 1/2 = 64 min t 1/2 = 219 min 30 ml/min (rias. parz.) t 1/2 = 65 min t 1/2 = 277 min t 1/2 = 947 min ke = Cl/Vd 1/2 = 0.693/ke t 1/2

20 Escrezione epatica Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci: metabolismo ed escrezione Per la particolare struttura del circolo epatico i farmaci entrano facilmente nello spazio di Disse e da qui vengono trasportati nell epatocita epatocita dove vengono metabolizzati. Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile

21 Escrezione epatica L escrezione dei farmaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: la polarità e il peso molecolare La presenza di un gruppo polare aumenta l escrezione Solo composti con peso molecolare > vengono escreti nella bile Nella secrezione biliare sono coinvolti 4 sistemi di trasporto rto attivo: anioni, cationi, acidi biliari e sostanze neutre. L escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per via orale (effetto di primo passaggio o eliminazione presistemica).

22 Il circolo entero-epatico epatico I farmaci escreti nella bile possono essere riassorbiti nell intestino. Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati conc l acido glucuronico. Questi coniugati vengono scissi dalla β-glucuronidasi intestinale e il farmaco libero viene riassorbito. In questi casi si verifica un continuo circolo entero-epatico epatico che può mantenere il composto nell organismo finchè esso non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale. Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidi biliari, gli estrogeni e le vitamine D e B 12.

23 SOMMINISTRAZIONI CRONICHE

24 FINESTRA TERAPEUTICA

25 Somministrazioni croniche

26 Somministrazioni croniche

27 Somministrazioni croniche

28 Effetto della frequenza delle somministrazioni sui livelli plasmatici

29 Effetto della velocità di assorbimento sulla concentrazione plasmatica

30 Effetto della velocità di eliminazione sulle concentrazioni plasmatiche tempo

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