La gestione del cancro del colon: il ruolo dell endoscopia

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1 La gestione del cancro del colon: il ruolo dell endoscopia Il ruolo dell endoscopia nella diagnosi e trattamento del cancro colorettale (CRC) è principalmente legato all identificazione del cancro, alla diagnosi e terapia del polipo cancerizzato, ed al trattamento protesico delle stenosi neoplastiche. Benché la sensibilità della colonscopia per cancro sia superiore al 95%, sensibilità subottimali sono state riportate in alcuni setting, cosicché tale parametro dovrebbe essere considerato come indice di qualità, in particolare nell ambito degli screening organizzati. The role of endoscopy in the diagnosis and treatment of colorectal cancer (CRC) is mainly related to the identification of cancer, diagnosis and treatment of cancerous polyps, and stent placement in patients with malignant strictures. Although the sensitivity of colonoscopy for cancer exceeds 95%, suboptimal sensitivity have been reported in some settings, so this parameter should be considered as an indicator of quality, particularly in the context of organized screening. Parole chiave: stent colorettale, ostruzione acuta del colon, terapia palliativa endoscopica Key words: colorectal stent, colonic obstruction, therapeutic/palliative endoscopy Cesare Hassan M. Alessandro Vitale Leonardo Ficano U.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Azienda Ospedaliera Roma A Ospedale Nuovo Regina Margherita di Roma U.O.C. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale an Giovanni di Roma Dipartimento di Chirurgia Oncologica Università di Palermo Introduzione Il ruolo dell endoscopia nella diagnosi e trattamento del cancro colorettale è principalmente legato all identificazione del cancro, alla diagnosi e terapia del polipo cancerizzato, ed al trattamento protesico delle stenosi neoplastiche. ensibilità della colonscopia per cancro La colonscopia rappresenta indubbiamente il test diagnostico più accurato per l identificazione di una lesione maligna, avendo sensibilità nettamente superiori ai test per la ricerca del sangue occulto nelle feci od al clisma a doppio contrasto. Per tali ragioni la colonscopia è l unico esame attualmente raccomandato per lo screening dei soggetti a rischio aumentato e per la sorveglianza postpolipectomia o postchirurgica. La sensibilità della colonscopia per cancro, tuttavia, non è assoluta. A causa della prevalenza relativamente bassa di lesioni maligne in popolazioni non selezionate, la metodologia della colonscopia tandem o backtoback, estesamente utilizzata per valutare l accuratezza della colonscopia per polipi adenomatosi, non ha fornito 99

2 100 Cesare Hassan et al > Ruolo dell endoscopia nella gestione del CRC stime attendibili sulla sensibilità di tale metodica per cancro. Per tale ragione, le uniche stime di cui disponiamo sono stime indirette basate sull incidenza di cancri intervallari in pazienti che si sono sottoposti ad endoscopia, usualmente in un periodo di tempo non superiore ai 3 anni. Benché tali stime abbiano confermato una sensibilità media >95%, hanno anche evidenziato un inattesa variabilità in funzione dell operatore. In particolare, è stato dimostrato che la sensibilità della colonscopia per cancro è inferiore al 90% quando la procedura è eseguita da endoscopisti nongastroenterologi, estendendo il problema sulla qualità della colonscopia, usualmente riservato all identificazione di adenomi, alle lesioni maligne (1). In quest ottica genera una certa perplessità il recente studio di popolazione di Baxter che ha mostrato come, entro i 24 mesi da una colonscopia negativa, il rischio di mortalità per cancro del colon destro non solo non fosse ridotto, ma fosse addirittura aumentato rispetto alla popolazione di controllo (2). Una nuova metodologia per valutare la sensibilità della colonscopia per cancro è nata con lo sviluppo di studi di comparazione tecnica tra colonscopia virtuale e colonscopia basati sul cosiddetto segmental unblinding o colonscopie sequenziali. In tali studi, l endoscopista esegue una prima valutazione di ogni segmento colico senza sapere del risultato della virtuale. Dopo aver superato tale segmento senza trovare lesioni, il radiologo rivela qualora la virtuale avesse identificato una lesione, ed in caso affermativo l endoscopista ritorna indietro fino a classificare tale reperto radiologico come vero o falsopositivo. La comparazione dei reperti colonscopici pre e postunblinding permettono di misurare la sensibilità della colonscopia per le varie lesioni, tra cui il cancro. Benché tali studi abbiano in linea di massima confermato una sensibilità della colonscopia superiore al 95%, hanno anche mostrato l esistenza di una allarmante variabilità tra i diversi centri. In particolare, in un recente studio, Johnson et al hanno identificato 5 cancri con colonscopia virtuale in una popolazione a rischio. La colonscopia effettuata da uno staff di 50 endoscopisti di estrazione gastroenterologica o chirurgica ha identificato solo 1 di tali casi, corrispondendo ad una sensibilità del 20% in tale studio (3). Questo conferma che una tecnica imperfetta di colonscopia si può tradurre in una deludente detection rate anche per lesioni maligne, e questo punto appare di particolare importanza nell ambito dei programmi di screening con sangue occulto immunochimico, dove la prevalenza relativamente alta di carcinoma rende indispensabile una sensibilità diffusamente alta della colonscopia per cancro. Diagnosi e terapia del polipo cancerizzato La progressiva implementazione di programmi nazionali e regionali di screening, insieme alla maggiore diffusione dell endoscopia come metodica diagnostica nei soggetti sintomatici, ha condotto ad un netto aumento del tasso di identificazione di polipi cancerizzati, condizione maligna ove l endoscopia può svolgere non solo un ruolo diagnostico, ma anche curativo. Benché sia implicito che la polipectomia endoscopica debba sempre tendere alla resezione en bloc di una lesione al suo recupero, indipendentemente dal fatto che la lesione sia benigna o maligna, non c è dubbio che tale completezza della procedura acquisti un significato prominente quando tale lesione risulti maligna. Infatti, la radicalità oncologica della resezione del cancro su polipo è una conditio sine qua non per un eventuale trattamento conservativo del paziente con polipo cancerizzato. Per tale ragione, sarebbe in teoria preferibile avere una metodica che permetta una diagnosi in vivo accurata per la presenza di eventuale malignità su polipo, ed una resezione adeguata delle lesioni cancerizzate. Cromoendoscopia e Liftign Non ci sono stime accurate sulla sensibilità e specificità dell endoscopia whitelight sulla differenziazione in vivo tra polipo benigno e polipo cancerizzato. L impressione generale, tuttavia, è che la presenza di ulcerazioni o deformità fisse della chioma, specie se associate ad una dimensione >2 cm ed ad una morfologia sessile/ piatta/depressa, sia specifica per una natura maligna della lesione. Al fine di migliorare l accuratezza della diagnosi in vivo, è stato consigliato l utilizzo di tecniche di cromoendoscopia naturale od elettronica (NBI, FICE) con o senza magnificazione ottica od elettronica. Tali metodiche permettono di evidenziare pit patterns ghiandolari altamente specifici per presenza di malignità nella sottomucosa del polipo. e tali tecniche sono state fino ad oggi scarsamente usate in quanto ritenute troppo indaginose per la routine endoscopica, la progressiva implementazione e semplificazione della cromo endoscopia elettronica sui nuovi strumenti dovrebbe condurre ad una maggiore diffusione di tale tecnica (1). Un segno endoscopico altamente accurato per valutare un eventuale invasione del cancro che pregiudichi la radicalità della resezione è il nonlift sign dopo iniezione di soluzione fisiologica nella sottomucosa del polipo. Quando il polipo non si solleva completamente è presumibile che abbia già superato la sottomucosa, impedendo un escissione endoscopica completa della lesione.

3 Tecniche di asportazione della lesione L importanza di sospettare la presenza di cancro sottomucoso in un polipo è legato alla meticolosità terapeutica che tali lesioni richiedono. L obiettivo della terapia endoscopica non è infatti solo di rimuovere radicalmente la lesione, ma anche di permettere al patologo un adeguata valutazione del polipo escisso. Per tale ragione è preferibile asportare, ove possibile, tali lesioni en bloc oppure, nel caso di resezione piecemeal, di limitare la polipectomia in pochi frammenti che possano essere facilmente orientati al successivo esame istologico. L Endoscopic Mucosal Resection (EMR) ha un alto grado di successo tecnico per una resezione en bloc di polipi sessili 23 cm, laddove nel caso di lesioni maggiori non è ancora ben definito il ruolo della Endoscopic ubmucosal Dissection (ED) rispetto ad una resezione piecemeal. ebbene l ED si sia dimostrata in mani esperte di associarsi ad un alto tasso di resezioni en bloc di polipi voluminosi, essa è gravata da un rischio di complicanze maggiori nettamente più alto rispetto all EMR, che rendono ancora controverso il ruolo di tale metodica nel colon (4). Gestione del polipo cancerizzato A differenza delle lesioni benigne, la polipectomia endoscopica non esaurisce la gestione del paziente con polipo cancerizzato. arà il successivo esame istologico, infatti, ad orientare la scelta verso un trattamento chirurgico o conservativo. In generale, si considera sufficiente il solo trattamento endoscopico dopo resezione completa di un polipo cancerizzato che non abbia i tre seguenti fattori di rischio: a) infiltrazione del margine di resezione b) scarso grado di differenziazione del cancro c) infiltrazione linfovascolare Per quanto tali polipi a basso rischio siano associati ad un rischio di metastasi linfonodali od a distanza inferiore all 12%, tale rischio è tuttavia presente. Per tale ragione, i pazienti devono essere sempre informati sull esistenza di tale rischio residuo, che non potrà non essere pesata con il rischio di mortalità chirurgica, che in genere può essere stimato superiore al 2% in soggetti con età superiore a 70 anni. e, viceversa, uno dei tre fattori di rischio è presente, il polipo cancerizzato è da considerarsi ad alto rischio. In questo caso, il tasso di metastasi linfonodali o a distanza è nettamente superiore al 10%, ed il trattamento non potrà che essere chirurgico, a meno che il paziente non abbia severe comorbidità. Un recente modello decisionale ha mostrato che il trattamento nonchirurgico del polipo cancerizzato a basso rischio è da preferire al trattamento chirurgico, in quanto l esiguo guadagno in aspettativa di vita non giustifica il costo di un uso indiscriminato della chirurgia. Tuttavia, tale modello ha anche mostrato che un eventuale inaccuratezza dell istopatologo nel classificare i polipi maligni in basso ed alto rischio modificherebbe la scelta a favore della chirurgia, suggerendo che ulteriori studi sono necessari (5). Trattamento protesico delle stenosi maligne del colon Nel trattamento della ostruzione acuta neoplastica del colon il posizionamento di protesi metalliche autoespandibili rappresenta un alternativa efficace e sicura alla colostomia decompressiva. Inoltre tale procedura consente di convertire il trattamento chirurgico d urgenza in quello d elezione (bridge to surgery) e rappresenta l opzione endoscopica nella palliazione di tali pazienti (6). Infatti, lo stent, posizionato per risolvere una ostruzione acuta del colon rispetto alle procedure chirurgiche d urgenza, riduce la mortalità e la morbilità, la percentuale complessiva di colostomie, i giorni di degenza ed infine non incide sulla sopravvivenza a lungo termine (6,7). Il trattamento chirurgico a scopo decompressivo rimane, tuttavia, fondamentale nel caso di fallimento o d impossibilità al posizionamento protesico. Risultati della tecnica Per ciò che concerne i risultati di tale procedura, il successo tecnico, definito come percentuale di corretto posizionamento sul totale dei posizionamenti protesici tentati, è compreso tra il 90% ed il 100%, mentre il successo clinico immediato, definito come percentuale di pazienti con risoluzione dei sintomi ostruttivi sul totale di pazienti con corretto posizionamento della protesi, si attesta intorno al 95% (69). La maggior parte di questi pazienti (6080%) seguirà un percorso di palliazione, mentre il rimanente 2040% potrà essere sottoposto ad intervento chirurgico curativo (9,10). Per questi ultimi (bridge to surgery) la percentuale di anastomosi primarie è del 70% circa, mentre nei restanti casi (mancata ricanalizzazione, perforazione, migrazione della protesi) non è possibile eseguire l intervento chirurgico in tempo unico ed è necessario comunque eseguire una colostomia (10). Inoltre la stadiazione preoperatoria, dopo l avvenuta ricanalizzazione, prevede tra l altro lo studio di tutto il colon; infatti solo l identificazione di eventuali lesioni sincrone localizzate a monte dell ostruzione consente 101

4 102 Cesare Hassan et al > Ruolo dell endoscopia nella gestione del CRC di procedere ad un intervento chirurgico radicale; tale obiettivo si realizza eseguendo routinariamente la colonscopia preoperatoria passando con l endoscopio attraverso la protesi (11). I dati disponibili indicano, inoltre, che nell ambito del medesimo trattamento chirurgico, per ciò che concerne l incidenza di complicanze peri e postoperatorie, non sono riportate differenze significative tra pazienti occlusi e ricanalizzati con protesi e pazienti non occlusi. Non sono invece disponibili dati riguardanti gli outcomes oncologici a lungo termine in pazienti con posizionamento di stent preoperatorio; un solo lavoro, ponendo peraltro a confronto pazienti occlusi e non occlusi, mostrerebbe, a cinque anni, per quest ultimi una minore incidenza di mortalità e una minore incidenza di ripresa della malattia (12). Per ciò che concerne la palliazione la percentuale di successo tecnico e clinico non differisce da quella bridge to surgery, mentre come risultato a lungo termine l 80% di pazienti che eseguono una decompressione colica palliativa con protesi non necessitano in seguito di colostomia (5,7,9). La mediana della pervietà della protesi espressa in giorni è compresa tra i 90 ed i 140, con un tasso di pervietà che a 6 mesi è compreso tra il 50 ed il 70%. Per quanto possa essere infine difficile valutare la qualità di vita in caso di malattia neoplastica avanzata, sono disponibili alcune evidenze che correlano una migliore qualità di vita con posizionamento di protesi rispetto alla stomia (13). Complicanze Ad un progressivo incremento del successo tecnico, nel tempo, non è corrisposto un consensuale incremento del successo clinico, ma, ancor di più, non si è verificata l attesa riduzione dell incidenza delle complicanze. Quindi la ricerca clinica inerente il posizionamento di protesi nelle occlusioni neoplastiche del colon attualmente focalizza la propria attenzione sulla identificazione dei fattori di rischio strettamente correlati alla incidenza di complicanze maggiori (9,10). mall, in un recente lavoro, individua i fattori di rischio in due gruppi, il primo legato alle caratteristiche del paziente (sesso e grado di stenosi) ed il secondo connesso alla tecnica (diametro della protesi, dilatazione della stenosi ed esperienza dell endoscopista). La percentuale complessiva di complicanze è compresa tra il 25 ed il 50% (9,10) con una incidenza a breve termine equivalente tra i pazienti destinati ad intervento e quelli destinati a cure palliative, evidenziando come questo dato non sia dipendente dallo stadio della malattia. Tra le complicanze maggiori, suddivise in precoci e tardive, sono comprese l occlusione dello stent, la perforazione e la migrazione. L ostruzione della protesi con conseguente quadro clinico di occlusione si verifica nel 1017% dei casi; i fattori di rischio a questa correlati sono stati identificati essenzialmente nel grado di stenosi che se completa, dopo posizionamento della protesi, favorisce la reostruzione, il calibro della protesi impiegata, che se inferiore ai 22 mm, riduce il tempo di pervietà ed aumenta l incidenza di ostruzione, l impiego di protesi non ricoperte che presentano una maggiore tendenza alla reostruzione, ed ancora il grado di espansione della protesi dopo 48 ore dal posizionamento che risulta essere significativamente correlato con il mantenimento di pervietà della protesi e risulta essere fattore predittivo di reostruzione della protesi stessa. La percentuale di perforazioni è circa del 7% (9,10), questa può manifestarsi entro le prime 48 ore dal posizionamento, correlata alla procedura, operatore dipendente o dovuta a dilatazione della stenosi, oppure può manifestarsi tardivamente ed essere strettamente correlata alla lunghezza della protesi impiegata, superiore ai 10 cm o alle terapie antitumorali. La migrazione della protesi si verifica nel 520% ed è strettamente correlata alla presenza della copertura dello stent stesso, alla sede della stenosi più frequente nel colon discendente ed ai trattamenti radiochemioterapici. Una particolare attenzione dovrebbe essere rivolta alla scelta della protesi che per caratteristiche fisiche, come è stato evidenziato, riveste un ruolo fondamentale nel determinare alcune complicanze. Peraltro, la produzione, in continua evoluzione, di un ampia varietà di stents che si differenziano principalmente per materiali impiegati, disegno della maglia, forma, lunghezza, diametro del corpo e delle teste ed infine per il sistema di rilascio, non consente di identificare, per ogni singolo caso, la protesi in grado di garantire il miglior successo clinico a breve e lungo termine, evitando l insorgenza di complicanze ad essa correlate. Per i dati a nostra disposizione, al momento, in generale, sembra preferibile utilizzare protesi di diametro non inferiore ai 25 mm e con una lunghezza non superiore ai 10 cm. Conclusioni Per concludere, il posizionamento di protesi metalliche nella ostruzione acuta neoplastica del colon è da considerate procedura efficace e relativamente sicura e rappresenta una valida alternativa alla chirurgia nella decompressione preoperatoria, mentre nella palliazione l identificazione di pazienti ad alto rischio di complicanza, eleggibili per chemioterapia, con una attesa di vita non breve, dovrebbe orientare la scelta verso terapie alternative al posizionamento di protesi metalliche.

5 Corrispondenza Cesare Hassan U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale Nuovo Regina Margherita Via Morosini Roma Tel Fax cesareh@hotmail.com Bibliografia 1. Rex DK. Maximizing detection of adenomas and cancers during colonoscopy. Am J Gastroenterol 2006;101: Baxter NN, Goldwasser MA, Paszat LF, askin R, Urbach DR, Rabeneck L. Association of colonoscopy and death from colorectal cancer. Ann Intern Med 2009;150: Johnson CD, Fletcher JG, MacCarty RL et al. Effect of slice thickness and primary 2D versus 3D virtual dissection on colorectal lesion detection at CT colonography in 452 asymptomatic adults. AJR Am J Roentgenol 2007;189: Puli R, Kakugawa Y, aito Y, Antillon D, Gotoda T, Antillon MR. uccessful complete cure enbloc resection of large nonpedunculated colonic polyps by endoscopic submucosal dissection: a metaanalysis and systematic review. Ann urg Oncol 2009;16: Hassan C, Pickhardt PJ, Di Giulio E, Hunink MG, Zullo A, Nardelli BB. Valueofinformation analysis to guide future research in the management of the colorectal malignant polyp. Dis Colon Rectum 2010;53: ebastian, Johnston, Geoghegan T et al. Pooled analysis of the efficacy and safety of selfexpanding metal stenting in malignant colorectal obstruction. Am J Gastroenterol 2004;99: Tilney H, Lovegrove RE, Purkayastha et al. Comparison of colonic stenting and open surgery for malignant large bowel obstruction. urg Endosc 2007;Feb 21(2): Ptok H, Meyer F, Marusch F et al. Palliative stent implantation in the treatment of malignant colorectal obstruction. urg Endosc 2006;20: mall AJ, CoelhoPrabhu N, Baron TH. Endoscopic placement of selfexpandable metal stents for malignant colonic obstruction: longterm outcomes and complication factors. Gastrointest Endosc 2010;71: FernándezEsparrach G, Bordas JM et al. evere complications limit longterm clinical success of selfexpanding metal stents in patients with obstructive colorectal cancer. Am J Gastroenterol 2009 Nov 24; : Vitale MA, Villotti G et al. Preoperative colonoscopy after selfexpandable metallic stent placement in patients with acute neoplastic colon obstruction. Gastrointes Endoscop 2006;63: Kim J, Hur H, ohn K et al. Oncologic outcomes of selfexpanding metallic stent insertion as a bridge to surgery in the management of leftsided colon cancer obstruction: comparison with non obstructing elective surgery. World J urg 2009;33(6): Nagula, Ishill N et al. Quality of life and symptom control after stent placement or surgical palliation of malignant colorectal obstruction. J Am Coll urg 2010 Jan;210(1):