Estensioni e deviazioni dalla genetica mendeliana

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1 Estensioni e deviazioni dalla genetica mendeliana Raffaele Strippoli raffaele.strippoli@uniroma1.it

2 Estensioni del mendelismo che riguardano geni singoli - Alleli a dominanza incompleta modificazioni della relazioni di dominanza - Alleli codominanti - Allelia multipla - Alleli letali

3 Dominanza incompleta Dominanza completa: stesso fenotipo sia negli omozigoti dominanti sia negli eterozigoti. Due alleli determinano due fenotipi. La F1 mostra il fenotipo di una delle due linee pure, nella F2 il rapporto fenotipico è 3:1 Dominanza incompleta: un allele non è completamente dominante su un altro allele. Effetto «DOSE». Il fenotipo dell eterozigote è intermedio tra quelli dei due omozigoti. Due alleli determinano tre fenotipi.

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5 Dominanza incompleta un allele non è completamente dominante su un altro allele Es. colore delle belle di notte Rapporto NB: Il rapporto fenotipico non è più di 3:1 ma diventa 1:2:1

6 Spiegazione molecolare: dosaggio genico

7 Esempio di dominanza incompleta nell uomo Anemia falciforme: mutazione di un aminoacido (E6V) della catena b dell emoglobina) gli omozigoti mutanti manifestano la malattia mentre gli eterozigoti hanno un fenotipo molto lieve (anemia lieve, astenia).

8 Alleli multipli Nella popolazione un dato gene può avere parecchi alleli, non solo due (NB: nell individuo sempre solo due di questi alleli) Il gene presente «in molte forme» è detto «polimorfico»

9 Alleli multipli Es. colore della pelliccia dei conigli 4 alleli: c (albino), c h (himalayano), c ch (chinchilla), c + (C, selvatico)

10 4 alleli-10 possibili genotipi

11 Codominanza Entrambi gli alleli contribuiscono al fenotipo L eterozigote manifesta i fenotipi di entrambi gli omozigoti agglutinazione L antigene dei globuli rossi è identificato in base alla sua capacità di reagire con componenti presenti nella porzione sierica del sangue

12 Esempio: il sistema del gruppo sanguigno umano ABO Il gene per la produzione degli antigeni A e B è identificato con la lettera I ed ha tre alleli: I A, I B, i Fenotipo: AB0 Anche esempio di allelia multipla!

13 Nel sistema ABO gli alleli codificano per l enzima glicosiltransferasi, che aggiunge uno zucchero a un polisaccaride preesistente combinato ad un lipide a formare un glicolipide di membrana. La maggior parte degli individui produce un glicolipide chiamato antigene H. I due enzimi prodotti dagli alleli I A e I B sono funzionalmente diversi perchè aggiungono zuccheri diversi all antigene H a produrre rispettivamente l antigene A e quello B. L antigene H è prodotto dall allele dominante H di un diverso locus. Gli omozigoti per l allele mutato recessivo h non producono antigene H, quindi, indipendentemente dagli alleli I A o I B, non producono antigeni A o B. Questi individui, molto rari, hanno il gruppo sanguigno detto Bombay

14 Alleli letali Un allele che determini la morte dell organismo viene definito allele letale ed il gene in questione è chiamato gene essenziale I geni essenziali sono geni che, mutati, determinano un fenotipo letale. Se la mutazione è dovuta ad un allele letale dominante, sia gli omozigoti che gli eterozigoti per quell allele manifesteranno il fenotipo letale Se la mutazione è dovuta ad un allele letale recessivo, solo gli omozigoti per quell allele manifesteranno il fenotipo letale

15 Alleli letali Es. colore giallo del topo. Yellow lethal A y allele del locus agouti letale recessivo Non esistono topi gialli omozigoti Genotipo A y /A y è letale embrionale 2/3 gialli 1/3 agouti Rapporto 2:1

16 Yellow lethal A y nel topo è una mutazione dominante per il colore del pelo ma per la letalità è recessiva Yellow lethal A y origina per delezione tra il locus agouti ed un gene a monte chiamato Raly. Ciò fa si che il promotore di Raly controlli l espressione del gene agouti. -Espressione del gene oltre la nascita (da ciò dipende il colore giallo) -ESEMPIO DI APLOSUFFICIENZA

17 Espressione genica e ambiente Dal genotipo al fenotipo: - influenza dell ambiente sull espressione genica - penetranza ed espressività - pleiotropia

18 Influenza dell ambiente sull espressione genica: come i fattori ambientali modificano il fenotipo Il fenotipo è l interazione del genotipo con l ambiente Le variazioni ambientali possono determinare diversità di manifestazione del fenotipo Ambiente fisico Fenilchetonuria individui omozigoti per l allele mutante accumulano sostanze tossiche nel cervello in seguito ad assunzione di fenilalanina con la dieta Temperatura Ambiente biologico Calvizie individui maschi omo- o etero-zigoti per l allele mutante e individui femmine omozigoti, mostrano comparsa del fenotipo calvo; l espressione dell allele è influenzata dall ormone testosterone

19 La fenilchetonuria E una malattia autosomica recessiva mutazione nel gene che codifica per la fenilalanina idrossilasi (enzima che metabolizza la fenilalanina in tirosina) protein phenylalanine phenylpyruvic acid (PKU) tyrosine phenylalanine hydroxylase tirosinase albinismo melanin

20 Conigli omozigoti per c h Fenotipo Himalaiano Mutanti c h temperatura sensibili: proteina non funzionante a 30 C fenotipo come c, albino proteina funzionale a 25 C fenotipo come c +, selvatico

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22 Pleiotropia Un gene è pleiotropico se può influenzare più di un carattere PKU è un caso di pleiotropia Infatti si osservano: danni cerebrali per accumulo della fenilalanina, ridotta sintesi della melanina (albinismo), danni epatici per l assenza della fenilanina-idrossilasi

23 TUTTE LE SINDROMI (=COMPLESSO DI SINDROMI) CAUSATE DA ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE DI UN SINGOLO GENE SONO ESEMPI DI PLEIOTROPISMO

24 Penetranza ed espressività

25 Penetranza: la percentuale di individui che possiedono un dato genotipo ed esibiscono il fenotipo ad esso associato = percentuale di fenotipo osservato su genotipo Completa (100%): tutti i portatori del genotipo manifestano il fenotipo Incompleta (<100%): non tutti i portatori del genotipo manifestano il fenotipo, tipico dei disordini dominanti NB: La penetranza incompleta non altera la trasmissione del genotipo alla progenie Dipende dall ambiente e dal background genetico

26 La polidattilia (dominante autosomica) puo avere penetranza incompleta (dipende dal background genetico) Portatore senza fenotipo

27 ESPRESSIVITÀ VARIABILE L espressivita misura il grado di espressione di un dato genotipo al livello fenotipico lo stesso allele in individui diversi può dare origine a differenti fenotipi. Le cause sono comuni a quelle responsabili della penetranza incompleta: l influenza di altri geni o di fattori ambientali possono influire sullo sviluppo dei sintomi di una malattia e comunque sulla manifestazione fenotipica.

28 Espressività variabile Pezzatura del mantello del bracco Gene sp (spotting) recessivo rispetto al gene che dà mantello uniformemente colorato, S. L estensione delle aree bianche può essere più o meno marcata ed andare da animali quasi completamente bianchi a animali quasi completamente colorati.

29 NEUROFIBROMATOSI NF1 (malattia di von Recklinghausen) è una sindrome neurocutanea alterazione di una copia del gene NF1 che codifica per la proteina NEUROFIBROMINA (1:3000 nati). Malattia autosomica dominante con elevata penetranza, ma espressività variabile.

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32 La penetranza incompleta e l espressività variabile sono dovute a fattori ambientali e/o all influenza di altri geni

33 Come possono alterare il quadro di ereditarietà in un albero genealogico? Penetranza incompleta Alcune malattie ereditarie autosomiche dominanti non si manifestano nel 100% dei soggetti portatori, presentando di conseguenza degli occasionali SALTI DI GENERAZIONE. Espressività variabile La medesima mutazione può determinare quadri clinici diversi in quanto l espressione di un carattere dipende non solo dal gene in questione, ma anche dal contesto genetico, da quello ambientale e non ultimo dal caso.

34 Estensioni del mendelismo che riguardano due geni - interazioni geniche rapporti mendeliani modificati - epistasi (dominante e recessiva)

35 Ogni mutante con lo stesso fenotipo definisce un gene diverso oppure no?

36 Due mutanti con lo stesso fenotipo isolati indipendentemente hanno mutazioni nello stesso gene oppure no? Es. di complementazione tra due mutazioni in geni diversi* (per corpo nero in Drosophila) * e+/e, b+/b = geni differenti che assortiscono indipendentemente no ricombinazione

37 Il Test di Complementazione è basato sull effetto fenotipico della combinazione di mutazioni Se le mutazioni sono alleliche (stesso locus genico) Se le mutazioni sono in geni differenti a a X b b a b+ b+ a b+ X a+ b a + b a b Fenotipo mutante Esempio: eterozigosi composta nella fibrosi cistica a b+ a + b Fenotipo selvatico Complementazione 2 geni recessivi complementano alleli appartenenti a loci diversi (es albinismo, sordità) 2 geni recessivi non complementano alleli appartenenti allo stesso locus

38 Un carattere fenotipico può essere controllato da più geni che assortiscono indipendentemente: a)interazioni tra geni non allelici che controllano lo stesso carattere (anche con comparsa di nuovi fenotipi) b) Interazioni tra geni non allelici per i quali alleli di un gene mascherano l espressione degli alleli dell altro gene epistasi

39 Mendel incrocio tra 2 ibridi. Ogni gene controlla un carattere definito

40 Interazioni di geni che creano nuovi fenotipi La cresta dei polli due geni R e P, ognuno con due alleli, che assortiscono in modo indipendente e influenzano la stessa caratteristica fenotipica Le due coppie geniche si influenzano a vicenda per il fenotipo della cresta I rapporti rimangono 9:3:3:1

41 Differenti combinazioni di alleli dei due geni determinano fenotipi differenti per interazioni tra i loro prodotti a livello biochimico o cellulare Frastagliata (a rosa) fagiolo noce

42 Epistasi Si parla di epìstasi quando un gene è in grado di alterare l espressione (o mascherare l azione) di un altro gene che non è suo allele. Interazione tra geni che controllano un unico fenotipo (non vengono prodotti nuovi fenotipi in seguito a questo tipo di interazione tra geni) Il gene che ha il potere inibente è detto gene epistatico, mentre quello sopraffatto è detto gene ipostatico. NB: La sostanziale differenza tra dominanza ed epistasi consiste nel fatto che la dominanza e la recessività sono l esito di un conflitto tra una coppia di alleli appartenenti a uno stesso locus, mentre l epistasi riguarda sempre 2 o più coppie di alleli che risiedono in loci diversi.

43 Es. di epistasi recessiva: colore del Labrador retriever Due alleli (B e b) di uno stesso gene B per il pigmento del pelo determinano: pelo nero (BB o Bb) o pelo marrone (bb). L allele in un altro gene indipendente (E) permette la deposizione del pigmento nel mantello (genotipo EE o Ee) mentre il genotipo ee la inibisce, dando origine al fenotipo biondo BBEE BbEE BBEe BbEe Gene e epistatico bbee bbee Gene B ipostatico BBee bbee

44 Rapporti fenotipici 9:3:4

45 Il gruppo sanguigno AB0 è un esempio di: - codominanza - allelia multipla I A, I B, i - epistasi.

46 Gene H molecola H (precursore degli antigeni A e B) HH o Hh produzione molecola H hh mancata produzione di molecola H anche se ci sono gli enzimi per l antigene A o B o entrambi, manca comunque il precursore fenotipo Bombay o h (osservato per la prima volta a Bombay. India, dove sembra essere più frequente che altrove). Gene h epistatico Geni A, B ipostatici Gli eritrociti di soggetti omozigoti per il gene h sono privi degli antigeni A, B, o H, quindi risultano di gruppo 0 ed il genotipo viene denominato 0h. Gli eritrociti 0h appaiono di gruppo 0 in quanto il siero agglutina sia le emazie di gruppo A che quelle di gruppo B (presenza nel siero di anticorpi anti-h)

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48 Rapporti mendeliani atipici dovuti ad epistasi del locus h I A i Hh x I B i Hh I A H I A h i H i h I B H I A H I B H I A h I B H i H I B H i h I B H I B h I A H I B h I A h I B h i H I B h i h I B h i H I A H i H I A h i H i H i H i h i H i h I A H i h I A h i h i H i h i h i h Fenotipi 3 (AB), 3 (A), 3 (B), 7 (0) Gruppo 0 = 7/16

49 IMPRINTING PARENTALE -I geni soggetti a imprinting (1% dei geni autosomici) sono espressi come se nella cellula ne fosse presente una sola copia (condizione di emizigosi) mentre in realtà le copie sono due. -Espressione differenziale dell allele materno e paterno. -Sequenza genica non cambia ma il pattern di metilazione si. -Uno dei due alleli è silenziato epigeneticamente