Presentazione: EU Quality/GMP Guidelines: presente e futuro. Relatore: Dr. Giampiero Lorenti. 51 Seminario AFI Rimini 08 Maggio 2011

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1 Presentazione: EU Quality/GMP Guidelines: presente e futuro. Relatore: Dr. Giampiero Lorenti 51 Seminario AFI Rimini 08 Maggio 2011

2 Parte III delle GMP Gennaio 2011: La Commissione ha pubblicato la proposta di modifica della struttura delle GMP. Inizialmente si è discusso sulla necessità di creare una sezione dedicata agli eccipienti. Part 1: Prodotti Medicinali (per uso Umano e Veterinario) Part 2: Materie Prime Farmacologicamente Attive Part 3: documenti che non sono considerabili linee guida GMP, descrivono interpretazioni delle GMP e/o aspettative da parte degli Ispettorati e/o chiarimenti riguardo a procedure regolatorie, Al momento sono stati inclusi nella Parte III i seguenti documenti: Linea guida per la redazione del Site Master File Linea guida ICH Q9 (ex Annex 20) Linea guida ICH Q10 Es. SMF: chiarimenti sulla compilazione (dato che il SMF è menzionato nella nuova revisione del capitolo 4 - documentazione).

3 Capitolo 4 - Documentazione Integrazione del sistema documentale all interno del QMS Si applica a tutte le tipologie di documentazione (es. elettronica, fotografica, etc.) Struttura più chiara: 2 differenti tipologie di documentazione: Istruzioni Record/report (inclusi certificati) con aggiunta del Site Master File Generazione e controllo dei documenti e Retention of documents: 1 anno dopo la scadenza o 5 anni dopo certificazione della QP / 5 anni per IMP Applicazione legislazione pertinente (es. ATMP) Documentazione definibile critica (es. utilizzata a supporto presentazione dossier) Lista documentazione incrementata: Technology transfer Change control Investigations Supplier and internal audits, etc. Enfasi che logbooks devono essere presenti per: Strumentazione di laboratorio Attrezzature Aree

4 Annex 2 Consistenza con regolamento Advanced Therapies (1394/2007): Art. 5: The Commission shall, after consulting the Agency [EMA], draw up guidelines in line with the principles of good manufacturing practice and specific to advanced therapy medicinal products; Article 15: Traceability including materials in contact with the tissues; Minimum 30 year record retention after product expiry. Consistenza con Direttiva 2009/120/EC amending Directive 2001/83/EC Provides further ATMP details, e.g. Definitions of starting materials, AS, finished product, MA dossier requirements Consistenza con Direttiva 2004/23/EC Tissue and Cells Directive Articolo 6 Accreditation, designation, authorisation or licensing of tissue establishments and tissue and cell preparation processes. The further manufacturing steps are covered by Directive 2001/83/EC. Consistenza con direttiva 2001/83/EC (Com. code Human), etc.. Consistenza con direttiva Blood and Blood Components 2002/98/EC Supply chain, raccolta & testing, tracciabilità Inserimento dei Blood-derived ATMPs Consistenza con GMP: QRM, GMP per API (ICQ Q7), Dedicated facilities, etc.

5 L Annex 2 è stato diviso in due parti principali: Part A: Indicazioni generali riguardo la produzione di principi attivi e e prodotti medicinali biologici (personale, attrezzature/strutture, gestione animali, documentazione, starting materials, etc.) Part B: indicazioni dettagliate riguardo i seguenti principi attivi e prodotti medicinali biologici: - Animal sourced products - Allergens - Animal immunosera - Somatic and xenogenic cell therapy products and tissue engineered products - Vaccines - Recombinant - Monoclonal Antibodies - Gene Therapy products - Transgenic plant products - Transgenic animal products

6 Table 1. Illustrative guide to manufacturing activities within the scope of Annex 2. Type and source of material Example product Application of this guide to manufacturing steps shown in grey 1. Animal or plant sources: nontransgenic Heparins, insulin, enzymes, proteins, allergen extract, ATMPs immunosera, Collection of plant, organ, tissue or fluid[1] 3 Cutting, mixing, and / or initial Isolation and purification Formulation, filling processing 3 2. Virus or bacteria / fermentation / cell culture Viral or bacterial vaccines; enzymes, proteins Establishment & maintenance of MCB[2], WCB, MVS, WVS Cell culture and/or fermentation Inactivation when applicable, isolation and purification Formulation, filling 3. Biotechnology - fermentation/ cell culture Recombinant. products, MAb, allergens, vaccines Gene Therapy (viral and non-viral vectors, plasmids) Establishment & maintenance of MCB 2 and WCB, MSL, WSL Cell culture and / or fermentation Isolation, purification, modification Formulation, filling 4. Animal sources: transgenic Recombinant proteins, ATMPs Master 2 and working transgenic bank Collection, cutting, mixing, and / or initial processing Isolation, purification and modification Formulation, filling 5. Plant sources: transgenic Recombinant proteins, vaccines, allergen Master and working transgenic bank Growing, harvesting[3] Initial extraction, isolation, purification, modification Formulation, filling 6. Human sources Urine derived enzymes, hormones Collection of fluid[4] Mixing, and/or initial processing Isolation and purification Formulation, filling Gene therapy: genetically modified cells Donation, procurement and testing of starting tissue / cells 6 Manufacture vector[5] and cell purification and processing, Ex-vivo genetic modification of cells, Establish MCB, WCB or primary cell lot Formulation, filling 7. Human and / or animal sources Somatic cell therapy Donation, procurement and testing of starting tissue / cells[6] Establish MCB, WCB or primary cell lot or cell pool Cell isolation, culture purification, combination with non-cellular components Formulation, combination, fill Tissue engineered products Donation, procurement and testing of starting tissue / cells 6 Initial processing, isolation and purification, establish MCB, WCB, primary cell lot or cell pool Cell isolation, culture, purification, combination with non-cellular components formulation, combination, fill Increasing GMP requirements

7 Alcuni punti: Riferimento all Annex 1 in particolare per quanto riguarda le aree classificate e per dove attinente (es. produzione di intermedi a contaminazione controllata); Utilizzo del QRM per definizione della control strategy (minimizzazione variabilità intrinseca) e per minimizzare rischi di cross-contamination; Livello di segregazione in accordo con il QRM, con la natura del prodotto e con le soluzioni ingegneristiche adottate ; Utilizzo di dedicated facilities in accordo con requisiti capitolo 3 e 5 GMP, cellule vive con capacità di persistenza nell ambiente, organismi patogeni (i.e. Biosafety level 3 or 4). Produzioni con short shelf life: control strategy in place, valutazione continua dell efficacia del QAS, validazioni, utilizzo di metodi rapidi, etc.. Maggiore dettaglio per starting materials, seed lot and cell bank systems e Quality control.

8 Problematica iniziale. Dedicated facilities Differente approccio da parte delle Supervisory Authorities durante ispezioni condotte presso lo stesso sito produttivo in Stato Extra EU (produzione di citotossici) Concept paper Science based approach ed uso del QRM Capitolo 3.6 The production of.certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxics, certain highly active drugs.should not be conducted in the same facilities. Approccio iniziale: Realizzazione di una lista dei medicinali da produrre in dedicated facilities tramite matrice con caratteristiche tossicologiche, farmacologiche, chimico-fisiche, etc. Applicazione Risk Assessment Problemi sostanziali: evitare approcci diversi sia nella valutazione dei rischi che nella risk mitigation; assenza di linea guida condivisa. ISPE ha pubblicato RiskMAPP guide il GMDP WP ha evidenziato come problematica la flessibilità proposta a livello di sviluppo del tool tossicologico ed il possibile approccio non armonizzato

9 Dedicated facilities (2) Situazione attuale: Definizione di tool tossicologico (drafting group con Safety Working party) definizione di threshold values dalle valutazioni tossicologiche Integrazione del tool nel QRM: Risk Assessment: design facilities/premises flussi del personale processo caratteristiche chimico-fisiche procedure di cleaning capacità analitiche, etc.. Risk mitigation Identificazione delle misure necessarie per l attuazione del risk mitigation (dedicated facilities, self-contained areas, dedicated equipments, etc.) Prodotti da fabbricare obbligatoriamente in dedicated facilities: i dati scientifici non supportano toxicological threshold values (es. prodotti altamente sensibilizzanti, carcinogeni, etc.) organismi vivi patogeni BSL 3 e 4 threshold values inferiori ai limiti di rilevamento

10 Capitolo 1: Quality management Motivo revisione: maggiore risalto alla costruzione ed al mantenimento di un efficace Sistema di Qualità che copra l intero ciclo di vita di un prodotto medicinale; Sistema di qualità in accordo con quanto richiesto dall ICH Q10: Achieve product realization; Establish e maintain a state of control Facilitate continual improvement Maggior dettaglio riguardo alle Responsabilità del Senior Management Introduzione del concetto di Quality Unit (modifica anche al Capitolo 2): Descrizione relazioni all interno dell organizzazione e relative responsabilità Implicazioni della Quality Unit nelle diverse fasi produttive, di controllo o di rilascio (es. deviazioni, CAPA, QRM, Audit, self Inspection,etc.) Implementazione di un sistema di monitoraggio e verifica della Process Performance and Product Quality Enfasi alla identificazione delle aree di continual improvement Inclusione nel QMS della gestione delle attività in outsourcing (in linea con capitolo 7) e delle Materie Prime (in linea con la nuova direttiva comunitaria) Valutazione periodica dei risultati delle attività di review del QMS e dei key factor (improvements, allocazione risorse, rispetto obiettivi qualità prefissati)

11 Status: Concept paper. Capitolo 6 Quality Control Motivo della revisione: evidenza durante ispezioni GMP di fuori specifica legati a problematiche di validazione di metodi analitici collegati ed al transfer tecnologico Punti da rivedere: Necessità di maggiore dettaglio per quanto riguarda il trasferimento di metodi analitici Valutazione dell impatto di nuove linee guida sul testo attualmente in vigore: Capitoli 4, 7 e 11. Annex 16 e 19 ICH Q8, Q9 e Q10 Futura linea guida ICQ Q11 Fornire il supporto per lo sviluppo e l implementazione di nuove tecnologie quali i sistemi rapidi microbiologici o il NIR Facilitare l applicazione di approcci innovativi (PAT) Il primo draft dovrebbe essere preparato per il prossimo meeting di settembre dell GMDP WP.

12 Capitolo 7 Contract manufacture and Analysis Status: Elaborazione 1 Draft (consultazione Settembre 2011) Motivo revisione: implementazione dei principi descritti nella ICQ Q10 ed ampliamento del campo di azione a tutte le attività in outsourcing; Contract Giver: implementazione nel sistema di qualità dei principi del QRM per la gestione delle attività in outsourcing; Implementazione di un sistema di monitoraggio e verifica continua delle attività eseguite e delle performance del Contract Acceptor. Responsabilità diretta nella verifica del Contract Acceptor (competenza, stato giuridico, etc..); valutazione di eventuali subcontractors e della supply chain. Contratto redatto in maniera tale da garantire l applicazione dei principi e dei dettami delle GMP; Contract Acceptor: Esplicita menzione di non effettuare changes non autorizzati. Implementazione di un sistema di comunicazione efficace

13 Capitolo 8 Complaints and Product recalls. Status : Concept paper: Marzo 2011 (fine consultazione Giugno 2011) Punti Principali: Risk assessment in linea con ICH Q9 - Enfatizzare l uso del QRM per la corretta definizione delle root causes Dimostrazione di Approccio Science and Knowledge Based Importanza della disponibilità delle corrette risorse; Sistema di classificazione dei quality defects in accordo con Compilation of Community Procedures comunitaria; Creare le basi per la costruzione e l implementazione di un sistema CAPA efficace e preventivo (principio già introdotto nel Cap. 1); processo decisionale Risk based thinking per i recalls (e.g. definizione del livello di azione (distributori/pazienti)) ed implementazione di communication tools per la mitigazione dei rischi nel caso di recalls; Definizione delle responsabilità (Manufacturer e MAH) nella gestione di eventuali supply shortage; Enfatizzare che i full details di ogni investigazione eseguita dovranno essere resi disponibili alle QP; implementazione di un efficace sistema di comunicazione con le Autorità Regolatorie; Impatto della nuova legislazione sulle falsified medicines.

14 Annex 16 Certification by a Qualified Person and Batch Release Revisione Annex 16 a seguito di: Implementazione legislazione falsified medicines; Supply chain - Audits - Importazioni (API e IMP) Impatto nel processo decisionale di nuovi Approcci/ tecnologie RTRT continuous verification/validation QbD e Control strategy Rilascio prodotti a short shelf life (e.g. terapie avanzate) Armonizzazione all interno della UE: Utilizzo del control report per i lotti movimentati tra i diversi Stati Membri in accordo con Dir 2001/83/EC article 51(1)); Sampling location dei lotti prodotti fuori UE; QP discretion on minor deviations from the Marketing Authorisation; QP e posizione nell organizzazione, Contract QP, Deputy QP, localizzazione della QP, etc.

15 ICH Q11Development e manufacture of drug substances Status: Pubblicazione su sito EMA commenti entro settembre 2011 Step 4 Luglio 2012 Si applica a Molecole Chimiche (Q6A) e biotecnologiche e Biologiche (Q6B) Facilitare la compilazione della parte 3.2.S.2.2 S.2.6 del CTD Risultati attesi: Chiarimenti sull applicazione dei concetti già illustrati nell ICH Q8, 9 e 10 facilitare l implementazioni di approcci innovativi (science e knowledge based) per la realizzazione di un processo produttivo robusto facilitare utilizzo di nuovi sistemi controllo/produzione e tecnologie innovative (es. continous manufacturing) facilitare l implementazione sistematica del QRM e di concetti quali il Design Space e Control Strategy (incluso il RTRT) nel lifecycle del prodotto facilitare il processo regolatorio e lo scambio di conoscenza Saranno allegati esempi illustrativi, con differenti complessità, per dimostrare la process e product understanding Evitare sovrapposizioni con ICH Q8 (sviluppo prodotto medicinale) e attività coperte da ICH Q7 (es. qualifiche)

16 Alcuni punti : Possono essere valutati approcci differenti tra loro allo sviluppo del processo di produzione di una sostanza attiva L approccio tradizionale (tre lotti di consistenza) è ancora considerato accettabile I concetti già illustrati nella ICH Q8 relativamente all utilizzo del QRM e della conoscenza acquisita come fondamentali per la corretta identificazione e valutazione degli attributi critici di qualità e dei parametri critici di processo sono considerati ancora validi Il DoE e l analisi statistica sono basilari per la corretta definizione delle relazioni funzionali tra CPP - CQA al fine della descrione del Design space Importanza della Control strategy quale sistema di controlli, derivati dalla product e process understanding, per assicurare la corretta performance del processo ed il rispetto degli obiettivi di qualità del prodotto Le considerazioni riguardo al Design Space già illustrate nell ICH Q8 (es. impatto del livello di process and product understanding sulla capacità di valutazione della variabilità dei CQA e dei CPP e del loro impatto sul DS) sono applicabili anche alle drug substance

17 EU Compilation of Procedure Problema evidenziato: Assenza nelle linee guida europee di come agire in caso di riscontro di falsificazione documentale durante un sopralluogo ispettivo: Punti di discussione: Definizione falsificazione rispetto alle ispezioni GMP Modifica della classificazione (modifica della definizione di deviazione critica) Attività non isolata, premeditata, conosciuta e/o supportata dal management Descrizione delle conseguenze per attività produttiva e prodotti: Per produttore API (es. impatto autorizzazione alla produzione, CEP, richiamo lotti) Produttore specialità medicinali (es. impatto autorizzazione produzione, richiamo prodotti) Marketing Authorization Holder (es. sospensione autorizzazione) Valutazione dell impatto sui sistema di comunicazione già in essere

18 Impatto nuova legislazione Falsified Medicines GMP guideline e altre linee guida (es. compilation of procedures): Triggers per ispezioni a produttori di API e Eccipienti in Stati terzi Triggers per ispezioni Brokers ed Importatori; Modifica Linee guida GDP e relativi certificazioni (anche per API) Impatto sull EudraGMP database (produttori API, distributori, brokers, etc.) Modifica Capitolo 5 per nuove richieste riguardo API (Audits, verifica autenticità e qualità materie prime, importazioni, etc.) Modifica procedure comunitarie (non compliance, quality defects, rapid alerts) Assessment Stati Terzi regulatory framework (API) e Written Confirmation

19 Capitolo 5 Starting materials Responsabilità diretta della Quality Unit nel processo di selezione, qualifica ed approvazione dei fornitori materie prime: Utilizzo Quality Risk management nell individuazione delle attività di controllo da effettuare per ogni singolo materiale (es. conoscenza origine, processi produttivi, complessità supply chain) Staff con adeguata conoscenza del produttore, supply chain e rischi associati Quality agreement: caratteristiche di qualità discusse con il Supplier, valutazione aspetti critici e relative responsabilità Active Substances: Conoscenza della supply chian (supply chain pedigree) Valutazione formale del rischio sull intera supply chain e conseguente minimizzazione dei rischi evidenziati Approvazione fornitore basata su audits Rivalutazione periodica Report finale può essere richiesto dagli ispettori Medesimo approccio per Eccipienti definibili come critici per il prodotto (es. TSE, etc.)

20 Ulteriori future revisioni GMP Guidelines Interazione con Quality Working Party: Revisione linea guida sul Parametric Release per inserimento concetti di RTRT, impatto su forme farmaceutiche diverse. Status: Finalizzazione dopo public consultation (oltre 550 commenti) Impatto GMP: revisione Annex 17 (Parametric release). Revisione linea guida Process Validation per inserimento concetti di continuos process monitoring/verification. Status: Finalizzazione dopo public consultation Impatto GMP: revisione Annex 15 (Qualification and Validation) Sviluppo di una Guideline on storage of medicinal during transportation.

21 Si ringrazia per l attenzione g.lorenti@aifa.gov.it