La genomica nella prospettiva delle cure primarie

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1 La genomica nella prospettiva delle cure primarie Dott. Enrico Ioverno Medico di Medicina Generale SIMG Vicenza

2 Le cure primarie rappresentano il primo livello attraverso il quale gli individui, le famiglie e la collettività entrano in contatto con i sistemi sanitari

3 Il Medico di Medicina Generale WONCA EUROPE - edizione 2011 Preambolo all A. C. N. della Medicina Generale

4 Il Medico di Medicina Generale il punto di primo contatto medico coordina la cura del paziente ha un specifico processo decisionale gestisce tutti i problemi di salute dei propri pazienti. ha un ruolo di protezione e di supporto del paziente ha una specifica responsabilità per la salute della comunità.

5 Il Medico di Medicina Generale ha con il paziente un rapporto professionale continuativo nel tempo conosce la storia clinica e personale di ogni singolo paziente, potendola basare sulla sua scheda clinica, che molto spesso è informatizzata.

6 Il nuovo contesto epidemiologico L inversione della piramide demografica L invecchiamento della popolazione La transizione epidemiologica e le malattie della terza fase La cronicità La fragilità e la non autosufficienza: nuova dimensione dell assistenza I cambiamenti della società (famiglia, identità, reti sociali) L innovazione della tecnologia Evoluzione dei modelli assistenziali

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9 Ilcontesto contestodella dellamg MGitaliana N Medici Generali 1 Medico Generale ogni 1000 abitanti 1000 N medio pazienti per medico Consultazioni anno 85% I pazienti visti ogni anno sul totale degli assistiti 100% I pazienti visti in 2-3 anni 8 N medio contatti anno per assistito 6-8 Tempo medio per ogni consultazione

10 La criticità? IL TEMPO!!!!!!!!!...

11 Nell arco di una vita media Si cammina per km Si sbattono gli occhi 415 milioni di volte I capelli crescono per m Si parla per un tempo equivalente a 12 anni Si guarda la TV per ore (5 anni) Si mangia per ore (7 anni) Si dorme per ore (23 anni) Ci si innamora, mediamente, 2 volte Si fa l amore volte

12 Durata del consulto con il MG BMJ 2002;325:472 4

13 Il MMG si occupa di genomica?

14 Coinvolti 2155 medici: (777 medici di famiglia e 1378 specialisti in medicina interna): 24,1% dei MMG ha risposto 22,9 % degli internisti ha risposto

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16 Solo il 50% degli intervistati ha ordinato un test genetico più di una volta l'anno (il più frequente il BRCA seguito dal test dell emocromatosi). Anche se la maggior parte dei medici che hanno risposto ritiene che i risultati dei test farmocogenetici sarebbero utili nella gestione del paziente e si sarebbero sentiti sicuri nel discutere i risultati con i pazienti, pochi avevano mai ordinato un test di farmacogenetica per stabilire il dosaggio del warfarin. I medici si sentono meno ben preparati ad affrontare le informazioni genomiche relative al rischio di malattie comuni e sono scettici circa l'utilità clinica di informazioni genomiche per predire il rischio di malattia. La maggior parte dei medici di base sono preoccupati che la medicina genomica porterà a discriminazioni di tipo assicurativo

17 Indagine n medici MG coinvolti: 62 n medici MG che hanno risposto: 27 (43%) totale assistiti : circa 3 domande 1. Nella vostra pratica avete pazienti che vi hanno chiesto l'esecuzione di test genetici predittivi per il rischio di contrarre una qualche patologia o vi hanno riferito di averli eseguiti in autonomia tramite internet? 2. Se si quanti approssimativamente nell'ultimo anno e per quali patologie? 3. Avete avuto richieste da specialisti?

18 1^ domanda 1. Nella vostra pratica avete pazienti che vi hanno chiesto l'esecuzione di test genetici predittivi per il rischio di contrarre una qualche patologia o vi hanno riferito di averli eseguiti in autonomia tramite internet? SI NO % 41%

19 2^e 3^ domanda se si quanti approssimativamente nell'ultimo anno e per quali patologie? avete avuto richieste da specialisti? osservazioni oncologia un BRCA 2 positivo 5 2 (+famiglie) oncologia k colon e k mammario 6 4 (una famiglia) oncologia k mammario (+ counseling come da Convezione di Oviedo) no richiesta dalla paziente (dopo caso Jolie) no 12 un nutrizionista (?): percorso alimentare basato sul suo DNA. un caso di TVP+embolia polmonare dopo EP 13 1 (+famiglia) cardiologo cardiopatia aritmogena(qt lungo) 14 1 oncologia esito non riportato 15 1 (+famiglia) nefrologia pediatrica Rene policistico una famiglia oncologia e mal.rare BCRA2 e sordità 18 2 PMA fibrosi cistica 19 3 oncologia e gatroenterologia due BRCA2 e uno celiachia oncologia BRCA neurologia esito non riportato famiglia endocrinologia ed ematologia mal.tiroidea e leucemia mieloide 24 1 oncologia BRCA una famiglia non riportato cardiomiopatia ipertrofica e discalculia-obesità-deficit attenzione

20 Nel 2008 il Consiglio d Europa (Additional Protocol to the Convention on Human Rights and Biomedicine (Oviedo, 1997), concerning Genetic Testing for Health Purposes CETS N.203) ha adottato per la prima volta delle raccomandazioni concernenti i test genetici. Queste sottolineano l importanza di considerare l utilità clinica dei test genetici, e raccomandano la loro esecuzione esclusivamente con una supervisione medica individuale.

21 TEST GENETICI Test diagnostici Test di identificazione dei portatori sani Test preclinici o presintomatici TEST GENOMICI Test sui comportamenti e stili di vita Test nutrigenetici Test fenotipici Test di suscettibilità Test per lo studio della variabilità individuale Test farmacogenetici

22 DIAGNOSTICI confermano un sospetto di malattia ereditaria PRESINTOMATICI prima di una malattia che si manifesterà (certamente) diventi manifesta PREDITTIVI probabilità (non del singolo ma statistica) di sviluppare una malattia. Indicano il rischio, non la certezza (possibile la malattia come no) né dopo quanto tempo potrebbe insorgere. V.Gobbi, 2013

23 DIAGNOSTICI confermano un sospetto di malattia ereditaria PRESINTOMATICI prima di una malattia che si manifesterà (certamente) diventi manifesta PREDITTIVI probabilità (non del singolo ma statistica) di sviluppare una malattia. Indicano il rischio, non la certezza (possibile la malattia come no) né dopo quanto tempo potrebbe insorgere. V.Gobbi, 2013

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26 Indagine (1) n medici MG coinvolti: 62 n medici MG che hanno risposto: 27 (43%) totale assistiti : circa Nell indagine solo una modesta quota di soggetti sono stati sottoposti a test genetici ( famiglie), quasi tutti richiesti in ambito specialistico e per limitato numero di condizioni patologiche (prevalentemente neoplasia al seno)

27 Attualmente in Italia la genomica per malattie complesse ha trovato un applicazione pratica in un numero molto ristretto di situazioni. I test genetici predittivi sono entrati in sanità pubblica solo per alcune forme mendeliane di malattie complesse, con particolare riguardo all analisi di mutazioni ad elevata penetranza, come quelle che predispongono a tumori di mammella/ovaio e del colon retto, delle forme monogeniche di malattia di Alzheimer e di demenza frontotemporale e, in misura minore, al sottotipo MODY del diabete. Diversa è la situazione per i test che indagano varianti genetiche polimorfiche a bassa penetranza, che conferiscono suscettibilità alle malattie complesse, e per le quali al momento manca un esperienza organica e integrata in Italia.

28 DIAGNOSTICI confermano un sospetto di malattia ereditaria PRESINTOMATICI prima di una malattia che si manifesterà certamente) diventi manifesta PREDITTIVI probabilità (non del singolo ma statistica) di sviluppare una malattia. Indicano il rischio, non la certezza (possibile la malattia come no) né dopo quanto tempo potrebbe insorgere. V.Gobbi, 2013

29 Il sequenziamento del genoma di James Watson (scopritore della doppia elica del DNA) e Craig Venter (coordinatore di uno dei due progetti che hanno sequenziato il genoma umano) ha dato Il via alla medicina personalizzata e ha creato nell opinione pubblica enormi aspettative. Una piccola frazione della sequenza di Venter è stata resa pubblica per quanto riguarda i suoi geni e le regioni variabili, compresi alcuni polimorfismi che lo renderebbero potenzialmente suscettibile al comportamento antisociale, all alcolismo, alla coronaropatia, all ipertensione, all obesità, all insulinoresistenza, all ipertrofia del cuore sinistro, all infarto acuto del miocardio, al deficit di lipasi lipoproteica, all ictus, all ipertrigliceridemia, alla malattia dialzheimer..

30 ..La sua sequenza genomica esemplifica il genoma imperfetto condiviso da ogni persona umana.ogni persona presa a caso è eterozigote per un numero significativo di mutazioni (44% dei geni di Venter). Un piccolo numero di queste mutazioni riguarda i geni responsabili di malattie rare (per lo più trasmesse in maniera mendeliana), mentre alcune centinaia di migliaia di varianti interessano geni correlati a malattie complesse, sul cui fenotipo agiscono con un piccolo effetto additivo, che si somma alla componente ambientale (eredità multifattoriale) Levyetal,2007

31 Test diretti al consumatore (DTC)

32 i risultati del test possono essere poco chiari, causare preoccupazione e stress ingiustificati, o viceversa rassicurare l utente in base ad eventuali conclusioni inesatte e inappropriate a valutare realmente il rischio di patologia nello specifico individuo. Gli utenti dei test, ricevuto il risultato, hanno bisogno di informazioni integrative da parte di persone qualificate, in particolare dei genetisti clinici e/o di laboratorio, o da un consulente adeguatamente formato, per interpretare i risultati ed esplorare le possibili conseguenze e scelte relative al risultato del test. È importante anche considerare che questo approccio all utilizzo dei test può essere alla base di costi indotti a carico del Servizio Sanitario, in quanto può portare ad una richiesta di approfondimenti diagnostici spesso inappropriati da parte dell utente.

33 lndagine svolta a luglio 2010 dal Government Accountability Office (GAO, agenzia indipendente che lavora per il Congresso americano) Obiettivo: Accuratezza dei kit per test genetici che alcune aziende propongono ai consumatori (costo $). Risultati: quattro su cinque persone hanno ottenuto risultati in contraddizione con le loro reali condizioni di salute e con la loro storia familiare. Es: Una donna di 37 anni, - secondo un test aveva un rischio al di sopra della media di contrarre la leucemia, - in base a un altro test il suo rischio era solo medio - in una terza analisi risultava sotto la media.

34 Prospettive della medicina personalizzata e l evoluzione della cultura del medico di medicina generale

35 Prospettive della medicina personalizzata e l evoluzione della cultura del medico di medicina generale

36 Indagine (2) n medici MG coinvolti: 62 n medici MG che hanno risposto: 27 (43%) totale assistiti : circa Tranne che in un caso nessun MMG era stato contattato dagli assistiti per richiesta o spiegazioni per quanto riguarda i test predittivi. Alcuni medici hanno riferito che non sarebbero stati in grado di dare una risposta adeguata

37 Un punto importante nella promozione dell uso appropriato delle tecnologie genomiche è che tutti gli attori dell area sanitaria possano avere una formazione adeguata al proprio ruolo e quindi possano evitare di creare aspettative eccessive nel pubblico sulle applicazioni dei risultati della genomica, a livello di diagnosi, prevenzione e trattamento delle malattie.

38 Art. 46 Codice deontologico -Test predittivi I test diretti in modo esclusivo a rilevare o predire malformazioni o malattie su base ereditaria, devono essere espressamente richiesti, per iscritto, dalla gestante o dalla persona interessata. Il medico deve fornire al paziente informazioni preventive e dare la più ampia ed adeguata illustrazione sul significato e sul valore predittivo dei test, sui rischi per la gravidanza, sulle conseguenze delle malattie genetiche sulla salute e sulla qualità della vita, nonché sui possibili interventi di prevenzione e di terapia. Il medico non deve eseguire test genetici o predittivi a fini assicurativi od occupazionali se non a seguito di espressa e consapevole manifestazione di volontà da parte del cittadino interessato che è l unico destinatario dell informazione. E vietato eseguire test genetici o predittivi in centri privi dei requisiti strutturali e professionali previsti dalle vigenti norme nazionali e/o regionali.

39 Coinvolgimento del MMG Informazione all assistito chiara ed esauriente Attivazione della consulenza genetica In caso di test positivo: corretta gestione del caso (prendere le dovute misure per prevenire o ritardare l insorgenza della malattia: maggiori controlli, cambio dello stile di vita o misure preventive) Gestire le possibili reazioni negative: tempesta psicologica, ansia, solitudine, frustrazione I rapporti con la famiglia

40 MMG: e la farmacogenomica?

41 FARMACOGENOMICA La farmaco genomica è la branca della farmacologia che si occupa dell influenza della variabilità genetica sulla risposta al farmaco da parte dei pazienti, correlando l espressione genica o la variazione dei singoli nucleotidi con l efficacia, la tossicità e le interazioni tra i farmaci.

42 Reazioni avverse ai farmaci Adverse Drug Reactions(ADR) 5-20% dei pazienti ospedalizzati soffrono di ADR Oltre morti all anno negli USA quarta causa di morte dopo malattie CV, tumori e ictus Lazarou et al, JAMA 1998; 279: )

43 Variabilità individuale nella risposta ai farmaci Fisiologici: sesso, età, peso corporeo Patologici: stato di malattia, funzionalità epatica e renale Ambientali: dieta, alcool, tabacco, altri farmaci Genetici: polimorfismi

44 Un gran numero di studi ha valutato la correlazione tra le variazioni genetiche e la risposta al trattamento. Pochi studi si sono focalizzati sulla capacità di tradurre le attuali conoscenze di farmacogenomica nella realtà clinica

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46 Warfarin Dosaggio di mantenimento può mediamente variare fino a dieci volte (da 1 a 10 mg/die). L allele VKORC1-1639G>A e gli alleli CYP2C9*2 e *3 (frequenza cumulata: 90% negli asiatici, 65% negli europei e 20%negli africani) giustifica il 45% della variabilità nella risposta terapeutica negli europei e nel 30% degli africani. FDA riconosce, nella scheda tecnica del farmaco, l utilità dell analisi genotipica per la gestione della TAO. Nei sei mesi successivi all inizio della terapia i soggetti con tipizzazione genomica avevano il 31% di riduzione delle ospedalizzazioni totali e il 28% in meno dei ricoveri per sanguinamento o tromboembolismo rispetto al gruppo di controllo

47 Clopidogrel Una volta assorbito solo il 15% circa del clopidogrel viene bioattivato a livello epatico. L enzima epatico CYP2C19 è il principale (ma non unico) responsabile della formazione del metabolita (R130964). Esiste una sostanziale variabilità nella risposta a clopidogrel, con inibizione piastrinica che va dal 10 al 100% (importanza del trattamento in fase acuta) Nel marzo 2010 la Food Drug Administration (FDA) ha pubblicato le seguenti raccomandazioni dirette ai medici: essere consapevoli che alcuni pazienti possono essere ipometabolizzatori, non in grado di convertire in modo adeguato il clopidogrel nella sua forma attiva a causa di una scarsa attività CYP2C19; in questi casi vi è quindi una ridotta efficacia preventiva; essere consapevoli che esistono test in grado di determinare il grado di attività CYP2C19; considerare la possibilità di terapie alternative in caso di ipofunzionamento CYP2C19; essere consapevoli che, sebbene siano possibili dosi di clopidogrel più elevate (doppie) in caso di soggetti ipometabolizzatori, non esistono schemi di terapia approvati per questi pazienti.

48 Nonostante le interessanti premesse teoriche e i numerosi dati sperimentali la farmacogenomica non ha prodotto un corrispondente ritorno in termini clinici, perlomeno nel campo delle cure primarie. Anche per quanto riguarda la anticoagulazione orale e l utilizzo di clopidogrel il ruolo dei test genetici nella gestione clinica dei pazienti non è ancora ben definito, anche se sicuramente promettente

49 1800 medico canadese Se non esistesse la variabilità fra le persone, la medicina sarebbe una scienza e non un'arte grazie per l attenzione!