ALLEGATOB alla Dgr n del 28 luglio 2009 pag. 1/7

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1 giunta regionale 8^ legislatura ALLEGATOB alla Dgr n del 28 luglio 2009 pag. 1/7 PROGETTO: Partecipazione a studio multicentrico prospettico controllato di confronto tra due diverse strategie di screening del cancro colon-rettale: rettosigmoidoscopia vs colonscopia virtuale e CAD A) EPIDEMIOLOGIA DEL CANCRO COLONRETTALE In Italia, così come in molti paesi occidentali, i tumori del colon retto rappresentano un rilevante problema sanitario. Per quanto riguarda l Italia, le stime della Iarc indicano che il numero annuo di nuovi casi è stato di fra gli uomini e di fra le donne, con tassi di incidenza rispettivamente di 39.3 e 26.6 per 100 mila. In Italia la mortalità per CCR stimata per il 2002 è di 9061 decessi fra gli uomini e 7909 fra le donne (con tassi di mortalità standardizzati rispettivamente di 16.5 e 10.9 per 100 mila). Per quanto riguarda l andamento temporale dell incidenza e della mortalità per tumore del colon retto in Italia, un recente studio dell Associazione italiana registri tumori (Airt) ha mostrato in entrambi i sessi una significativa tendenza all aumento dell incidenza dalla metà degli anni Ottanta alla fine degli anni Novanta, a cui ha corrisposto una lieve ma significativa riduzione della mortalità in entrambi i sessi. Per quanto riguarda la sopravvivenza, l Italia si colloca a livelli uguali o leggermente superiori alla media europea: 49% per gli uomini e 51% per le donne. In Italia, inoltre, è stata rilevata una tendenza al miglioramento in tutte le aree, sia per il colon sia per il retto. In Italia, così come in gran parte dei Paesi occidentali, l epidemiologia descrittiva dei tumori colonrettali è caratterizzata da una tendenza alla riduzione o alla stabilizzazione della mortalità, dall aumento delle nuove diagnosi (incidenza) e dal miglioramento della sopravvivenza. Tale fenomeno è complesso nella sua interpretazione e deriva almeno in parte dal miglioramento delle tecniche diagnostiche negli ultimi decenni, dopo la diffusione e il potenziamento dei servizi di diagnostica endoscopica, ma anche dalla maggiore diffusione della diagnosi precoce e degli Screening basati sulla ricerca del Sangue Occulto Fecale, sebbene in proporzione difficilmente valutabile. B) OBIETTIVI DELLO SCREENING Lo screening del tumore colonrettale ha due obiettivi: Identificazione in fase precoce delle forme neoplastiche invasive. Rimozione terapeutica dei polipi adenomatosi, un intervento capace di interrompere la storia naturale della malattia, impedendo la possibile progressione da adenoma a cancro. Lo Screening basato sulla ricerca del Sangue Occulto Fecale ha lo scopo di identificare prevalentemente, anche se non esclusivamente, i tumori invasivi, mirando quindi a ridurre la mortalità per neoplasia colonrettale. Lo Screening mediante test endoscopici ha invece l obiettivo di identificare, e successivamente trattare gli adenomi colici, mirando a ridurre l incidenza di cancro e, di conseguenza, anche la mortalità. C) STRATEGIE DI PREVENZIONE SECONDARIA 1. Sangue Occulto Fecale (FOBT) I programmi di screening promossi in Italia utilizzano in maggior parte un test immunologico per la ricerca del sangue occulto fecale (FOBT) offerto con cadenza biennale, o, in alcuni casi, la sigmoidoscopia flessibile. In ambedue i casi i pazienti positivi al test di primo livello vengono invitati alla colonscopia convenzionale (CC).

2 ALLEGATOB alla Dgr n del 28 luglio 2009 pag. 2/7 Il FOBT è l unico esame di cui è stata verificata direttamente l efficacia. La probabilità che il risultato dei FOBT sia positivo dipende dalle dimensioni e dalla natura delle lesioni; in generale lesioni più avanzate hanno maggiore probabilità di essere identificate dal test. Come singolo test, la sensibilità, la specificità ed il valore predittivo positivo (VPP) del FOBT sono risultati rispettivamente del 10.4%, 95.5%, 36.5% complessivamente per gli adenomi; nel 27.1%, 95.5%, 16% per gli adenomi avanzati; del 65.8%, 94.6%, 4.2% per i cancri invasivi. Dai dati appena esposti risulta come il FOBT abbia utilità prevalentemente nell identificazione dei cancri invasivi; purtroppo in questi casi non è spesso più possibile una bonifica endoscopica ma si deve ricorrere all intervento chirurgico di resezione. Inoltre, il basso VPP del FOBT potrebbe portare all eccesso il numero di approfondimenti diagnostici e l effetto potrebbe essere amplificato se l esame venisse ripetuto con scadenza annuale. Peraltro, la ripetizione dell esame è uno dei fattori che riducono maggiormente il tasso d adesione a programmi di prevenzione. Di converso, l efficacia dello Screening è subordinata alla regolarità di esecuzione del FOBT: se eseguito in intervalli di tempo maggiori a 2 anni, la sua valenza è praticamente azzerata. In base a queste considerazioni, un programma di Screening basato sul FOBT è solo apparentemente poco costoso. Il costo per anno di vita salvato è sovrapponibile a quello dei programmi basati sui test endoscopici o radiologici ed il risparmio, dovuto al fatto che con il test immunologico le indagini endoscopiche vengono eseguite solo nel 5% della popolazione arruolata, è controbilanciato dagli elevati costi per il trattamento terapeutico di carcinomi che si sviluppano da adenomi avanzati non rilevati in fase di Screening. 2. Rettosigmoidoscopia (FS) Con la FS è possibile evidenziare dal 40% al 60% dei polipi adenomatosi e dei CCR (30-32), quasi il 100% nei segmenti visualizzati, con una altrettanto significativa specificità. Durante l indagine è possibile effettuare biopsie o procedere direttamente alla rimozione delle lesioni. Studi di controllo e di coorte hanno stimato una riduzione del 70% del rischio di mortalità per CCR se si considerano il retto ed il sigma ed una riduzione del 30% se si considera l intero colon. L effetto protettivo sembra persistere per 10 anni. 3. Colonscopia (CC) Non vi sono studi che valutano il costo- beneficio della CC come test di Screening di massa. In base ai risultati di studi di coorte di soggetti sottoposti a polipectomia, si può ritenere che la CC riduca l incidenza di CCR sino al 90% con una finestra protettiva dell ordine dei 10 anni. I limiti della CC sono i suoi costi elevati, la necessità di una preparazione intestinale gravosa e l invasività. La procedura presenta rischi non nulli di complicazioni gravi che impongono una certa cautela riguardo al suo utilizzo come strumento diagnostico in soggetti asintomatici. Un test radiologico non invasivo, quale la colonoscopia virtuale o colonografia TC (CTC), verosimilmente più accettato dalle persone invitate, che permette di visualizzare l intera superficie dell intestino, potrebbe rappresentare una valida alternativa ai test descritti in programmi di Screening. 4. Colonscopia TC (CTC) La CTC è una nuova tecnica di studio del colon-retto che utilizza dati ottenuti da un esame di Tomografia Computerizzata, effettuato dopo aver introdotto aria o CO2 nell intestino tramite una piccola sonda rettale. Le immagini ottenute vengono inviate a stazioni di lavoro ed elaborate con un software dedicato che consente di produrre immagini bi e tridimensionali dell interfaccia mucosa-lume. Il radiologo ha la possibilità di osservare le ricostruzioni e di navigare virtualmente nel lume colico; i polipi ed i tumori sono riconosciuti in quanto sporgono nel lume colico o perché riducono l ampiezza del lume e determinano ispessimento parietale. La sensibilità della CTC è risultata essere del 90% nella diagnosi dei pazienti aventi adenomi > 1 cm, la specificità del 86%.

3 ALLEGATOB alla Dgr n del 28 luglio 2009 pag. 3/7 I risultati degli studi di confronto tra CTC e CC inducono alle seguenti considerazioni: La CTC è una metodica altamente sensibile nella identificazioni delle lesioni al colon-retto clinicamente rilevanti (> 10 mm), mentre per i polipi intermedi e piccoli non sono stati osservati risultati altrettanto positivi. La specificità della metodica è alta anche per polipi di piccole dimensioni. La CTC è una tecnica dipendente dall esperienza degli operatori e dalla tecnologia impiegata. Recentemente sono state fatte delle stime sull efficacia e sul costo-efficacia di un programma di prevenzione che prevede l uso della CC, della sigmoidoscopia e della CTC. In Italia, dove il costo dei test è relativamente contenuto rispetto ad esempio agli Stati Uniti, il modello proposto da Hassan e collaboratori è costo efficace e consente di risparmiare risorse, che potrebbero essere allocate diversamente. La metodica CTC è meno invasiva della CC. Non sono stati descritti ad oggi casi di decessi determinato da esami di CTC. I casi sintomatici di perforazione, e quindi non la semplice identificazione occasionale d aria alla TC, sono nell ordine di %, meno in soggetti che non hanno patologia (0.002%). Le complicazioni sono dovute a fattori tecnici quali: la distensione del colon utilizzando cateteri rigidi, l insufflazione d aria con procedura manuale o ad opera di personale non esperto, fattori questi tutti facilmente solvibili da un buon addestramento. In confronto con la CC la CTC ha quindi una probabilità di circa 1/100 di generare delle complicazioni. La CTC presenta alcuni aspetti negativi: la necessità di una preparazione intestinale con lassativi e l introduzione d aria può non essere gradita ai pazienti. Sono in corso di valutazione nuovi tipi di preparazione senza lassativi e con la marcatura delle feci che dovrebbero consentire di aumentare l accettabilità dell indagine CTC; l impiego di CO2 per insufflazione, velocemente riassorbita dalla mucosa, riduce il dolore generato dalla distensione. Rendere più gradevole l esame potrebbe significare l aumento dell adesione a programmi di Screening. La CTC virtuale comporta dosi di radiazioni ionizzanti assimilabili, se non inferiori, a quelle erogate con il clisma opaco con sicuramente informazioni diagnostiche aggiuntive. Rispetto alla CC, a fronte di una dose di poco superiore al fondo naturale (che comporta un rischio di comparsa di tumori radioindotti a anni inferiore al 0.01%) risulta essere un esame assolutamente meno invasivo. 5. Sistemi CAD per CTC Il CAD (programma di diagnosi assistita da computer) è un software che individua alcuni punti potenzialmente sospetti sulle immagini per cui il radiologo si concentra solo su questi punti. Sistemi CAD sono sviluppati per aiutare il radiologo nella diagnosi, ad esempio fornendo una seconda opinione. Essi sono stati già sperimentati nel distretto mammario e polmonare. Nella diagnostica dei tumori del colon-retto con CTC, il CAD è definito come uno schema che automaticamente individua candidati polipi o cancri sulle immagini TC ed indica le localizzazioni sospette al radiologo. Il CAD agisce quindi come supporto e mai in sostituzione del lettore umano. Il CAD sarebbe in grado di ridurre il tempo della lettura del radiologo a circa 2-3. Non esistono pubblicazioni scientifiche su studi prospettici ed, inoltre, non è stata proposta una sperimentazione che include l impiego dei sistemi CAD come ausilio al radiologo in programmi di screening di massa. D) PREMESSE ALLO STUDIO Quanto sopra riportato, se è ormai chiaro che lo Screening del cancro del colon-retto è uno degli Screening di dimostrata efficacia, i test comunemente utilizzati hanno ancora notevoli limitazioni. Per questo si stanno cercando nuove soluzioni. Tra questi vanno citati possibili markers ematici o fecali che fino ad oggi si sono rivelati o mai sufficientemente efficaci o troppo costosi.

4 ALLEGATOB alla Dgr n del 28 luglio 2009 pag. 4/7 Vanno inoltre considerate le recenti evoluzioni tecnologiche come la videocapsula per il colon e la self proppelling colonoscopy. Entrambe peraltro hanno costi improponibili per uno Screening necessitando della stessa preparazione della colonscopia e hanno rispettivamente nulla o modesta operatività. Per entrambe comunque non è ancora ben nota l efficacia nella diagnostica clinica e mai sono state utilizzate nello screening. La CTC sembrerebbe costituire quindi il candidato più accreditato a sostituire le attuali metodiche di Screening e quindi è ben giustificato uno studio di confronto con queste. I test attualmente raccomandati dalle recenti linee guida emanate dal Ministero della Salute sono: la ricerca del FOBT ogni 2 anni nelle persone tra i 50 e i 70 o 74 anni oppure una FS per le persone tra i 58 e 60 anni (da ripetere eventualmente ogni 10 anni). E chiaro quindi che una sperimentazione della CTC con CAD nello Screening va fatta confrontandola con la FS. In effetti tale sperimentazione ci è stata proposta dal Centro di Riferimento per l Epidemiologia e la Prevenzione Oncologica in Piemonte (CPO-Piemonte) previa convenzione con altre istituzioni e in collaborazione con altri Centri. E) SCOPI DELLO STUDIO Valutare il costo/efficacia del programma di Screening utilizzante diverse strategie basate sulla CTC con CAD e FOBT. E in particolare: Tasso di partecipazione al primo invito, ovvero il numero di soggetti che hanno effettuato un test di Screening di primo livello (FS ovvero CTC), entro 6 mesi dalla data di invito, sul totale di soggetti invitati. Nello specifico, sarà effettuata la valutazione dell adesione grezza e di quella corretta. Tasso di partecipazione al secondo livello, ovvero, il numero di soggetti che hanno effettuato un test di Screening di primo livello (FS ovvero CTC), entro 6 mesi dalla data di invito, sul totale di soggetti che hanno rifiutato il primo invito. Nello specifico, sarà effettuata la valutazione dell adesione grezza e di quella corretta. Tasso di approfondimento diagnostico totale, ovvero la percentuale di soggetti che effettuano un approfondimento diagnostico tra quelli aderenti all esame di primo livello. Questi ulteriori approfondimenti (immediati e non, invasivi e non invasivi) vengono eseguiti per motivi medici per chiarire la natura di un anomalia evidenziata dal test di primo livello. Rapporto tra il numero di soggetti con diagnosi istologica di lesioni avanzate e/o cancri negli individui sottoposti a procedura endoscopica e/o chirurgica. Tasso di identificazione totale, ossia, il rapporto tra il numero di soggetti con lesioni avanzate e/o cancro identificati allo screening ed il numero di soggetti sottoposti allo screening. Tasso di identificazione di CCR e adenomi avanzati, ossia, il rapporto tra il numero di soggetti con cancro identificati allo screening ed il numero di soggetti sottoposti allo screening. Costi del programma. Formazione dei Tecnici e dei Medici Radiologi nella prospettiva di sviluppare, sul modello piemontese, un Centro di telediagnosi di riferimento. F) DISEGNO DELLO STUDIO Lo studio globale prevede inviti di cui metà a CTC con CAD e metà a RSS. Al nostro Centro viene chiesto di partecipare con dei inviti. I soggetti eleggibili vengono quindi randomizzati con proporzioni 2:1 al programma standard (FS) o alla CTC.

5 ALLEGATOB alla Dgr n del 28 luglio 2009 pag. 5/7 Soggetti randomizzati al braccio FS che non aderiscono al programma sono successivamente randomizzati ad un secondo invito ad aderire al braccio FOBT o al braccio CTC con rateo di randomizzazione 2:1. Soggetti randomizzati al braccio CTC che non aderiscono al programma sono successivamente randomizzati ad un secondo invito al braccio FOBT oppure FS. In sintesi la flow-chart dello studio è la seguente:

6 ALLEGATOB alla Dgr n del 28 luglio 2009 pag. 6/7 G) CENTRI PARTECIPANTI Centro Indirizzo Rec. Telefonico Azienda Sanitaria C.so Bramante 88/ ospedaliera Molinette San Torino Giovanni Battista Istitute for Cancer Strada Provinciale Research and Treatment Candiolo (TO) Biella Via XX Settembre Gaglianico (BI) A.s.l. n 19 Via Botallo Leonardo Asti (AT) Alessandria Via Pavia Alessandria (AL) Instituto Scientifico di Via per Revislate 13 Veruno Fondazione S Veruno (NO) Maugeri H) CONVENZIONE Ci viene proposta, per partecipare allo Studio, una convezione tra Im3D S.p.a. (Azienda produttrice del CAD), la Regione Piemonte, l Università di Torino, il CPO-Piemonte, il consorzio per il Sistema Informativo e la Regione Veneto o l U.L.S.S. 20-Verona. I) ANALISI DEI COSTI Il progetto di sperimentazione delle CTC/CAD si inserisce sul normale progetto di Screening del cancro colonrettale attuato dall U.L.S.S. 20 con il contributo della Fondazione CariVerona. Come costi del Progetto di sperimentazione CTC/CAD vanno quindi considerati quelli aggiuntivi al Progetto di Screening. E importante sottolineare che per l esecuzione della CTC, verranno utilizzate le apparecchiature già in dotazione del Dipartimento Interaziendale di Radiologia. Rispetto a quanto preventivato dalle Istituzioni proponenti in particolare della im3d, sembra di poter ridimensionare i costi almeno di alcune voci. I costi di consulenza del gastroenterologo per partecipare al Board Scientifico a Torino per Euro , vanno annullati in quanto ci sembra sufficiente un incontro ogni 2 mesi e siamo disponibili a partecipare in orario di servizio. I costi degli esami vanno espressi come differenza dei costi tra CTC/CAD (Euro 155) e FS+ev. biopsia (Euro 85) pari a Euro 70, che vanno moltiplicati per le persone che aderiscono alle CTC/CAD, prevedibili circa in meno di Il numero delle colonscopie indotte è un po maggiore forse per la CTC/CAD, ma probabilmente si neutralizza con i costi degli esami istologici indotti dalle FS. Fa parte della struttura dello studio la lettura di un secondo lettore radiologo i cui costi fanno integralmente parte dei costi della sperimentazione e esulano dai costi del programma di screening. Altri costi aggiuntivi sono quelli legati alla formazione di radiologi, tecnici e gastroenterologi pari a Euro Tale formazione è del resto senza dubbio un importante valore aggiunto del progetto. Le spese di viaggio (la formazione e gli incontri si terranno a Torino) e la sistemazione alberghiera è previsto si aggirino intorno a Euro.

7 ALLEGATOB alla Dgr n del 28 luglio 2009 pag. 7/7 In conclusione quindi si prevedono i seguenti costi aggiuntivi: Differenza CTC-CAD/RSS euro 70 x = II lettura Formazione Viaggi Comitato Etico Acquisto CAD L acquisto del CAD si renderà necessario solo se l utilizzo di questo strumento verrà valutato positivamente dai risultati preliminari. I costi per gli inviti, la comunicazione e per la campagna di Screening e di coinvolgimento dei MMG sono già inclusi nel normale progetto Screening, mentre non si ritiene opportuno partecipare a spese per convegno e pubblicazioni oltre a quelle già programmate nell attuale progetto di Screening in quanto ci sembrano eventualmente a carico di altri.