Principali attività di Sviluppo Farmaceutico. Convergenze con l Università?

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1 Principali attività di Sviluppo Farmaceutico Convergenze con l Università?

2 La collaborazione è il cuore di SF ADME QA Corporate Produzione Tossicologia Discovery Pre- Formulaz. QA R&S Marketing Svil. Formulaz. Rifornim. Clinico Svil. Analitico Regolatorio CMC Stabilità Team Clinico

3 Attività CMC* fase per fase Ottimizzazione Lead Preclinica Fase I Fase II Fase III Rivedere la sintesi Iniziare supply API su piccola scala (< 100 g) Caratterizzazione strutturale di tutte le nuove molecole Proprietà chimicofisiche per selezione CD Supporto analitico Formulazioni prototipo per i primi studi nell animale (Tox., PK, Metabolismo) Metodo di sintesi e starting materials (SMs) ID impurezze Cost of Goods (CoGs) API Fattibilità sintesi Iniziare sintesi per Fase I HPLC per API e DP Preformulazione API: selezione sale API: polimorfismo Formulazione per Fase I + stabilità Specifiche Fase I (API + DP) Rifornimento clinico Fase I Documentazione CMC Decidere via di sintesi e SMs Scale-up API ID impurezze e renderle disponibili CoGs API HPLC per API e DP Stabilità Formulazione per Fase II Specifiche Fase II (API + DP) Rifornimento clinico per Fase II Freezing sintesi Selezionare produttori SMs RS impurezze Sintesi larga scala Stabilità ICH API CoGs API Freezing HPLC (API e DP) Specifiche per Fase III (API e DP) Stabilità lungo termine DP Scale-up DP Freezing DP Sourcing DP Rifornimento clinico per Fase III Inizio Tech Transfer Tech Transfer (API e DP) 3 lotti rappresentativi (API e DP) Transfer analitico (API e DP) Preparare documentazione per submission Rifornimento clinico Specifiche finali (API e DP) * Chemistry, Manufacturing and Control

4 Standard CMC* nell industria farmaceutica In TUTTE le fasi: assicurare qualità di un prodotto per minimizzare rischio relativo alla sicurezza del paziente durante la valutazione clinica A partire da Full Development (Fase 2b e oltre): messa in opera di processi e controlli che garantiscano il TPP ( Target Product Profile ) di un prodotto sicurezza, efficacia e qualità durante tutto il ciclo di vita commerciale E nelle fasi iniziali dello sviluppo? ( Early Development Fasi 1-2a) * Chemistry, Manufacturing and Control

5 Standard CMC* nell industria farmaceutica Fasi INIZIALI dello Sviluppo ( Early Development ) Attrition rate elevato Numerosi cambiamenti (sintesi API, forma farmaceutica, formulazione, metodi analitici, specifiche, ) Minor comprensione di processi e prodotti (livello di conoscenza adeguato a garantire sicurezza del paziente) Formulazioni semplici per FIH (safety & proof of concept, informazioni su correlazione tra proprietà chimico-fisiche dell API e performance di PK in vivo) rappresentano la BASE per la progettazione e lo sviluppo delle formulazioni per gli studi clinici di full development * Chemistry, Manufacturing and Control

6 La Curva di influenza Durante l evolversi di un tipico progetto di sviluppo, la capacità di influenzare il processo di fabbricazione finale diminuisce rapidamente con il procedere del processo stesso

7 La Curva di influenza 100 Possibilità di influenzare il processo (senza impatto) Limitata finestra di opportunità per la selezione del processo finale Tempo del progetto 100

8 Quali informazioni CMC sono richieste e come si applicano le GMP in early development? Per poter operare in GMP, DEVE essere operante un SISTEMA DI QUALITA (Quality Unit: sorveglia e qualifica attività e aree di manufacturing, apparecchiature, attività di confezionamento ed etichettatura, ) In early development, questo sistema di qualità deve tener conto dei cambiamenti di processo, degli aggiustamenti inprocess, dei cambiamenti di specifiche, dello scopo degli studi di stabilità e dello sviluppo continuo dei metodi analitici insiti nelle attività che precedono la identificazione e lo sviluppo della formulazione e del processo finali e della convalida completa dei metodi analitici

9 Quali informazioni CMC sono richieste e come si applicano le GMP in early development? Molteplicità di approcci da parte delle industrie in funzione di cultura aziendale e della tolleranza verso il rischio (su aspetti tecnici, di qualità e di processo) di ogni azienda Frequente applicazione di interpretazioni conservative del tipo one size fits all, basate su linee-guida ICH che sono più appropriate per prodotti in full development Ostacolo a tempi di sviluppo e a innovazione! Occorre flessibilità senza alcun aumento del rischio relativo a qualità e sicurezza dei pazienti

10 Esempi di flessibilità nell applicazione delle GMP in early development Deviazione dalle condizioni di processo riportate nel batch record SENZA approvazione preventiva di QA (che comunque rivedrà i cambiamenti dopo la produzione, valutandone l eventuale impatto su qualità del prodotto e sicurezza del paziente) Impiego occasionale di un apparecchiatura (che quindi non rientra nel programma di qualifica, manutenzione preventiva e calibrazione): si può qualificare quell apparecchiatura per una singola fase di produzione (ad esempio, se si prepara una soluzione con un miscelatore che operi a 100 rpm, si può riportare nel batch record la verifica del numero di giri, effettuata con un tachimetro calibrato) Può essere accettabile la preparazione di un lotto GMP prima del rilascio delle materie prime La qualifica del fornitore di materie prime può procedere in parallelo con lo sviluppo

11 Esempi di flessibilità nell applicazione delle GMP in early development Se un fornitore è qualificato, è accettabile impiegare una materia prima in base al Certificato di Analisi del fornitore unitamente ad un test di identificazione in entrata Un batch record per Fase 1 può contenere meno dettagli Non è necessario fissare gli hold times Gli inevitabili cambiamenti di materie prime e di processo possono non essere controllati da un sistema centrale ( Change Control ), ma è importante che vengano documentati nei batch records e in technical reports Vanno riportate le rese delle principali fasi di processo (questo sarà la base del process understanding durante lo sviluppo!), senza però fissare dei limiti

12 Dalla fase di discovery alla produzione: esempi pratici di come si lavora nell industria

13 Il processo di Ricerca e Sviluppo Farmaceutico Discovery Sviluppo Commercializzazione Identificazione e caratterizzazione target biologico Attività e selettività Sintesi chimica Pharma profiling PRECLINICO Sintesi Analisi Formulazione Stabilità Sicurezza e PK CLINICO Fase I Sicurezza e PK uomo Fase II Efficacia nell uomo Fase III Efficacia clinica su larga scala Fabbricazione industriale Farmacovigilanza Miglioramento formulazione

14 Ricerca e Sviluppo Farmaceutico vs Standard di qualità Discovery Sviluppo Commercializzazione Non regolato Preclinico (safety): Clinico: GCP (Good Clinical Practice) Farmaceutico:

15 Standard di qualità GLP: promuovere la generazione di dati qualitativamente ineccepibili per prevenire/scoraggiare la frode. Riguarda il processo organizzativo e le condizioni in cui gli studi non clinici sulla sicurezza per la salute umana e l'ambiente vengono programmati, eseguiti, controllati, registrati e riportati. GMP: The holder of a Manufacturing Authorisation must Manufacture medicinal products so as to ensure that they are fit for their intended use, comply with the requirements of the Marketing Authorisation and do not place patients at risk due to inadequate safety, quality or efficacy. GCP: Good Clinical Practice (GCP) is an international ethical and scientific quality standard for designing, conducting, recording and reporting trials that involve the participation of human subjects. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and well-being of trial subjects are protected, consistent with the principles that have their origin in the Declaration of Helsinki, and that the clinical trial data are credible.

16 Requisiti minimi per i diversi standard di qualità: Personale responsabile (Direttore del Centro di saggio, Direttore di Studio, Archivista, Quality Assurance) Sistema Audit Sistema Archivio Sistema Studio (Protocollo, Raw Data, Report dello Studio, Emendamenti, Deviazioni) Sistema Convalida (dei sistemi informatici) Sistema Procedure Sistema Personale-Addestramento

17 Requisiti minimi per i diversi standard di qualità: Personale responsabile (Responsabile della Produzione, Persona/e Qualificata/e-Direttore/i Tecnico/i, Responsabile Controllo Qualità, Responsabile della Qualità) Sistema Cambiamenti Sistema Deviazioni (da Procedure/Istruzioni e da Specifiche) Sistema Documentazione (Procedure, Record, Report) Sistema Produzione (Batch Record) Sistema Controllo Qualità Sistema Trasferimento di Tecnologia Sistema Convalida (Processo, Metodi, Sistemi, Impianti) Sistema (Self) Audit/Inspection Sistema Corrective Actions-Preventative Actions Sistema Personale (requisiti, mansionario, organigramma) Sistema Addestramento (formazione-addestremento e registrazioni) Riesami Periodici (di Prodotto/Processo e di Sistema di Gestione della Qualità)

18 GMP applicazione progressiva per EU EudraLex Volume 4, parte II Basic requirements for active substances used as starting materials. GMP obbligatorie

19 Università-dove si potrebbe collocare nel processo Discovery Screening Sviluppo preclinico Sviluppo metodi Studi di ricerca in collaborazione con l industria (condivisione di expertiseinnovation)

20 Come collaborare con l industria In modo strutturato: Contratto Istruzioni scritte, Protocolli, Report, Quaderni di laboratorio Calibrazione, manutenzione strumenti Convalida strumenti (opzionale) Rintracciabilità continua dei dati

21 GLP like L università partendo dallo standard di qualità GLP e dalle ISO può darsi proprie regole (semplificando la legislazione) garantendo una tracciabilità del lavoro svolto in modo da favorire l acquisizione dei progetti dall industria Riferimenti: BARQA Guidelines for quality in non-regulated scientific research Qualityresearchinternational.com

22 Obiettivi implementazione di un sistema qualità: Garantire la tracciabilità dei dati e la ripetibilità Evitare errori (es. Ripetere il test) Garantire che gli esperimenti siano stati realmente condotti Obiettivi importanti in fase di: Due diligence Supporto del Dossier regolatorio

23 Workflow delle attività 1. Pianificare 2. Svolgere le attività 3. Registrare i dati 4. Riassumere lo studio in un report 5. Archiviare

24 1. Pianificazione Indicare chiaramente lo scopo dello studio e tutte le informazioni necessarie per lo svolgimento delle attività e per la loro documentazione Evidenziare i potenziali rischi/ punti critici Definire i criteri di valutazione dei risultati Evitare il ripetere delle attività esperimenti svolti correttamente al primo tentativo

25 2. Svolgere le attività I test sono svolti in accordo a quanto definito nel piano e alle istruzioni scritte a posteriori permette la ricostruzione delle attività Le deviazioni devono essere registrate

26 3. Registrare i dati Dati registrati al momento dell acquisizione, direttamente, accuratamente Riferibili all operatore che li ha ottenuti Identificare la strumentazione utilizzata Correzioni non oscurate e motivate Revisione dei dati da parte di una funzione responsabile

27 Registrare i dati Quaderno di laboratorio 33

28 4. Report Illustrare gli obiettivi dello studio, riassumere i risultati ottenuti ed indicare le conclusioni in un report Revisione ed approvazione da parte di una funzione responsabile Riportare tutti i dati anche quelli che non hanno soddisfatto i criteri di accettazione con relativo commento

29 5. Conservazione Garantire la rintracciabilità dei dati 10 anni minimo

30 FLESSIBILITA NON significa però non avere un SISTEMA DI QUALITA Procedure Addestramento personale Quaderni di laboratorio Calibrazione, qualifica apparecchiature Ambienti appropriati. Dove si può trovare convergenza di attività tra Industria ed Università?

31 Industria e Università: Missioni conflittuali o disallineate? Pragmatismo: presto in clinica, in registrazione, sul mercato Tanta carta! Regole! Regole! Regole! Attenzione agli aspetti meccanicisti Pubblicare! Pubblicare! Pubblicare! INDUSTRIA (SF) UNIVERSITA Timelines! Timelines! Timelines! (Management e Project Team) STRESS! Rese produttive Progetti/Attività di più ampio respiro (spesso su temi specifici) Priorità alle attività intellettualmente utili

32 Dove si può trovare convergenza? ATTIVITA Attività GLP e/o GMP (manufacturing, controlli analitici, controlli di stabilità) COMMENTO Possibile, ma non conveniente Costi/Spazi Personale dedicato Autorizzazione! Non rientra in attività intellettualmente utili

33 Dove si può trovare convergenza? ATTIVITA Attività legate a Discovery (caratterizzazione chimico-fisica di leads, formulazione per attività pre-cliniche, ecc.) Training su tecnologie specifiche COMMENTO OK (NO vincoli) OK (NO vincoli)

34 Dove si può trovare convergenza? ATTIVITA Caratterizzazione/ Preformulazione Messa a punto formulazione Messa a punto metodi di rilascio in-vitro Sintesi e/o identificazione impurezze Studi Scientifici in generale COMMENTO OK, MA occorre una certa strutturazione (attività GLP/GMP-like?) Technical reports con un occhio all industria ( spendibili in un dossier!)

35 Come attuare il technology transfer dall Università all Industria? Riunioni tecniche congiunte Technical Report spendibile nell industria