Regolazione Neuroendocrina del Comportamento Alimentare

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1 Regolazione Neuroendocrina del Comportamento Alimentare IPOTALAMO Mesencefalo Fame Sazietà NTS Insulina Nervo Vago Pancreas Leptina Tessuto Adiposo Distensione Gastrica Stomaco GLP1 CCK PYY Intestino 1

2 Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) Il GLP-1 è un peptide derivato dallo stesso precursore del glucagone, espresso e secreto dalle cellule endocrine-l L della mucosa intestinale a livello dell ileo e del colon. GLP-1 1 mostra diverse attività,, tra cui la capacità di aumentare la secrezione di insulina e di sopprimere quella di glucagone nella fase postprandiale. Negli animali e nell uomo GLP-1 rallenta lo svuotamento gastrico e quindi attenua la risposta insulinica indotta dal cibo. GLP-1 è anche in grado di inibire direttamente l appetito e di ridurre l introito l di cibo. 2

3 Nei ratti Somministrazione centrale di GLP-1 1 inibisce l introito di cibo e acqua con dose-dipendente dipendente e prolungato nel tempo. Tale inibizione viene vanificata dalla co- somministrazione di antagonisti del GLP-1, dimostrandone la specificità Nei ratti GLP-1 è in grado di antagonizzare l effetto oressante di NPY, con un effetto dose dipendente e prolungato nel tempo. Nonostante ciò i topi knockout per il recettore di GLP-1 1 non si iperalimentano e non diventano obesi (similmente ai topi NPY KO) 3

4 Invece al contrario altri topi, caratterizzati da una ridotta processazione del pro-glucagone glucagone,, e quindi da una importante riduzione dei livelli di GLP-1, sviluppano in età adulta, Obesità Diabete mellito La somministrazione di antagonisti del GLP-1 determina Iperfagia nei ratti nutriti normalmente No in quelli precedentemente sottoposti a digiuno in seguito a trattamento cronico porta allo sviluppo dell obesit obesità. 4

5 L Oxyntomodulina (OXM) Peptide di 37 aminoacidi, omologo del GLP-1, deriva dall elaborazione molecola di pro- glucagone nelle cellule intestinali. OXM agisce come peptide anoressante nella regolazione a breve termine dell'introito di cibo. OXM è rilasciato nella circolazione dopo l'ingestione di cibo in modo proporzionale alla quantità di calorie assunte. OXM è in grado di legarsi al recettore per GLP-1 ed infatti, nei ratti, la sua somministrazione intraventricolare determina un effetto anoressante che è bloccato dagli antagonisti di GLP-1. 5

6 Nell'uomo, la somministrazione di OXM induce una rapida riduzione della fame, dell'introito di cibo e dello svuotamento gastrico. Questi effetti sono associati alla soppressione dei livelli di ghrelina nel plasma, senza variazione immediata dei livelli di leptina ed insulina. Sembra che OXM non passi la barriera ematoencefalica e che agisca sul NTS tramite stimolazione vagale. 6

7 La Colecistochinina (CCK) Il primo ormone intestinale descritto come inibitore dell'introito di cibo Ampiamente espressa a livello periferico, in particolare nelle cellule-i I della mucosa intestinale nel duodeno e nel digiuno, ed è anche riscontrabile nel flusso sanguigno in diverse forme. È rilasciata in circolo in presenza di cibo nel lume intestinale soprattutto grassi e proteine Contrazione della colecisti Secrezione esocrina pancreatica Riempimento e secrezione acida dello stomaco Stimola la motilità intestinale Riduce sia il volume che la durata del pasto Picco di espressione dopo circa 30 min 7

8 Iniezioni sistemiche di CCK esercitano un effetto inibitorio repentino ma di breve durata sull introito di cibo. Sino a ora sono stati identificati due recettori del CCK (A e B). Il recettore di tipo A è più espresso nei tessuti periferici includendo in essi anche il pancreas, lo sfintere pilorico e le fibre nervose vagali afferenti, ma è presente anche in strutture del CNS. Il recettore di tipo B è ampiamente distribuito a livello del SNC. 8

9 L'inibizione dell'ingestione di cibo è specifica del recettore CCKA: Topi knockout per CCKA sviluppano iperfagia ed obesità,, associata a iperinsulinemia e iperglicemia. La somministrazione di antagonisti specifici per CCKA prima di un pasto, causa un aumento dell'introito di cibi solidi e di liquidi sia negli animali che nell'uomo. L'effetto inibitorio di CCK sull'introito calorico subisce una desensibilizzazione funzionale dopo: somministrazione ad alte dosi durante infusione continua Segnale di sazietà,, nel breve periodo. 9

10 Se somministrato in modo intermittente prima di mangiare, CCK mantiene il suo effetto anoressante Si osserva anche un effetto compensatorio: Aumento del numero giornaliero dei pasti, Lieve effetto sull'introito calorico complessivo e sul peso corporeo. L effetto di CCK è mediato dal nervo vago, infatti viene abolito da: vagotomia capsaicina (distrugge gli assoni sensitivi vagali) 10

11 Inoltre stimola la secrezione di amilina,, un peptide secreto dal pancreas coinvolto nella regolazione della sazietà. Si può ipotizzare un ruolo della CCK nella regolazione a breve termine dell'alimentazione, più che nel controllo a lungo termine del bilancio energetico. OXM CCK Nervo Vago GLP-1 POMC CART PVN NTS NPY AgRP LH Assunzione di cibo GhN 11

12 Peptide YY (PYY) Peptide di 36 aminoacidi secreto dalle cellule-l di tutto l intestino, l incluso il retto, e fa parte della famiglia dei peptidi Y in cui rientra anche il neurotrasmettitore NPY. I livelli plasmatici di PYY aumentano dopo l'ingestione di cibo. Nell' uomo Somministrazione di PYY: riduzione del 30% del totale dei nutrienti ingeriti rispetto ai controlli una sensazione di sazietà. 12

13 Nell' uomo nei soggetti obesi livelli plasmatici a digiuno sono più bassi che nei soggetti magri mostrano un incremento più lento e ritardato dopo il pasto La barriera ematoencefalica è permeabile a PYY Modula il recettore Y2 per NPY La sua somministrazione, non riduce l introito l calorico nei topi Y2 KO Contrasta l'azione di ghrelina,, sia a livello delle afferenze vagali sia a livello ipotalamico, in particolare nell ARC 13

14 PYY viene cosecreto con GLP-1 1 e OXM, per lo meno in una sottopopolazione di cellule intestinali L 2 GLP-1 1 determina un feed-back negativo sulla secrezione di PYY, mentre OXM non inibisce la produzione di PYY. Le Adipochine Le adipochine o adipocitochine sono molecole somiglianti a citochine prodotte e secrete dal tessuto adiposo. Le citochine sono molecole peptidiche ad azione paracrina che agiscono sul sistema immunitario modulandolo. 14

15 Tra le adipochine esistono citochine vere e proprie come Interleuchina 6 (IL-6) Tumor Necrosis Factor a (TNF( TNF-a) e altre molecole che agiscono come veri e propri ormoni. Leptina Adiponectina La Leptina anche chiamata proteina OB sintetizzata dal tessuto adiposo sottocutaneo (bianco) la sua secrezione è direttamente proporzionale alla quantità di acidi grassi presenti negli adipociti. 15

16 Modula la risposta agli stimoli di fame e sazietà,, rendendo il cervello meno sensibile ai segnali esterni ed interni a breve termine della fame. La somministrazione giornaliera di questo ormone a cavie induce perdita di peso per una riduzione della quantità di cibo ingerito. I topi del ceppo ob/ob hanno una mutazione recessiva per il gene ob che esprime leptina e sono caratterizzati da Iperfagia Attività motoria ridotta Facile tendenza ad ingrassare Obesità e diabete in età adulta 16

17 Somministrazione di iniezioni giornaliere di leptina nei topi ob/ob determina aumento di attività metabolica innalzamento della temperatura corporea aumento della vivacità riduzione dell introito calorico con conseguente rientro nel peso entro valori normali. L ormone non è secreto in risposta ai pasti, invece mostra un ritmo circadiano di secrezione: picchi di mezzanotte contemporanei all azzeramento azzeramento di ACTH e cortisolo livelli minimi da mezzogiorno a sera. 17

18 I recettori (Ob( Ob-Rb) ) di leptina sono espressi soprattutto nell ipotalamo: ARC PVN DMN La leptina è in grado di passare la BEE L azione di leptina inibizione dei neuroni NPY/AgRP stimolazione dei neuroni POMC/CART, SF1-p CRH 18

19 Aumento di leptina Sensazione di sazietà Diminuzione o interruzione della ricerca di cibo Completa disappetenza Bassi livelli di leptina Sensazione di fame Attenzione agli stimoli significativi soprattutto cibi graditi Ricerca, più o meno attiva, di situazioni favorevoli all acquisizione acquisizione di alimenti. 19

20 Leptina agisce come fattore in grado di trasmettere al sistema nervoso centrale (SNC) informazioni sulle riserve corporee di tessuto adiposo e, quindi, sullo stato nutrizionale dell intero organismo. Il rilascio di leptina è anche stimolato in modo consistente dall attivazione attivazione delle afferenze vagali, suggerendo così che questo ormone sia coinvolto non solo nel mantenimento a lungo termine del bilancio del peso ma anche nella regolazione a breve termine del comportamento alimentare. 20

21 Anche nell uomo sono state descritte mutazioni geniche che portano al difetto di leptina e quindi inducono obesità che si normalizza completamente durante terapia sostitutiva. L incidenza di tale malformazione genica è bassissima, e non spiega assolutamente la quasi totalità dei casi di obesità. Infatti, nell uomo l obesitl obesità è fortemente associata ad alti livelli plasmatici di leptina, suggerendo invece una condizione di leptina- resistenza 21

22 L Adiponectina Dimostra un omologia strutturale con la famiglia dei peptidi TNF Secreta da adipociti maturi Modula alcuni processi metabolici, inclusa la regolazione del glucosio e il catabolismo degli acidi grassi Diversamente da leptina,, i livelli di adiponectina non seguono ritmi circadiani e sembrano non essere influenzati dall alimentazione. alimentazione. Ratti con elevati livelli circolanti di adiponectina hanno una massa grassa minore rispetto ai controlli, imputabile ad un aumento di ossidazione muscolare degli acidi grassi. 22

23 Nell uomo La presenza in circolo è inversamente collegata con la percentuale di grasso nel corpo degli adulti Gli obesi, producono livelli più bassi di questo ormone rispetto a individui normopeso La sua concentrazione ematica è inversamente proporzionale a quella di Leptina Nei pazienti in sovrappeso con diabete del tipo 2 l Adiponectinal circola in livelli ridotti e il dimagramento a seguito di dieta ipocalorica comporta un aumento della frazione attiva di Adiponectina 23

24 Nei ratti obesi diminuisce appetito ed obesità riduce la resistenza ad insulina di questi animali, diminuendo la glicogenolisi epatica. I recettori si trovano Fegato Muscolo scheletrico Nel SNC Nel PVN, area periventricolare,, amigdala e area postrema. 24

25 25 VMN VMN LHA LHA PVN PVN Bilancio Bilancio Energetico Energetico IPOTALAMO IPOTALAMO NTS NTS NPY NPY ArRP ArRP POMC POMC CART CART ARC ARC Eminenza Mediana Eminenza Mediana MESENCEFALO MESENCEFALO Comportamento Comportamento Alimentare Alimentare Area Area Postrema Postrema Nervo Nervo Vago Vago SF1 SF1 GhN GhN CRH CRH OXA OXA Leptina Leptina T Adiposo T Adiposo Distensione Distensione Stomaco Stomaco GLP GLP-1 Intestino Intestino OXM OXM CCK CCK PYY PYY Insulina Insulina Pancreas Pancreas Amilina Amilina MCH MCH