Dott.ssa Marianna Cannoletta Prof Angelo Cagnacci Dipartimento integrato Materno-Infantile Università di Modena e Reggio Emilia Modena 30 Marzo 2012

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1 HRT: CRITERI DI SCELTA TERAPEUTICA IN PAZIENTE SINTOMATICA IN SOVRAPPESO/OBESITA IN MENOPAUSA Dott.ssa Marianna Cannoletta Prof Angelo Cagnacci Dipartimento integrato Materno-Infantile Università di Modena e Reggio Emilia Modena 30 Marzo 2012

2 Nel periodo di transizione tra premenopausa e menopausa si assiste ad un aumento della percentuale di donne in sovrappeso ed obese. La transizione menopausale di per se è un fattore di rischio. Contribuiscono l aumento dell età, il metabolismo basale rallentato, minor spesa energetica, maggior introito calorico.

3 Le donne che passano dalla perimenopausa alla menopausa sperimentano un aumento del grasso corporeo (con aumento della percentuale di massa grassa), del BMI, della circonferenza della vita e dei fianchi Mentre il tessuto adiposo sottocutaneo aumenta in relazione all età, il tessuto adiposo viscerale aumenta in rapporto all assetto ormonale. Aumenta in perimenopausa e nei due anni successivi alla menopausa per poi stabilizzarsi. Lovejoy et al, Int J Obes 2008

4 DISTRIBUZIONE DEL GRASSO VISCERALE E SOTTOCUTANEO IN MENOPAUSA In perimenopausa aumenta il deposito di grasso corporeo viscerale che è maggiormente responsabile di patologia cardiovascolare Lovejoy et al, Int J Obes 2008

5 MODIFICAZIONE DELLA CIRCONFERENZA DELLA VITA

6 Modificazione della distribuzione del grasso corporeo Grasso viscerale Grasso sottocutaneo Stevens et al, Eur J Clin Nutr 2010

7 Modificazione dei parametri antropometrici con la transizione menopausale NET (differenza tra inizi io e fine studio) 2,5 * 2 1,5 1 0,5 0 * * * BMI peso vita fianchi perimenopausa postmenopausa Cagnacci et al., Fertil Steril 2007

8 Effetto del trattamento per 12 mesi con with NMG (5 mg x10 gg) in perimenopausa su BMI e massa grassa BMI FAT MASS +1,0 +2,0 +0,50 Kg/m2 0-0,50-1,0 control nomegestrol * Kg +1,5 +0,5 0-0,5-1,0-1,5-2,0 control nomegestrol * BMI baseline BMI after 1 year fat mass baseline fat mass after 1 year Cagnacci et al., Menopause 2009

9 Donne in sovrappeso/obese hanno maggiore: frequenza di sintomi menopausali rischio di sviluppare patologia cardiovascolare rischio di ictus rischio di sviluppare patologia tromboembolica rischio di sviluppare carcinoma mammario

10 OBESITA

11 SINTOMATOLOGIA MENOPAUSALE Esiste una correlazione diretta tra percentuale di massa grassa e numero di vampate Thurston et al, Am J Epidemiol, 2007 Esiste una correlazione diretta tra l aumento di peso e numero di sintomi vasomotori Thurston et al, Am J Epidemiol, 2009

12 PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE Peso, BMI, WHR sono fattori predittivi per patologia cardiovascolare Aumento del BMI di 5 kg/m2 aumenta del 30% il rischio di sviluppare malattia cardiovascolare Page et al, Epidemiology 2009

13 PATOLOGIA TROMBOEMBOLICA >25 BMI Il rischio di patologia tromboembolica aumenta in maniera lineare con l aumento del BMI RR > Cushman et al, JAMA 2004

14 ICTUS L obesità è un fattore di rischio per lo sviluppo di stroke, nella stessa maniera nella razza bianca ed in quella nera. Si stima che 18-20% degli stroke possa associarsi a BMI>28, circonferenza vita > 100mm, WHR> Yatsuya et al, Stroke, 2010

15 TUMORI L aumento di BMI è direttamente correlato all aumento di incidenza prevalentemente di K endometrio, vescica, esofago, rene. Renehan et al, Lancet 2008

16 BMI E CARCINOMA DELL ENDOMETRIO Donne <55 aa : Il R di K endometriale aumenta in maniera significativa solo nelle donne con BMI kg/m². Donne > 55 aa: Il R di K endometriale aumenta linearmente con l aumentare del BMI. Lindemann K, British Journal of Cancer 2008

17 OBESITA e CARCINOMA OVARICO Sovrappeso (BMI kg/m²) Obesità(BMI>=30 kg/m²) OR: 1.5 Alto rapporto vita-fianchi (WHR) è il fattore di rischio più rilevante per K ovaio. Vita > 80 cm OR: 2.18 Delort L, Anticancer Research 2009

18 OBESITA e CARCINOMA MAMMARIO In premenopausa l aumento di peso, anche importante, non determina aumento di rischio di sviluppare carcinoma mammario. Lahmann et al, Br J Cancer 2005

19 OBESITA e CARCINOMA MAMMARIO In postmenopausa l aumento di peso, determina aumento di rischio di sviluppare carcinoma mammario. Lahmann et al, Br J Cancer 2005

20 TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA

21 PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE HRT interviene migliorando: Pressione arteriosa Metabolismo lipidico Metabolismo glicidico Vadodilatazione endoteliale Produzione di ossido nitrico HRT interviene nella produzione di molecole proinfiammatorie e protrombotiche

22 TOS E RISCHIO DI PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE IN BASE ALL ETA DI INIZIO DELLA TERAPIA CEE >69 CEE+MAP > HR (95% CI) 1.50 Rossouw et al, JAMA 2007

23 TOS E RISCHIO DI PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE IN BASE AL TEMPO DALLA MENOPAUSA CEE < >20 CEE+MAP < >20 Rossouw et al, JAMA HR (95% CI) 1.50

24 PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE Sistema circolatorio 1 anno 3 anni TTS orale Patologia ischemica 1 anno La TOS transdermica è protettiva, 3 anni e il suo effetto aumenta con il tempo di assunzione. Patologia cerebrovascolare 1 anno 3 anni Corrao et al, Maturitas

25 TOS e TROMBOEMBOLISMO VENOSO La somministrazione orale di TOS aumenta il rischio di TVP. Il rischio di TVP si manifesta subito dopo l inizio della TOS (1-2 anni) e diminuisce con il passare del tempo. Il rischio è inferiore con ET o EPT nelle donne con età < 60 anni. Anche se non esistono trial randomizzati, il rischio di TVP sembra inferiore con la somministrazione transdermica rispetto a quella orale. Anche se non esistono trial randomizzati, la somministrazione di basse dosi di TOS sembra la più sicura. Il rischio di TVP rientra nella categoria dei casi rari. NAMS position statement. Menopause 2010

26 TROMBOEMBOLISMO Renoux et al, J Thromb Haemost 2010

27 DOSAGGIO DI ESTROGENI E RISCHIO DI EVENTO TROMBOEMBOLICO Olie, Thrombosis Research, 2011

28 TROMBOEMBOLISMO Sulla ricorrenza delle patologie tromboemboliche influisce negativamente la tp orale e l associazione con progestinici derivati del norpregnano Olie et al, Menopause, 2011

29 TOS E RISCHIO DI ICTUS IN BASE ALL ETA DI INIZIO DELLA TERAPIA CEE >69 CEE+MAP > HR (95% CI) 3.0 Rossouw et al, JAMA 2007

30 ICTUS Renoux et al, BMJ 2010

31 RR di K ENDOMETRIALE IN RAPPORTO AL REGIME TERAPEUTICO E SUA DURATA E2 E2+P<10gg E2+P 10-24gg E2+P >24gg 6 mesi-3 anni 3-6 anni > 6 anni 6 mesi-3 anni 3-6 anni > 6 anni 6 mesi-3 anni 3-6 anni > 6 anni 6 mesi-3 anni 3-6 anni > 6 anni Doherty et al, AJOG Odds Ratio (95% CI) 11.0

32 TOS e CARCINOMA MAMMARIO L incidenza di carcinoma mammario aumenta dopo 3-5 anni di EPT. L aumento del rischio assoluto di carcinoma mammario in pazienti che assumono EPT è considerato come raro (8 casi/10000 donne/anno per assunzioni maggiori a 5 anni). Non è ancora noto se la combinazione estroprogestinica abbia diverso effetto nella forma sequenziale o combinata continua. Tanto maggiore il rischio quanto più precoce l inizio di terapia NAMS position statement. Menopause 2010.

33 TOS e CARCINOMA MAMMARIO Anderson et al, Maturitas 2006.

34 TOS E CACINOMA MAMMARIO No terapia < > Rate Ratio (95% CI) Chen et al, Arch Inter Med 2006

35 TOS E CACINOMA MAMMARIO Stefanick et al, JAMA 2006

36 TUMORE MAMMARIO Opatrny et al, BJOG 2008

37 TUMORE MAMMARIO EP Orale 1,25 (1,20-1,30) EP TTS 1,08 (0,89-1,32) ESTROGENI 1,02 (0,98-1,07) 1 2 EFFETTO PEGGIORATIVO DEL PROGESTINICO Opatrny et al, BJOG 2008

38 TUMORE MAMMARIO 2,5 2 1,5 1 orale TTS 0,5 TOS aumenta il rischio di carcinoma mammario, in maniera più marcata quando somministrata per via 0 orale < 6 mesi 7-12 mesi mesi >25 mesi Corrao et al, Ann Oncol 2007

39 TOS e CARCINOMA OVARICO In WHI, le donne che avevano assunto EPT per più di 5,6 anni non avevano un rischio significativamente aumentato di sviluppare K ovarico. Il rischio di sviluppare K ovarico in pazienti che assumevano TOS rientra tra i casi rari NAMS position statement. Menopause 2010.

40 TOS E CARCINOMA OVARICO None Duration of ERT-only use <4 y 4-9 y y 20 y Duration of EPRT-only use <2 y 2 y From Lacey JV et al, JAMA 2002 Rate Ratio (95% CI)

41 TOS E CARCINOMA OVARICO HRT Use Never Ever Duration of HRT use Never <2 y 2 y Time since last HRT use Never <10 y y 15 y From Negri E et al, Int J Cancer Odd Ratio (95% CI)

42 TUMORE OVARICO Morch et al, JAMA 2009

43 OBESITA E HRT

44 PATOLOGIA CARDIOVASCOLARE In donne obese con fattori di rischio per lo sviluppo di patologia cardiovascolare, la somministrazione di terapia ormonale: Migliora la sensibilità insulinica e la tolleranza glucidica Migliora l assetto lipidico Liftfeld et al, Cardiovascular and Metabolic Risk 2006 Huffman et al, Metabolism Clinical Experimental 2008 La somministrazione di terapia ormonale provoca un aumento dei livelli circolanti di proteina C reattiva, importante fattore di rischio cardiovascolare. Kwok et al, Clinical Endocrinol 2009

45 ESTROGENI e PATOLOGIA TROMBOEMBOLICA < placebo CEE placebo CEE >30 placebo CEE HR (95% CI) Curb et al, Am Med Association 2006

46 ESTROPROGESTINICI e PATOLOGIA TROMBOEMBOLICA < placebo CEE+MAP placebo CEE+MAP >30 placebo CEE+MAP HR (95% CI) 6.0 Curb et al, Am Med Association 2006

47 TVP e VIE DI SOMMINISTRAZIONE Canonico, et al, J Thrombosis Haemostasis, 2006

48 TUMORI Anche il MWS conferma l effetto negativo di un alto valore di BMI su alcuni tumori, come esofago, endometrio, rene Reeves et al, BMJ 2007

49 TUMORI Reeves et al, BMJ 2007

50 OBESITA e CARCINOMA MAMMARIO In postmenopausa l assunzione di HRT non determina maggior rischio di sviluppare carcinoma mammario in donne obese. Sia BMI alto che HRT hanno un effetto negativo sullo sviluppo di patologia mammaria, ma nelle donne in menopausa non si sommano i due effetti, anzi si autolimitano. Lahmann et al, Br J Cancer 2005

51 K ENDOMETRIO E HRT La terapia ormonale estroprogestinica non aumenta il rischio di K endometrio. L obesità incide negativamente sullo sviluppo di carcinoma endometriale sia di tipo 1 che 2

52 K OVAIO E HRT Il rischio di carcinoma epiteliale dell ovaio è aumentato in maniera significativa dall assunzione di HRT > 5 anni: RR 1.6 (CI ) in donne non obese. Obesità non è di per sé fattore di rischio per K epiteliale dell ovaio. Lo sono invece l aumento di peso (RR 1.8, CI ) ed il rapporto vita/fianchi (RR 1.8, CI ). L associazione di questi due fattori di rischio non aumenta ulteriormente il rischio. Canchola et al, Cancer Causes Control 2011

53 CONCLUSIONI Obesità può associarsi a maggiore incidenza di diabete, patologia cardiovascolare o tromboembolica, tumori ginecologici. Le donne obese hanno una maggior incidenza di sintomi per cui può essere consigliabile prescrivere loro terapia ormonale Sarebbe da prediligere la terapia con il minore dosaggio possibile e la via transdermica per i possibili effetti negativi a carico di alcuni distretti.