bollettino d informazione sui farmaci

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1 bollettino d informazione sui farmaci ANNO XIV - N BIMESTRALE DELL'AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO EDITORIALE 97 Farmaci veri, farmaci falsi PANORAMI E PERCORSI 99 Convegni e congressi: qualcosa è cambiato AGGIORNAMENTI 103 Terapia della degenerazione maculare correlata all età 108 Terapie con grandi attese, farmaci con pochi dati 111 Differenti interferoni, un unica ribavirina FARMACOVIGILANZA 112 Nimesulide ed epatotossicità 117 Piroxicam: l EMEA raccomanda restrizioni d uso 120 Cardiotossicità dell aloperidolo Le basi scientifiche delle disposizioni regolatore 123 Beta-carotene e fumo: un associazione molto rischiosa 126 Ketorolac: ulteriori restrizioni e avvertenze sulla sicurezza 127 Dear Doctor Letter Importanti indicazioni e informazioni di sicurezza su acido gadopentetico, sale dimegluminico (Magnevist ), bevacizumab (Avastin ), nelfinavir (Viracept ), salbutamolo (Ventmax /Clenil compositum /Ventolin /Volmax /Broncovaleas / Plenaer /Breva ) BENE, BRAVO, BIF! 129 End point combinati negli studi clinici cardiovascolari LA GALLERIA 132 Il valore dell errore in medicina FARMACOUTILIZZAZIONE 137 Il settimo Rapporto Nazionale dell OsMed STRUMENTI DEL MESTIERE 141 L inglese medico: migliorare la comprensione orale a proposito di 116 Legge 648 e farmaci off-label 119 Botoina e pubblicità 122 Rosiglitazone e rischio cardiovascolare 131 Simvastatina equivalente AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

2 bollettino d informazione sui farmaci BIMESTRALE DELL AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO Direttore responsabile Nello Martini Direttore scientifico Antonio Addis Comitato scientifico Francantonio Bertè Marco Bobbio Fausto Bodini Franca De Lazzari Albano Del Favero Nicola Montanaro Luigi Pagliaro Paolo Preziosi Alessandro Rosselli Alessandro Tagliamonte Gianni Tognoni Francesca Tosolini Massimo Valsecchi Redazione Elisabetta Neri Linda Pierattini Francesca Rocchi Carmela Santuccio Valeria Severi Segreteria di Redazione Monica Pirri Redazione editoriale Il Pensiero Scientifico Editore Via Bradano 3/c, Roma Tel Fax pensiero@pensiero.it Responsabile: Manuela Baroncini Stampa Istituto Poligrafico e Zecca dello Stato Eventuali incongruenze cronologiche tra il materiale citato e la data di pubblicazione del BIF sono dovute alla numerazione in arretrato del Bollettino. Fa testo la data di chiusura in tipografia. Ministero della Salute La riproduzione e la divulgazione dei contenuti del BIF sono consentite fatti salvi la citazione della fonte e il rispetto dell integrità dei dati utilizzati. Questo numero è stato chiuso in luglio Comunicazioni e osservazioni al Bollettino dovranno essere inoltrate presso: Redazione Bollettino d Informazione sui Farmaci Agenzia Italiana del Farmaco Via della Sierra Nevada, Roma Fax bif@aifa.gov.it A questo numero, oltre ai componenti del comitato scientifico e della redazione, hanno contribuito: B. Bonomi, R. Cuscito, R. Da Cas, T. D Addetta, L. De Fiore, D. Di Giorgio, R. Di Pasquale, E. Donnarumma, F. Drago, A. Garau, Gruppo di lavoro OsMed, R. Leone, F. Mannino, E. Matarangolo, I. Pagano, C. Panci, L. Periotto, P. Rossi, L. Sottosanti, C. Tomino, G. Traversa, M. Venegoni, L. Vettore

3 EDITORIALE 97 Farmaci veri, farmaci falsi Un farmaco contraffatto è (...) un farmaco la cui etichettatura è stata deliberatamente e fraudolentemente preparata con informazioni ingannevoli circa il contenuto o l origine del prodotto. La contraffazione colpisce tanto i farmaci di marca quanto quelli generici; un farmaco contraffatto può contenere le sostanze attese, sostanze diverse da quelle attese, nessuna sostanza attiva, quantità insufficienti di sostanza attiva o può essere contenuto in una confezione contraffatta *. La contraffazione è un vero e proprio crimine, e la sua gravità non è limitata al danno economico verso un marchio commerciale, problema che per altri tipi di contraffazione è sicuramente il principale; quando la contraffazione colpisce un farmaco, diventa un problema di salute pubblica. L assunzione di specialità medicinali, contenenti sostanze inattive, si traduce in problemi molto seri quali, ad esempio, le morti legate all assunzione di falsi vaccini che non proteggono dalla meningite, o all assunzione di falsi antibiotici che non debellano le infezioni respiratorie, o addirittura causano shock allergici. Inoltre, quando l oggetto di queste falsificazioni sono farmaci salvavita, la semplice inefficacia del medicinale contraffatto diventa potenziale causa di eventi tragici. L inefficacia di un medicinale non è l unico problema della contraffazione. L incoscienza di chi produce queste preparazioni fa sì che anche medicinali tutt altro che critici, come uno sciroppo per la tosse, possano diventare pericolosissimi, a causa del possibile utilizzo di sostanze tossiche al posto del principio attivo, come è purtroppo accaduto qualche anno fa 1. Si tratta di un problema che sta assumendo dimensioni mondiali e ciò viene documentato da recenti dati divulgati dagli organismi di controllo internazionale. L Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima al 6% la quantità di medicinali falsi presenti sul mercato mondiale. È chiaro che non si tratta quindi di un problema circoscritto alle vendite di farmaci nei paesi in via di sviluppo; al contrario si è rivelato essere diffuso anche nelle reti dei paesi occidentali, che fino ad oggi erano ritenute pressoché immuni dal problema. Lo dimostrano i recenti sequestri di statine contraffatte nelle farmacie del Regno Unito 2. In Italia, il fenomeno sembra essere limitato alle tipologie di farmaco che arrivano ai pazienti attraverso reti parallele e L Organizzazione Mondiale della Sanità stima al 6% la quantità di medicinali falsi presenti sul mercato mondiale illegali, o attraverso l acquisto via internet. Infatti è bene ribadire che non ci sono garanzie sui medicinali acquistati on-line su siti esteri, tanto più che nel nostro paese la vendita di medicinali via internet è espressamente vietata. Non c è ovviamente modo di certificare gli anabolizzanti (o presunti tali) che alcune palestre diffondono in segreto, fuori da ogni controllo medico o farmaceutico. Per queste attività, l impegno delle nostre forze giudiziarie è comunque rilevante: il solo Comando Carabinieri per la Tutela della Salute, nel periodo 2000/2006, ha sequestrato oltre un milione di fiale illegali provenienti dalle reti non controllate, contenenti farmaci di qualità non conforme agli standard. L (AIFA) sta dedicando una particolare attenzione alla lotta internazionale alla contraffazione. Nell ultimo triennio è stata rafforzata la cooperazione con enti internazionali come il Consiglio d Europa (l Italia detiene la vicepresidenza del gruppo ad hoc sulla contraffazione di medicinali), e l OMS, col quale ha organizzato la conferenza Combating counterfeit drugs: building effective international collaboration. L evento ha visto coinvolti i rappresentanti di tutti gli enti interessati al processo (organizzazioni internazionali, agenzie farmaceutiche, industrie, distributori, pazienti e professionisti sanitari), riuniti per trovare una piattaforma comune per la lotta a questa moderna epidemia. Durante il convegno internazionale è stata concordata l adozione di un piano di azione comune per contrastare il fenomeno della contraffazione dei farmaci. Una delle iniziative intraprese ha previsto l istituzione di una taskforce internazionale (sotto la direzione dell OMS) denominata IMPACT International Medical Products Anti-Counterfeiting Taskforce 3 di cui fanno parte organizzazioni, istituzioni, agenzie, industrie farmaceutiche, associazioni di categoria che, a vario titolo, operano nel settore farmaceutico. Gli scopi di questo organismo informale di cooperazione internazionale *Definizione di farmaco contraffatto dell Organizzazione Mondiale della Sanità.

4 98 EDITORIALE L istituzione formale del gruppo di lavoro ( ) rappresenta la realizzazione di un progetto già delineato dal Consiglio d Europa sono quelli di condividere esperienze, identificare problemi, concordare soluzioni, coordinare azioni comuni per contrastare il fenomeno della contraffazione dei farmaci e dei prodotti farmaceutici. L Italia è membro effettivo di IMPACT fin dalla fondazione, avvenuta nel luglio 2006 a Roma. Oggi le attività italiane nel gruppo sono focalizzate soprattutto sulla formazione degli investigatori, per i quali l AIFA sta sviluppando un manuale di casi esemplari e riferimenti, che verrà pubblicato in cooperazione con il Consiglio d Europa. A livello nazionale, la mancanza di coordinamento tra i vari attori coinvolti, così come la differenza tra le normative in paesi anche confinanti, rappresenta senz altro un ostacolo da abbattere per poter efficacemente combattere il fenomeno. A tale scopo, l AIFA ha di recente formalizzato la costituzione del tavolo tecnico sulla contraffazione dei medicinali che riunisce la stessa Agenzia, l Istituto Superiore di Sanità, il Ministero della Salute e i Carabinieri per la Tutela della Salute, un reparto specifico dell Arma impegnato sul versante del crimine sanitario. Il tavolo tecnico, istituito ufficialmente dall AIFA nel maggio 2007 dopo circa due anni di attività informale, rappresenta un punto d incontro tra chi gestisce i processi autorizzativi e di controllo sui farmaci, chi fornisce il supporto analitico e tecnico e chi sul territorio va alla ricerca delle possibili contraffazioni, per rafforzare ancora di più il controllo, già alto, sulla nostra solida catena di distribuzione farmaceutica (già efficacemente protetta con il sistema della tracciatura del farmaco attraverso i bollini, che rende difficilissima l entrata di prodotti sospetti nelle nostre farmacie). L istituzione formale del gruppo di lavoro, che prenderà il nome di IMPACT-Italia, rappresenta anche la realizzazione di un progetto già delineato dal Consiglio d Europa 4 e si configura come un punto di contatto unico (single point of contact) cui rivolgersi per le questioni inerenti la contraffazione di medicinali, che si possa rapidamente interfacciare con i propri omologhi esteri per agire tempestivamente sui casi sospetti, attivando i laboratori e le forze di polizia interessate. L individuazione di un Coordinatore AIFA delle attività anti-contraffazione #, cui indirizzarsi in caso di sospetti, rende ancora più lineare la procedura di gestione italiana della problematica e pone il single point of contact come un modello da seguire e un buon esempio di fattiva collaborazione con tutti gli attori coinvolti. A breve, il tavolo tecnico inizierà un confronto con le altre istituzioni pubbliche e private del settore: industrie e distributori, dogane e investigatori di altre forze (come Guardia di Finanza e Polizia) che verranno chiamati a cooperare ai diversi progetti, per creare insieme una rete efficace di monitoraggio del fenomeno, in grado di intervenire tempestivamente quando si verifichino situazioni sospette. Tra i risultati già conseguiti dal tavolo tecnico italiano ci sono progetti che riguardano la formazione degli investigatori, e numerose iniziative di studio e informazione. Va segnalato un programma di campionamento sui siti internet sospetti, che vendono a prezzi concorrenziali alcuni farmaci per i quali la presenza di contraffatti in altri Paesi è supportata da una vasta casistica. L obiettivo dello studio, realizzato con l OMS, e che vede il coinvolgimento di altre strutture esterne, è raccogliere dati per effettuare poi un azione informativa sul pubblico e per supportare in maniera rigorosa una campagna di informazione sui rischi reali cui va incontro chi si affida a fonti non controllate per acquistare prodotti medicinali. Bibliografia 1. (ultimo accesso verificato il 18/06/2007) (ultimo accesso verificato il 18/06/2007) code=aifa_primo_piano&entity_id= &target= (ultimo accesso verificato il 18/06/2007) (ultimo accesso verificato il 18/06/2007). # Contatti: d.digiorgio@aifa.gov.it

5 PANORAMI E PERCORSI 99 Convegni e congressi: qualcosa è cambiato La drastica riduzione del numero di eventi organizzati corrisponde, in termini di investimenti delle aziende, ad un decremento di circa il 73% impresa farmaceutica che vuole organizzare L un congresso in cui vengono trattate delle tematiche attinenti ai propri farmaci deve ottenere un autorizzazione da parte dell Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) che valuta sotto il profilo tecnico-scientifico, oltre che amministrativo, ogni richiesta 1. A partire dal 2004 è stato messo in atto un sistema informatizzato che ha permesso la progressiva abolizione dello scambio di documenti cartacei e ha portato ad una semplificazione della procedura di richiesta di Autorizzazione ai Convegni e Congressi (ACC) 2. Questo processo di informatizzazione si è attuato in più fasi, guidato principalmente dalle novità legislative introdotte nel 2006 in seguito al recepimento della direttiva europea 3. Alle novità normative, sono così seguite delle implementazioni graduali del sistema elettronico volte principalmente a garantire una maggiore efficienza e sicurezza nella gestione delle istanze, ma anche una maggiore flessibilità e fruibilità da parte degli utilizzatori del sistema. In particolare, dalla fine del , le società registrate possono interrogare il sistema per ricercare o monitorare lo stato amministrativo delle proprie pratiche in ogni momento. Questa nuova procedura permette, inoltre, di modificare (aggiungendo o eliminando aziende farmaceutiche) e/o cancellare on-line le pratiche già inserite. La gestione elettronica dei documenti si è rivelata molto efficace per velocizzare il processo di valutazione delle istanze, per ottimizzare i meccanismi di controllo, per diminuire i tempi di scambio dei dati e aumentare l efficienza e la trasparenza dell intero processo di ACC. Il sistema rappresenta, oggi, una preziosa fonte di informazioni, quantitative e qualitative, riguardo tutta l attività di informazione/promozione che le aziende farmaceutiche svolgono presso gli operatori sanitari sull intero territorio nazionale e all estero. Analisi dei dati Viene di seguito presentata un analisi dei dati relativa ai periodi gennaio-aprile 2006 e In particolare, è stato valutato l impatto del blocco delle sponsorizzazioni proposto da Farmindustria, che ha invitato tassativamente le aziende farmaceutiche associate a sospendere, per i primi tre mesi del 2007, i rimborsi delle spese di viaggio e di ospitalità per gli operatori sanitari. Complessivamente, tra gennaio e aprile del 2007, sono stati autorizzati 2117 convegni a fronte dei 4792 degli stessi mesi del 2006, con un decremento del 56% del numero globale di convegni svolti (figura 1). In particolare, nel primo quadrimestre del 2007 sono stati autorizzati 2047 eventi nazionali e 69 esteri rispetto ai 4606 convegni in Italia e 186 all estero dello stesso periodo del Dunque si è avuto un calo del 55% di eventi organizzati a livello nazionale e del 63% di quelli oltre confine. La drastica riduzione del numero di eventi organizzati corrisponde, in termini di investimenti delle aziende, ad un decremento di circa il 73% tra i due periodi di confronto: se tra gennaio e aprile dell anno scorso le aziende hanno stimato una spe- Figura 1 Convegni e congressi autorizzati in Italia e all estero: confronto tra i primi quadrimestri del 2006 e I quadrimestre 2006 I quadrimestre 2007

6 100 PANORAMI E PERCORSI Tabella I Numero totale convegni mono e pluri-sponsor farmaceutico. I quadrimestre 2006 I quadrimestre 2007 Monosponsor Plurisponsor Monosponsor Plurisponsor Italia Estero o Italia* Totale *Preventivo per Azienda > ,24. Tabella II Numero totale convegni Italia ed Estero, ECM/non ECM. I quadrimestre 2006 I quadrimestre 2007 Eventi ECM Eventi non ECM Eventi ECM Eventi non ECM Italia Estero o Italia* Totale *Preventivo per Azienda > ,24. sa di circa ,76 per convegni in Italia e all estero, nei primi quattro mesi del 2007 il blocco delle sponsorizzazioni ha fermato la stima della spesa a ,58. Gli eventi sponsorizzati da una sola azienda farmaceutica sono diminuiti del 6% tra i due periodi di confronto, passando dal 76% del primo quadrimestre 2006 al 70% nel 2007; di conseguenza è lievemente aumentato il numero di eventi organizzati da più sponsor: dal 24% dello scorso anno al 30% del 2007 (tabella I). Nonostante questo, comunque, rimane evidente la tendenza delle imprese a privilegiare gli eventi in esclusiva. Per quanto riguarda i corsi ECM, tra gennaio e aprile di quest anno sono stati organizzati 1239 eventi formativi a fronte dei 4454 del 2006, con un calo dunque del 70%; a questa forte riduzione si contrappone l andamento degli eventi non ECM nel 2007, che è aumentato di circa il 60% passando dai 338 eventi tra gennaio e aprile dello scorso anno agli 878 dello stesso periodo del 2007 (tabella II). Si tenga presente che nel dato dei corsi non ECM sono inclusi anche i Progetti Formativi Aziendali (PFA) e gli eventi accreditati a livello regionale. Quest ultima tipologia di evento rappresenta una nuova realtà formativa che si è affacciata nel panorama dell organizzazione di eventi educativi e dà la possibilità all organizzatore/provider di richiedere l accreditamento senza dover interpellare la Commissione Nazionale ECM e la valenza dei crediti acquisiti è comunque nazionale. Tale procedimento ha trovato terreno fertile in molte regioni, che si sono già dotate di organi competenti locali. Ad oggi, comunque, non esiste una banca dati che raccolga, a livello centrale, i dati degli eventi accreditati a livello regionale e archiviati da ogni singola regione. Dall analisi della distribuzione geografica degli eventi sul territorio nazionale si osserva che, nel complesso, tutte le regioni hanno visto diminuire il numero di eventi autorizzati nei due periodi di confronto (tabella III). Nei primi quattro mesi dello scorso anno, sui 4606 convegni autorizzati, la regione che ha ospitato più congressi è stata la Lombardia (688), seguita dal Lazio (565) e dalla Sicilia (424). All ultimo posto la Valle d Aosta, con 8 convegni, preceduta dal Molise (20) e dalla Provincia Autonoma di Trento (22). Nello stesso periodo del 2007, a fronte di 2047 convegni autorizzati, la Lombardia rimane sempre al primo posto (327), ma con un decremento del 52% rispetto all anno precedente; a seguire il Lazio, con 243 convegni e un calo del 57% e la Sicilia, con oltre il 60% in meno di convegni autorizzati. Ultima nel 2007 il Molise (4), con una forbice di circa 80% rispetto all anno precedente, seguita dalla Valle d Aosta che però, con i 5 convegni organizzati, è la regione che ha registrato il decremento più basso tra i due periodi di confronto (-38%). Al

7 bollettino d informazione sui farmaci 101 Tabella III Distribuzione del numero di convegni autorizzati per regione. Regione I quadrimestre 2006 I quadrimestre 2007 % 2007/2006 Lombardia Lazio Sicilia Campania Emilia Romagna Veneto Toscana Piemonte Puglia Liguria Calabria Marche Umbria Sardegna Abruzzo Friuli Venezia Giulia Basilicata Provincia Autonoma Bolzano Provincia Autonoma Trento Molise Valle d Aosta Totale terzultimo posto la Provincia Autonoma di Trento (6) con un taglio di convegni di oltre il 70%. Per quanto riguarda l analisi per gruppi terapeutici, si osserva che gli inibitori della HMG CoA reduttasi sono la categoria di farmaci più sponsorizzati del 2006 (1015), seguiti dagli antagonisti dell angiotensia II, non associati (719) e dagli inibitori dell enzima di conversione dell angiotensina (ACE), non associati (421); mentre nel 2007 prevalgono gli antagonisti dell angiotensina II, non associati (497), seguiti dagli inibitori della HMG CoA redattasi (358) e dagli antagonisti dell angiotensina II e diuretici (256). Gli inibitori della HMG CoA redattasi, così come gli inibitori della pompa acida e i fluorochinoloni, hanno subito un forte calo del numero di sponsorizzazioni rispetto al 2006 con valori di decremento percentuale che si attestano intorno al 65%. Il calo di richieste di convegni più consistente è a carico dei derivati diidropiridinici (-85%), seguito dai glicocorticoidi (-77%). Gli antagonisti dell angiotensina II e diuretici sono l unica categoria di farmaci che ha subito un lieve incremento nel numero di sponsorizzazioni (+3%) passando da 248 richieste del 2006 a 256 del 2007 (tabella IV). L analisi delle richieste per principi attivi mette in evidenza un panorama molto disomogeneo tra i due periodi di confronto: nel primo quadrimestre 2006, i cinque principi attivi più presenti nei convegni organizzati in Italia e all estero sono stati: rosuvastatina (406), esopremazolo (260), atorvastatina (193), losartan (174) e simvastatina (159); mentre nel primo quadrimestre del 2007, si sono attestati al primo posto i farmaci contenenti irbersartan (169), a seguire quelli a base di duloxetina (146), pravastatina (128) e captopril da solo e in associazione (115). La rosuvastatina, principio attivo più sponsorizzato nel 2006, ha ridotto dell 82% le presenze nei convegni e congressi organizzati nei primi quattro mesi del Il calo più importante si registra per il formoterolo e altri antiasmatici, che hanno ridotto dell 84% il numero di sponsorizzazioni nel A fronte di questo si osserva un decremento più modesto (-3%) del salmeterolo e altri antiasmatici che sono passati da 140 richieste di convegni nel 2006 a 94 nel 2007 (tabella V).

8 102 PANORAMI E PERCORSI Tabella IV Confronto gennaio-aprile 2007/2006 delle prime 10 categorie terapeutiche con maggior numero di richieste nel primo quadrimestre del Sottogruppo terapeutico/chimico I quadrimestre 2006 I quadrimestre 2007 % 2007/2006 Inibitori della HMG CoA riduttasi Antagonisti dell angiotensina II, non associati Inibitori dell enzima di conv. dell ang. (ACE), non ass Inibitori della pompa acida Fluorochinoloni Adrenergici ed altri antiasmatici Derivati diidropiridinici Glicocorticoidi Antagonisti dell angiotensina II e diuretici Altri preparati antianemici Altro Totale Tabella V Confronto gennaio-aprile 2007/2006 dei primi 10 principi attivi con maggior numero di richieste nel primo quadrimestre del Principio attivo I quadrimestre 2006 I quadrimestre 2007 % 2007/2006 Rosuvastatina Esomeprazolo Atorvastatina Losartan Simvastatina Levofloxacina Valsartan Tiotropio bromuro Formoterolo e altri anti-asmatici Salmeterolo e altri anti-asmatici Altro Totale Conclusioni La banca dati nazionale ACC permette all AIFA di monitorare l andamento della promozione sui farmaci e di capire verso quale direzione va l interesse delle industrie. Questo sistema di monitoraggio si somma e si integra agli Osservatori Nazionali, come l Osservatorio Nazionale sull Impiego dei Medicinali (OsMed) o l Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC), ormai da anni fonti di preziose informazioni. Tutto questo permette all AIFA di avere un quadro più completo degli andamenti generali e di analizzare eventi specifici su più fronti e per cercare di capire dove vanno ricerca, promozione e quindi investimenti sui farmaci in Italia. Bibliografia 1. Art. 124, D.Lgs. n. 219/06, G.U. n. 142 del 21 giugno Supplemento Ordinario n. 153, che ha sostituito, in materia di convegni e congressi, l art. 12, D.Lgs n.541/92, G.U. n. 7 del 11 gennaio Convegni e congressi, nuovi criteri di autorizzazione degli eventi. Bollettino d Informazione sui Farmaci 2005; 2: D.Lgs. n.219/06, G.U. n. 142 del 21 giugno Supplemento Ordinario n Sezione Convegni e congressi (ultimo accesso verificato il 22/06/07).

9 AGGIORNAMENTI 103 Terapia della degenerazione maculare correlata all età La registrazione di due nuovi farmaci, da parte dell Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA), per la terapia della degenerazione maculare umida, prevede che le ditte definiscano un piano educazionale (educational plan) per gli operatori sanitari e per i pazienti al fine di informarli sul corretto impiego del farmaco e sugli eventuali rischi di utilizzo 1,2. Il Bif, con questo articolo, vuole contribuire con una valutazione critica delle due nuove entità terapeutiche. Riassunto Due nuovi farmaci stanno facendo la loro comparsa nel panorama delle terapie oggi disponibili per rallentare la progressione di una patologia diffusa tra la popolazione anziana: la degenerazione maculare correlata all età (age-related macular degeneration, ARMD). Questa malattia ad eziologia sconosciuta, con carattere progressivamente degenerativo, provoca la riduzione della capacità visiva e costituisce una delle principali cause di cecità nei soggetti anziani. Il pegaptanib è stato immesso in commercio in Italia nell ottobre 2006 e recentemente (30 gennaio 2007) l EMEA ha approvato la commercializzazione anche del ranibizumab, un anticorpo anti-vegf, proteina con attività angiogenetica fortemente espressa nei pazienti affetti da ARMD. Alla luce dei dati oggi disponibili, emerge che questi due farmaci possono avere un ruolo nel rallentare la progressione della patologia, anche se al momento gli studi sono ancora limitati per chiarire se questo effetto si mantenga per periodi superiori ai due anni, ma soprattutto se il rapporto beneficio-rischio rimanga favorevole nel lungo periodo. Inoltre, i diversi approcci terapeutici, come la terapia fotodinamica, la terapia laser e la supplementazione con antiossidanti più zinco, assumono un grado di utilità terapeutica variabile, in funzione dell estensione e della localizzazione delle lesioni (se subfoveale o generalizzata) e del tipo di degenerazione (se essudativa o atrofica). La forma più rara è quella essudativa o umida ed è proprio su questa che si concentra la terapia con i nuovi farmaci e con gli altri interventi non farmacologici. Per la forma più comune, quella secca, sono invece disponibili poche opzioni terapeutiche. Attualmente il costo elevato del trattamento con i nuovi farmaci antiangiogenetici rappresenta sicuramente un limite a fronte di benefici modesti (rallentamento della progressione degenerativa). Questo articolo presenta una sintetica panoramica dei trattamenti oggi disponibili, in confronto al ruolo clinico delle due nuove entità terapeutiche (pegaptanib e ranibizumab, rispettivamente principi attivi di Macugen e Lucentis ). Abstract Two new drugs are now marketed to treat a widespread disease among the elderly population: age-related macular degeneration (ARMD). This disease is progressively degenerative and of unknown etiology. It may lead to a loss of vision in both eyes (blindness) in the elderly. Pegaptanib has been marketed in Italy since October 2006 and recently (30th January 2007) the EMEA has approved also the marketing of ranibizumab, an anti-vegf a protein having angiogenic activity expressed in patients affect of ARMD. According to available data, these two drugs may slow down disease progression. Nevertheless, studies are not enough to make clear if the drug effect may last more than 2 years, and the long-term safety profile of the drug is still unknown. Moreover, the different therapeutic strategies such as photodynamic therapy, laser therapy and supplementation with antioxidants plus zinc present unpredictable therapeutic usefulness, depending on the extension and localization of lesions (subfoveal or generalized) and on the type of degeneration (exudative or atrophic). The rarest form is the exudative or humid. These new therapies, as well as the majority of drugs, focus mainly on the treatment of this form, whereas few therapies are at the moment available to treat the most common form, the dry one. The cost of the new antiangionetic treatments is a strong limit compared to the modest benefit they produce (slowing down of degenerative progression). This article presents the different therapies now available to treat the disease and compared them to the clinical relevance of the new therapeutic options (pegaptanib for Macugen and ranibizumab for Lucentis ).

10 104 AGGIORNAMENTI Introduzione angiogenesi patologica rappresenta la più L diffusa causa di cecità nel mondo industrializzato. Tra le malattie con eziologia angiogenetica della retina le più diffuse nei paesi occidentali sono la retinopatia diabetica e la degenerazione maculare correlata all età (agerelated macular degeneration, ARMD). In quest ultima condizione patologica, la neovascolarizzazione avviene nella coroide e nelle forme più gravi, che sono causa maggiore di cecità nei soggetti sopra i 64 anni 3, si sviluppano microemorragie derivate dalla formazione di nuovi vasi sanguigni che portano alla perdita della vista. La proteina angiogenetica VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) è marcatamente aumentata nella ARMD e può essere uno dei principali mediatori della malattia. La ARMD ha due caratteristiche morfologiche diverse: la forma secca (atrofica), che è la più comune, e la forma umida (neovascolare o essudativa), che è quella più rara, ma con la maggiore incidenza di cecità 3. È proprio su quest ultima che si concentrano le terapie con i nuovi farmaci e con gli altri interventi non farmacologici. Per la forma più comune, invece, sono disponibili poche opzioni terapeutiche. Le terapie Terapia della forma secca di ARMD Antiossidanti e zinco Lo studio AREDS 4 ha coinvolto 3640 soggetti, tra i 55 e gli 80 anni, i quali sono stati suddivisi Il costo elevato del trattamento con i nuovi farmaci antiangiogenetici rappresenta sicuramente un limite a fronte di benefici modesti in 4 gruppi: pazienti senza ARMD, con ARMD media o borderline, con ARMD moderata e con ARMD avanzata. I pazienti sono stati assegnati in modo random ad altrettanti gruppi di trattamento: antiossidanti (500 mg di vitamina C, 400 UI vitamina E, 15 mg di beta carotene); 80 mg di zinco sotto forma di zinco ossido e 2 mg di ossido di rame; antiossidanti più zinco; o placebo. Dopo un periodo di follow-up medio di 6,3 anni, sono stati osservati i seguenti risultati: i pazienti senza o con ARMD media/borderline non hanno avuto benefici dal trattamento antiossidante e/o della supplementazione di zinco, i pazienti con ARMD moderata e avanzata presentavano una diminuzione del rischio di progressione della malattia e della perdita di acuità visiva se avevano assunto antiossidanti e zinco rispetto al placebo per sette anni (35,7% vs 26,7%, OR 0,66, IC 0,47-0,91). Inoltre, questi due gruppi hanno evidenziato una riduzione del rischio anche quando veniva assunto soltanto lo zinco (OR 0,71, IC 0,52-0,91). In particolare i pazienti affetti da ARMD secca generalizzata o con atrofia non centrale in uno o entrambi gli occhi hanno beneficiato del trattamento. In base ai dati dello studio AREDS sarebbe necessario trattare 11 pazienti per sette anni con la supplementazione di antiossidanti e zinco per prevenire la progressione della malattia in uno di loro. A fronte di questi dati di efficacia, va sottolineato che la supplementazione di antiossidanti ad alti dosaggi sembra associata ad un significativo aumento del profilo di rischio: la terapia con beta-carotene, secondo diversi studi, può essere associata ad aumento dei tumori al polmone e ad un possibile aumento del rischio di malattie cardiovascolari, mentre la vitamina E ad un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare e di attacco cardiaco. Non ci sono farmaci autorizzati per quest impiego che è quindi limitato ad alcuni supplementi dietetici. Laser Alcuni studi 5,6 hanno valutato l efficacia della terapia laser in persone con alto rischio di ARMD secca allo scopo di prevenirne la progressione. I primi studi randomizzati hanno osservato che la terapia con il laser producesse piccoli miglioramenti nell acuità visiva 5 ; tuttavia uno di questi trial ha evidenziato un aumento del rischio di neovascolarizzazione negli occhi trattati 6. Due recenti studi randomizzati sono stati interrotti a causa di un aumento del grado di neovascolarizzazione 7,8. Un ulteriore studio 9 ha dimostrato che la terapia laser non determina alcun beneficio in pazienti con ARMD.

11 bollettino d informazione sui farmaci 105 Terapia della forma umida di ARMD Inibitori della proteina VEGF Il VEGF è un potente fattore mitogeno e di permeabilità vascolare, e gioca un ruolo importante nella neovascolarizzazione. Per questo sono stati studiati diversi farmaci con attività anti-vegf al fine di contrastare gli effetti negativi di neovascolarizzazione nelle membrane coroidali. Ranibizumab (Lucentis ) In uno studio multicentrico denominato MARINA 10, della durata di 2 anni, 716 pazienti con ARMD con neovascolarizzazione coroidale classica o occulta sono stati assegnati a ricevere in modo randomizzato 24 iniezioni intravitreali con cadenza mensile di ranibizumab (a dosaggi di 0,3 mg oppure 0,5 mg ) verso placebo. L end point primario era rappresentato dalla minore perdita di acuità visiva (meno di 15 lettere di acuità visiva nel periodo compreso tra il basale e 12 mesi). Dopo 1 anno, il 94,5% dei pazienti ai quali erano stati somministrati 0,3 mg di ranibizumab e il 94,6% di quelli trattati con 0,5 mg avevano perso meno di 15 lettere, rispetto al 62,2% dei pazienti che avevano ricevuto placebo (p < 0,001 per entrambi i confronti). L acuità visiva risultava migliorata di 15 o più lettere nel 24,8% del gruppo trattato con 0,3 mg di ranibizumab, e nel 33,8% del gruppo in trattamento con 0,5 mg di farmaco, contro il 5% del gruppo placebo (p < 0,001 per entrambi i dosaggi). Gli aumenti medi nell acuità visiva sono stati di 6,5 lettere nel gruppo ranibizumab a 0,3 mg, di 7,2 lettere nel gruppo a 0,5 mg, contro una riduzione di 10,4 lettere nel gruppo placebo (p < 0,001 per entrambi i confronti). I benefici nell acuità visiva sono stati mantenuti a 24 mesi. Per quanto riguarda il profilo di sicurezza, nel corso dello studio ci sono stati 5 casi (1%) di presunta endoftalmite e 6 casi (1,3%) di uveite, tra i pazienti trattati con ranibizumab. I risultati dello studio hanno mostrato che la somministrazione intravitreale di ranibizumab per 2 anni previene la perdita della visione e migliora l acuità visiva media nei pazienti con neovascolarizzazione coroidale classica o occulta, associata alla ARMD. Nello studio ANCHOR 11, 423 pazienti con ARMD umida sono stati randomizzati al trattamento con ranibizumab nella dose di 0,3 mg o 0,5 mg verso placebo, più terapia fotodimanica con verteporfina. Il 94,3% dei pazienti trattati con 0,3 mg di ranibizumab ed il 96,4% di quelli con dosaggio da 0,5 mg hanno perso meno di 15 lettere verso il 64,3% di quelli trattati con verteporfina (p < 0,001 per entrambi i confronti). L acuità visiva è migliorata di 15 lettere o più nel 35,7% del gruppo con 0,3 mg di farmaco e nel 40,3% del gruppo con dosaggio pari a 0,5 mg verso il 5,6% del gruppo trattato con verteporfina (p < 0,001 per entrambi i confronti). In media, l acuità visiva è aumentata di 8,5 lettere nel gruppo con 0,3 mg di ranibizumab e di 11,3 lettere in quello con 0,5 mg verso una perdita di 9,5 lettere per il gruppo trattato con verteporfina (p < 0,001 per entrambi i confronti) 12. L (AIFA) ha approvato la commercializzazione di questo farmaco in classe C/OSP1 a causa del rapporto sfavorevole costo/beneficio 13. Bevacizumab (Avastin ) Nonostante non ci siano ancora studi clinici randomizzati sull uso del bevacizumab in questa patologia, esiste una documentata esperienza clinica del farmaco in regime off-label sotto forma di iniezioni intravitreali 14. Il bevacizumab, un anticorpo direttamente correlato al ranibizumab, è commercializzato anche in Italia ed è autorizzato per il trattamento del cancro colorettale e del carcinoma mammario metastatico. Il ranibizumab, più precisamente, è un frammento anticorpale del bevacizumab, con alcune modifiche nella sequenza aminoacidica che ne aumentano il legame al VEGF 15. In uno studio prospettico condotto su 17 pazienti con ARMD umida è stato utilizzato il trattamento con bevacizumab (2,5 mg in 0,1 ml di bevacizumab intravitreale ogni 4 settimane per un totale di 3 iniezioni) ed è stato osservato un miglioramento dell acuità visiva nella maggior parte dei pazienti 16. La supplementazione di antiossidanti ad alti dosaggi sembra associata ad un significativo aumento del profilo di rischio Il trattamento con bevacizumab intravitreale è decisamente meno costoso (20-25 euro a iniezione) in confronto al trattamento con ranibizumab (2019 euro a iniezione) e in confronto a pegaptanib (550 euro a iniezione). La Commissione Tecnico-Scientifica

12 106 AGGIORNAMENTI (CTS) dell AIFA, con determinazione del 23 maggio 2007, su richiesta della Società Oftalmologica Italiana, ha inserito il bevacizumab (Avastin ) nella legge 648/96 17 per l indicazione Trattamento delle maculopatie essudative e del glaucoma neovascolare. In questo modo l impiego del bevacizumab è a totale carico del Servizio Sanitario Nazionale per quest indicazione, con monitoraggio sia a livello clinico che di spesa. Pegaptanib (Macugen ) Il pegaptanib è un aptamero, vale a dire una piccola porzione di RNA sintetico, con affinità specifica per alcune porzioni della proteina angiogenetica VEGF. Il pegaptanib sembra rallentare la progressione di ARMD. In un analisi combinata di due studi paralleli 18, randomizzati, controllati, multicentrici, che hanno usato gli stessi criteri di inclusione (per un totale di 1186 pazienti, realmente valutati), è stata osservata una risposta clinica favorevole, ma non correlata alla dose. Lo studio ha valutato l efficacia del pegaptanib a diversi dosaggi (0,3 mg, 1 mg e 3 mg) verso iniezioni simulate. I risultati più significativi si sono osservati con le dosi più basse di pegaptanib intravitreale. Nel gruppo a cui è stato somministrato pegaptanib al dosaggio di 0,3 mg, il 70% dei pazienti ha perso meno di 15 lettere di acuità visiva, confrontato con il 55% dei controlli, (p < 0,001). Molti pazienti che hanno ricevuto la dose più bassa di pegaptanib confrontanti con iniezioni simulate hanno conservato o migliorato l acuità visiva (33% verso 23%; p = 0,003). Dopo sei settimane di trattamento, la media di acuità visiva nei pazienti trattati con 0,3 mg di pegaptanib era migliorata rispetto ai pazienti trattati con le simulazioni (p < 0,002). Durante lo studio si sono osservate reazioni avverse quali: endoftalmiti (in 1,3 % dei pazienti), danno traumatico della cornea (0,7 %), distacco di retina (0,6 %). Queste reazioni hanno causato perdita dell acuità visiva. Il pegaptanib sembra una terapia efficace nel ridurre la progressione della ARMD, ma la sua sicurezza d uso nel lungo periodo non è ancora definita. L AIFA ha approvato la commercializzazione del pegaptanib in Italia in classe C/OSP1 per sfavorevole rapporto costo/beneficio. Fotocoagulazione termica con laser Numerosi ed ampi studi randomizzati e controllati 19,20 sono stati condotti per studiare questa tecnica di fotocoagulazione. Essi hanno mostrato un rallentamento della diminuzione dell acuità visiva e il mantenimento della sensibilità al contrasto in pazienti con membrane neovascolarizzate a livello coroidale iuxtafoveale. Non mancano però gli effetti collaterali; tra i più frequenti va ricordata la presenza di scotomi nell area d intervento. Inoltre, in alcuni studi sono stati registrati alcuni casi di anopsia acuta. Oltre al discutibile profilo di tollerabilità, il limite maggiore dell utilizzo di tale intervento è rappresentato dalla sua applicabilità, limitata ai pazienti con una ben definita neovascolarizzazione. Questa condizione si osserva infatti in solo il 15% dei pazienti affetti da ARMD umida 19,20. Terapia fotodinamica con verteporfina (Visudyne ) Un altra tecnica usata è la terapia fotodinamica che si associa alle iniezioni di verteporfina (un sensibilizzatore alla luce laser). In un analisi ad interim di due trial clinici controllati e randomizzati con 609 pazienti 21, l uso di questa tecnica ha comportato una riduzione significativa del valore di perdita della vista dopo un anno di follow-up rispetto al placebo. L analisi per sottogruppi ha evidenziato che la significatività dell effetto era limitata ai pazienti con neovascolarizzazione ben definita; effetti non statisticamente significativi sono, invece, stati osservati in pazienti affetti da neovascolarizzazione occulta. La verteporfina in Italia è registrata in Italia in classe H. Terapia radiante Una metanalisi 22 degli studi clinici randomizzati dell efficacia di questo intervento ha concluso che non ci sono benefici e che gli effetti a lungo termine di questa terapia sono sconosciuti. Triamcinolone acetato e anecortave Uno studio non controllato con iniezioni intravitreali di triamcinolone acetonide (25 mg) ha evidenziato miglioramenti visivi a breve termine in 2/3 degli occhi trattati 23. Questi risultati devono però essere confermati da studi clinici randomizzati e controllati. Uno studio randomizzato e controllato di 530 pazienti con neovascolarizzazione subfoveale coroidale classica 24 ha valutato l effetto di anecortave acetato, un cortisone angiogenetico, versus la terapia fotodinamica. Lo studio ha evidenziato percentuali simili nel mantenimento dell acuità visiva (45 versus 49%).

13 bollettino d informazione sui farmaci 107 Nel marzo del 2006 la domanda di autorizzazione all immissione in commercio in Europa, della specialità contenente anecortave, è stata volontariamente ritirata dalla ditta. Il comitato europeo per la valutazione dei medicinali per uso umano (CHMP), al momento del ritiro, ha espresso alcune perplessità sui benefici apportati dal farmaco e sui rischi identificati 25. Conclusioni Considerando i diversi approcci terapeutici alla ARMD, emerge che i trattamenti con gli inibitori di VEGF hanno fornito dati di efficacia solo in parte promettenti: sono necessari ulteriori studi che ne confermino il reale valore e soprattutto, ad oggi, è quasi sconosciuto il loro profilo di sicurezza nel lungo periodo. Un forte limite per l uso degli inibitori di VEGF è costituito dal loro elevato costo. Relativamente a questo aspetto è auspicabile pianificare studi clinici randomizzati e controllati, ad oggi non disponibili, che confermino il profilo di efficacia del bevacizumab, il cui costo è nettamente inferiore rispetto a pegaptanib e ranibizumab. È importante sottolineare che i diversi approcci terapeutici possono variabilmente essere considerati di prima scelta in funzione del tipo di lesione e delle caratteristiche della ARMD. La supplementazione di antiossidanti e zinco a dosaggi piuttosto elevati ha evidenziato buoni risultati nel prevenire la progressione della patologia, ma le alti dosi pongono alcuni limiti in riferimento all aumento del rischio di tumore al polmone e di malattie cardiovascolari. Bibliografia 1. H-620-en6.pdf (accesso verificato in data 11/07/07) H-715-en6.pdf (accesso verificato in data 11/07/07). 3. Stone RM. Harrison - Principi di medicina interna. Milano: McGraw-Hill, 2002 (1ª ed. Italiana della 15ª originale). 4. Age-Related Disease Study Group (AREDS). A Randomised, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report n.8. Arch Ophthamol 2001; 119: Ho AC, Maguire MG, Joken J, et al. Laser-induced drusen reduction improves visual function at 1 year. Ophthalmology 1999; 106: Laser treatment in eyes with large drusen. Short-term effects seen in a pilot randomised clinical trial. Choroidal Neovascolarization Prevention Trial Research Group. Ophthalmology 1998; 105: Owens SL, Bunce C, Brannon AJ, et al. Prophylactic laser treatment hastens choroidal neovascularization in unilateral age-related maculopaty: final results of the drusen laser study. Am J Ophthalmol 2006; 141: Friberg TR, Musch DC, Lim JI, Morse L, Freeman W, Sinclair S. Prophylactic treatment of age-related macular degeneration report number 1: 810-nanometer laser to eyes with drusen. Unilaterally eligible patients. Ophthalmology 2006; 113: 622.e1. 9. Complications of age-related macular degeneration. Prevention Trial Research Group. Laser treatment in patients with bilateral large drusen: the complications of age-related macular degeneration prevention trial. Ophthalmology 2006; 113: Rosenfeld PJ, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: Anonimous. A view on new drugs for macular degeneration. Drug Ther Bull 2007; 45: G.U. n.130 del 7/6/ Rosenfeld PJ. Intravitreal avastin: the low cost alternative to lucentis? Am J Ophthalmol 2006; 142: Steinbrook R. The price of sight-ranibizumab, bevacizumab, and the treatment of macular degeneration. N Engl J Med 2006; 355: Bashshur ZF, Bazarbachi A, Schakal A, Haddad ZA, El Haibi CP, Noureddin BN. Intravitreal bevacizumab for the management of choroidal neovascularization in agerelated macular degeneration. Am J Ophthalmol 2006; 142: G.U. n. 122 del 28 maggio 2007 (serie generale), Determinazione AIFA del 23 maggio Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, et al. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2004; 351: Macular Photocoagulation Study Group. Laser coagulation for juxtafoveal choroidal neovascolarization. Five-year results from randomized clinical trials. Arch Ophthalmol 1994; 112: Macular Photocoagulation Study Group. Occult choroidal neovascularization. Influence on visual outcome in patients with age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 1996; 114: Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration with verteporfin: one-year results of 2 randomized clinical trials TAP report. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) Study Group. Arch Ophthalmol 1999; 117: Sivagnanavel V, Evans JR, Ockrim Z, Chong V. Radiotherapy for neovascular age-related macular degeneration. Chocrane Database Syst Rev 2004; 4: CD Jonas JB, Kreissig I, Hugger P, Sauder G, Panda-Jonas S, Degenring R. Intravitreal triamcinolone acetonide for exudative age related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2003; 87: Slakter JS, Bochow T, D Amico DJ, et al. Anecortan acetate (15 milligrams) versus photodynamic therapy for treatment of subfoveal neovascularization in age-related macular degeneration. Ophthalmology 2006; 113: en.pdf (accesso verificato in data 11/07/07).

14 108 AGGIORNAMENTI Terapie con grandi attese, farmaci con pochi dati Introduzione Il moltiplicarsi delle fonti di informazione dedicate a temi riguardanti il farmaco e, in genere, la salute espone il cittadino/paziente a un vero e proprio bombardamento mediatico in cui diventa difficile districarsi. La grande quantità di informazione messa a disposizione spesso non è accompagnata da una qualità adeguata. Nel fare informazione spesso non vengono forniti quegli elementi critici che possono aiutare l operatore sanitario e il paziente a impiegare solo farmaci di dimostrata efficacia e in maniera appropriata. Solo una corretta informazione può diventare da un lato uno strumento essenziale per una pratica clinica efficiente dall altro un modo per non creare false aspettative ai pazienti. Alcuni farmaci vengono presentati come molto promettenti per la cura di patologie gravi e invalidanti anche solo in presenza di dati incerti o del tutto preliminari. I pazienti possono essere così indotti a sottoporsi a trattamenti anche potenzialmente rischiosi, e spesso molto costosi, a fronte di benefici attesi scarsi o inesistenti. Certo si tratta di un problema delicato che ha a che fare con la gestione dell incertezza: nel caso di malattie gravi e progressive anche un beneficio poco probabile può essere considerato di interesse. Situazioni di incertezza, tuttavia, devono rappresentare lo Alcuni farmaci vengono presentati come molto promettenti per la cura di patologie gravi e invalidanti anche solo in presenza di dati incerti o del tutto preliminari stimolo per approfondimenti in condizioni controllate e non la premessa per trattare i pazienti a qualunque costo con farmaci di cui non si conoscono né l efficacia clinica né gli effetti a lungo termine. La prescrizione di un farmaco da parte del medico dovrebbe, invece, essere sempre basata su un attenta analisi del beneficio ottenibile dal trattamento, a fronte dei rischi di reazioni avverse. La valutazione del rapporto tra i benefici attesi e i rischi rappresenta una condizione essenziale per il processo decisionale che porta il medico ad optare per uno specifico intervento di tipo farmacologico soprattutto nell ambito di patologie invalidanti. La ricerca clinica che conduce all immissione in commercio di un nuovo farmaco è un processo molto rigoroso, standardizzato a livello internazionale. Modalità rigorose di verifica dell efficacia di un nuovo farmaco non perseguono solo l obiettivo, di per sé importante, di produrre informazioni affidabili e riproducibili. Esse rispondono anche a una doppia necessità: da un lato di sottoporre sempre il minor numero di soggetti all assunzione di prodotti che possono risultare più rischiosi che utili, dall altro di ottenere le informazioni nel minore tempo possibile. Se una nuova terapia è veramente efficace bisogna saperlo presto in modo da consentire l accesso a tutti coloro che ne possono beneficiare. Di seguito vengono descritti due esempi concreti di terapie per le quali si sono create in Italia grandi attese, in gruppi di pazienti affetti da patologie gravi, nonostante l assenza di dimostrazioni accettabili che i benefici siano superiori ai rischi. CRM 197 e cancro Il cross-reacting material 197, denominato con la sigla CRM, è una variante atossica della tossina difterica (tossoide). Viene impiegato nell allestimento di alcuni vaccini per l immunoprofilassi attiva di soggetti contro patologie invasive causate da alcuni batteri. In particolare, il tossoide viene coniugato chimicamente ad oligosaccaridi ottenuti dalla capsula (membrana esterna) di alcuni batteri fungendo così da carrier proteico. Di recente alcuni siti internet e altri media hanno dato ampio spazio e rilevanza al CRM 197 presentandone potenziali proprietà antitumorali. Sulla base di dati incompleti (o quasi inesistenti) per lo più aneddotici vengono create illusioni per pazienti oncologici, talora anche allo stadio terminale, che quotidianamente lottano contro il

15 bollettino d informazione sui farmaci 109 dramma della loro malattia. Dall analisi dei dati presenti in letteratura emerge che le evidenze sull efficacia e sulla sicurezza del CRM 197 nel trattamento del cancro sono molto scarse. Attualmente mancano studi clinici di fase I e II tali da giustificarne l impiego esteso nei pazienti oncologici. Il meccanismo d azione attraverso cui il tossoide eserciterebbe la sua azione antitumorale non è noto. Il CMR 197 è un inibitore dell heparin-binding epidermal growth factor-like (HB- EGF). L ipotesi su cui si basa la presunta attività antitumorale è legata al fatto che recenti studi 1,2 indicano che l espressione genica dell HB- EGF è significativamente aumentata in molti tumori e sembra sia coinvolta nella loro formazione. Pertanto, l HB-EGF potrebbe rappresentare un target per nuove strategie nell ambito della terapia dei tumori. I due studi clinici 3,4 condotti finora per valutare l efficacia e la sicurezza del CRM 197 nei pazienti oncologici hanno arruolato un numero molto basso di pazienti (rispettivamente 25 e 12) affetti da vari tipi di cancro e refrattari alle terapie standard. Il CRM 197 impiegato in tali studi è stato somministrato per via sottocutanea a livello addominale 3 oppure inoculato direttamente nella lesione tumorale 4. I risultati ottenuti non sono in grado di sostenere l efficacia e l estensione dell uso del tossoide nella popolazione ma al più possono essere considerati accettabili per condurre ulteriori approfondimenti in condizioni controllate che possono essere garantite nell ambito della sperimentazione clinica. Fattore di crescita e sclerosi laterale amiotrofica La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla degenerazione del I e del II motoneurone ad ineluttabile andamento peggiorativo fino al coinvolgimento della muscolatura respiratoria e all exitus. L etiopatogenesi della malattia è ad oggi sconosciuta e non sono note terapie efficaci in grado di rallentarne in maniera significativa la progressione. L incidenza della malattia è pari all incirca a 1,5/2 casi per abitanti all anno: si tratta, pertanto, di una malattia rara. L unico medicinale autorizzato (in Europa e negli USA) per il trattamento della SLA è il riluzolo. Il farmaco determina un prolungamento della sopravvivenza di circa 3 mesi dei pazienti affetti dalla malattia rispetto al placebo 5. Il riluzolo è, quindi, indicato per prolungare la vita o posticipare il ricorso alla ventilazione assistita dei pazienti affetti da SLA. Numerose molecole sono al momento oggetto di sperimentazione per il trattamento della SLA. In particolare, circa 20 molecole sono attualmente nella fase II e III della sperimentazione clinica 6 e, tra di esse, si annovera il fattore di crescita insulino-dipendente ricombinante (rhigf-1) che possiede un azione neurotrofica. Negli anni 90 sono stati effettuati due studi clinici 7,8 randomizzati, in doppio cieco, placebocontrollati, con somministrazione subcutanea di rhigf-1, in pazienti affetti da SLA. Per entrambi gli studi la misura di esito principale è rappresentata dalla modificazione nella progressione di malattia determinata dal punteggio totale all Appel Amyotrophic Lateral Sclerosis Rating Scale (AALSRS). Purtroppo i risultati dei due studi sono considerati contradditori e non conclusivi. Nell ambito di una recente metanalisi 9 la valutazione combinata dei dati ottenuti nei due studi dimostra una riduzione significativa del punteggio dell AALSRS a favore dei pazienti trattati con rhigf-1. Tuttavia, gli autori della revisione sottolineano che entrambi gli studi presentano errori metodologici quali: scarsa numerosità campionaria, che potrebbe aver impedito di osservare piccole differenze. Lunghezza del follow-up inadeguata rispetto al decorso della malattia (gli autori della metanalisi suggeriscono almeno 12, se non addirittura 18 mesi); scelta discutibile dell indicatore di esito primario; la scala AALSRS possiede una struttura eterogenea e permette di misurare indici clinici poco rilevanti per il paziente rispetto ad altri parametri, come qualità di vita, mortalità e sopravvivenza senza ricorso alla ventilazione meccanica; alta percentuale di pazienti che non hanno completato lo studio (47% nello studio nordamericano 7, e 48% in quello europeo 8 ), sui quali non sono disponibili dati per ulteriori approfondimenti e che potrebbero dar luogo a notevoli perdite di informazioni; scarsa affidabilità della cecità (i pazienti nel braccio IGF-1 hanno presentato frequentemente reazioni cutanee locali nel punto di iniezione, rendendo immaginabile da parte degli sperimentatori a quale trattamento erano stati assegnati);

16 110 AGGIORNAMENTI l analisi statistica degli studi, basata sulla last observation carried forward, impedisce una completa oggettiva valutazione dei risultati di questi trial. Proprio per approfondire ulteriormente il potenziale ruolo terapeutico dell IGF-1 nella SLA è tuttora in corso un altro studio, che ha avuto il sostegno dei National Institutes of Health e che ha coinvolto circa 300 pazienti. I risultati preliminari saranno disponibili durante l estate Si sottolinea comunque che in nessun Paese l IGF-1 è attualmente autorizzato per il trattamento della SLA. Il farmaco è al momento registrato negli USA per il trattamento del malaccrescimento in bambini con severa e primaria deficienza del fattore di crescita o che presentano delezione del gene dell ormone della crescita (GH) e che hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti l ormone. In Italia si sta verificando una crescente richiesta d impiego dell IGF-1, considerato dai pazienti, unicamente su base aneddotica e sulla scia di informazioni non ufficiali, farmaco in grado di migliorare significativamente la progressione della malattia. L unico medicinale autorizzato (in Europa e negli USA) per il trattamento della SLA è il riluzolo Per ottenere tale farmaco, dietro prescrizione da parte del medico, i pazienti sono ricorsi alla Magistratura che, in taluni casi, ha disposto il trattamento con IGF-1/IGF1-BP3 (complesso costituito dall IGF-1 e dalla sua proteina legante BP3 o mecasermina) imponendone l approvvigionamento. L utilizzo del farmaco in questo caso comporta tutti i rischi segnalati nell introduzione senza acquisire informazioni adeguate che servano per tutti i potenziali pazienti. Ciò comporta inoltre una sottrazione di risorse rilevanti che potrebbero essere destinate a trattamenti di provata efficacia. Bibliografia 1. Miyamoto S, Yagi H, Yotsumoto F, Kawarabayashi T, Mekada E. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor as a novel targeting molecule for cancer therapy. Cancer Sci 2006; 97: Wang F, Liu R, Lee SW, Sloss CM, Couget J, Cusack JC. Heparin-binding EGF-like growth factor is an early response gene to chemotherapy and contributes to chemotherapy resistance. Oncogene 2007; 26: Buzzi S, Rubboli D, Buzzi G, Buzzi AM, Morisi C, Pironi F. CRM197 (nontoxic diphtheria toxin): effects on advanced cancer patients. Cancer Immunol Immunother 2004; 53: Buzzi S, Bubboli D, Buzzi G, Buzzi AM, Morisi C, Pironi F. CRM197 and cancer: effects of intratumoral administration. Therapy 2004; 1: Miller RG, Mitchell JD, Lyon M, Moore DH. Riluzole for amyotrophic lateral sclerosis (ALS)/motor neuron disease (MND). Cochrane Database Syst Rev Lai EC, Felice KJ, Festoff BW, et al. Effect of recombinant human insulin-like growth factor-i on progression of ALS. A placebo-controlled study. The North America ALS/IGF-I Study Group. Neurology 1997; 49: Borasio GD, Robberecht W, Leigh PN, et al. A placebo-controlled trial of insulin-like growth factor-i in amyotrophic lateral sclerosis. European ALS/IGF-I Study Group. Neurology 1998; 51: Mitchell JD, Wokke JH, Borasio GD. Recombinant human insulin-like growth factor I (rhigf-i) for amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease. Cochrane Database Syst Rev 2002.

17 bollettino d informazione sui farmaci 111 Differenti interferoni, un unica ribavirina Introduzione In alcuni casi i percorsi necessari per autorizzare i nuovi farmaci conducono a ingiustificate differenze nelle indicazioni terapeutiche. Un esempio è rappresentato dalla ribavirina, un analogo nucleosidico delle purine che possiede attività antivirale verso virus a DNA e RNA. Attualmente in Italia sono disponibili in commercio due specialità medicinali contenenti ribavirina: Rebetol, autorizzato secondo procedura centralizzata, Copegus con procedura di mutuo riconoscimento. Le indicazioni terapeutiche registrate dei due medicinali si differenziano riguardo l associazione con uno specifico interferone così come evidenziato nel box. Di conseguenza, l utilizzo della ribavirina è vincolato rispettivamente all associazione con interferone o peginterferon, alfa-2α o alfa-2β. Tutto ciò è dovuto alle caratteristiche dei trial registrativi eseguiti dalle rispettive aziende farmaceutiche. Dal momento che non vi sono dati che dimostrino una differenza nella struttura chimica della ribavirina contenuta in entrambi i medicinali, quanto riportato dalle schede tecniche potrebbe essere la conseguenza di un percorso regolatorio artificioso. Mancano studi che dimostrino una diversa efficacia clinica tra le due specialità a base di ribavirina. È, invece, stata rilevata una differenza statisticamente significativa nella percentuale della risposta virologica tra l impiego dei peginterferoni alfa-2α e alfa-2β rispetto agli interferoni alfa-2α e alfa-2β in pazienti con epatite C cronica, sia in associazione con ribavirina sia in monoterapia. Bibliografia 1. Strader DB, Wright T, Thomas DL, Seeff LB. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C. Hepatology 2004; 39: Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Copegus. Roche S.p.A. 3. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. Rebetol. Schering Plough 4. Manns MP, McHutchison JG, Gordon SC, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001; 358: Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, et al. Peginterferon alfa- 2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: Shiffman ML. Retreatment of patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of hepatitis C: June 10-12, Hepatology 2002; 36: S3-S20. Box INDICAZIONI TERAPEUTICHE AUTORIZZATE DELLE SPECIALITÀ CONTENENTI RIBAVIRINA Rebetol Rebetol è indicato per il trattamento dell epatite cronica C e deve essere utilizzato solo come componente di un regime di terapia combinata con peginterferone alfa-2β o interferone alfa-2β. Rebetol non deve essere utilizzato in monoterapia. Non sono disponibili dati di efficacia e sicurezza sull impiego di Rebetol con altri tipi di interferone (ad esempio diversi dall alfa-2β). Si prega inoltre di far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di peginterferone alfa-2β o interferone alfa-2β per i particolari sulle informazioni relative a questi prodotti. Pazienti mai trattati in precedenza. Rebetol è indicato in associazione con peginterferone alfa-2β o interferone alfa-2β per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C non trattati in precedenza, senza scompenso epatico, con ALT elevate, con presenza di HCV-RNA sierico. Pazienti con recidiva. Rebetol è indicato in associazione con peginterferone alfa-2β o interferone alfa-2β per il trattamento di pazienti adulti con epatite cronica C che abbiano risposto in precedenza alla terapia con l interferone alfa (con normalizzazione delle ALT al termine del trattamento), ma che abbiano successivamente recidivato. Copegus Copegus è indicato per il trattamento dell epatite cronica C e deve essere usato solo nell ambito di un regime di associazione con peginterferone alfa-2α o con interferone alfa-2α. Copegus non deve essere usato in monoterapia. L associazione di Copegus con peginterferone alfa-2α o con interferone alfa-2α è indicata in pazienti adulti con transaminasi elevate e che siano positivi per l HCV-RNA del siero compresi i pazienti con cirrosi compensata. I regimi di associazione sono indicati in pazienti non trattati in precedenza nonché in pazienti che abbiano risposto in precedenza alla terapia con interferone alfa e che in seguito abbiano avuto una recidiva dopo la sospensione del trattamento. Leggere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto del peginterferone alfa-2α o dell interferone alfa-2α per le informazioni relative alla prescrizione dell uno o dell altro di questi prodotti.

18 112 FARMACOVIGILANZA Nimesulide ed epatotossicità Background La nimesulide è un farmaco antinfiammatorio non steroideo indicato per il trattamento del dolore acuto, della dismenorrea primaria e per il trattamento sintomatico dell osteoartrite dolorosa. È disponibile solo su prescrizione medica. Il 15 maggio 2007, l Agenzia del Farmaco Irlandese ha deciso di sospendere immediatamente la commercializzazione dei farmaci contenenti nimesulide. Tale decisione è stata presa a seguito della segnalazione da parte della National Liver Transplant Unit dell ospedale St. Vincent di sei casi di insufficienza epatica grave che hanno richiesto il trapianto di fegato e di una revisione complessiva delle segnalazioni pervenute all Agenzia irlandese. La stessa Agenzia ha anche richiesto una rivalutazione del profilo di sicurezza della nimesulide al Comitato per i medicinali ad uso umano (CHMP) dell Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA). La sicurezza della nimesulide relativamente al rischio di epatotossicità era stata già rivalutata dal CHMP ad aprile All epoca il CHMP concluse che il profilo beneficio/rischio della nimesulide rimaneva positivo purché venissero modificate le raccomandazioni d uso. Questa conclusione fu sostenuta dalla Commissione Europea che pubblicò la decisione legalmente vincolante ad aprile 2004 e le informazioni del prodotto furono modificate per controindicare il suo uso in pazienti con insufficienza epatica e per includere avvertenze sul rischio di epatiti, epatiti fulminanti (inclusi casi fatali), ittero e colestasi e per limitare la dose orale giornaliera a un massimo di 200 mg/die. A seguito della sospensione da parte dell Irlanda, è stato avviata una nuova procedura di referral 1 durante la quale tutti i dati disponibili, inclusi eventuali dati aggiuntivi provenienti dai Centri trapianti degli Stati Membri, verranno rivisti dal CHMP che esprimerà la propria opinione sul mantenimento in commercio, o su una sospensione o revoca della nimesulide, nella riunione di luglio. La sicurezza della nimesulide relativamente al rischio di epatotossicità era stata già rivalutata dal CHMP ad aprile 2002 Analisi dei dati italiani In Italia la nimesulide è stata autorizzata all immissione in commercio nel 1985 ed attualmente risultano autorizzate 48 specialità medicinali contenti nimesulide ad uso orale, mentre altri 4 prodotti sono autorizzati anche in supposte. Si tratta inoltre dell antinfiammatorio maggiormente utilizzato in Italia. Nella Rete Nazionale di Farmacovigilanza sono inserite 738 segnalazioni di sospette reazioni avverse (ADR) alla nimesulide insorte tra il 1 gennaio 2001 al 17 maggio 2007; di queste segnalazioni 360 (48,8%) sono costituite da casi gravi, 19 (2,6%) sono state fatali. Le segnalazioni di ADR alla nimesulide, sia le totali sia quelle epatiche, hanno avuto un picco intorno al 2002, probabilmente per effetto del primo referral, ed in seguito sono andate progressivamente diminuendo (figura 1). In merito alla distribuzione per sesso, 438 casi riguardano le donne e 298 gli uomini; in due casi non è stato ri- Figura 1 Distribuzione delle reazioni avverse totali ed epatobiliari per anno di insorgenza Totali Epatobiliari

19 ne 10.0) sono state epatite acuta (31), epatite (15), epatite colestatica (12), epatite fulminante (6). L uso della nimesulide nella maggioranza dei casi è stato di breve durata (da 1 a 8 giorni), le esposizioni superiori al mese sono state molto limitate. In 20 casi gravi oltre alla nimesulide era riportata la presenza di altri farmaci sospettati di aver causato la reazione, mentre in 29 segnalazioni era riportato l uso concomitante di altri medicinali. In entrambi i casi spesso la nimesulide era associata ad altri medicinali potenzialmente in grado di dare epatossicità quali ad esempio paracetamolo, antibiotici macrolidi o altri FANS. È stata effettuata una valutazione del nesso di causalità per ogni caso grave o fatale utilizzando l algoritmo di Naranjo 2 in base al quale solo 1 dei 9 decessi segnalati risulta probabile. Si tratta di un uomo di 69 anni che prese 100 mg/die di nimebollettino d informazione sui farmaci 113 portato il sesso nella scheda di segnalazione. La distribuzione per fascia d età nei pazienti > di 12 anni mostra che 29 casi sono relativi alla fascia anni, 248 alla fascia anni, 234 alla fascia anni, 110 alla fascia anni, 79 alla fascia anni ed infine 30 sono relative a pazienti > di 80 anni. La tabella I riporta i decessi e le ADR associate all uso di nimesulide secondo la classe sistemicoorganica coinvolta. I dati mostrano come i disordini epatobiliari risultino la terza causa più frequente di ADR associata all uso di tale farmaco. Centodue segnalazioni riguardano reazioni epatobiliari: di queste 9 casi sono stati fatali, 70 gravi, 10 non gravi ed in 13 la gravità non è stata riportata. In merito alla tipologia di epatopatia conseguente all uso di nimesulide, le principali reazioni gravi segnalate (e codificate con MedDRA versio- Tabella I Nimesulide: distribuzione delle reazioni avverse per classe sistemico-organica. Classe sistemico-organica ADR Decessi Gravi Non gravi Non indicato Totale (%) Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo (48,4) Patologie gastrointestinali (20,1) Patologie epatobiliari (13,8) Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione (7,5) Esami diagnostici (5) Patologie del sistema emolinfopoietico (4,9) Patologie del sistema nervoso (4,6) Patologie renali e urinarie (4,6) Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (4,3) Patologie vascolari (2,4) Disturbi del sistema immunitario (2,2) Patologie dell occhio (1,5) Disturbi psichiatrici (1,4) Patologie cardiache (1,4) Patologie dell apparato riproduttivo e della mammella (1,2) Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo (0,9) Disturbi del metabolismo e della nutrizione (0,7) Patologie congenite, familiari e genetiche (0,4) Patologie dell orecchio e del labirinto (0,4) Infezioni ed infestazioni (0,3) Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali (0,1) Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (0,1) TOTALE (%) 19 (2,6) 360 (48,8) 211 (28,6) 148 (20,1) 738 (100)

20 114 FARMACOVIGILANZA sulide in modo saltuario per 7 mesi per dolore. Iniziò l assunzione di nimesulide il 1 agosto 2002 e manifestò un epatite acuta il 14 marzo L attribuzione di un nesso causale probabile è invece più frequente per le segnalazioni gravi (23 probabili, 19 possibili). Tabella II Consumo di nimesulide in Italia nell anno SSN Privato Totale DDD/1000 ab die 7,2 10,5 17,7 Pezzi Fonte: elaborazione OsMed. Tabella III Consumo dei primi 10 FANS (DDD) nel periodo Principio attivo DDD 2004 DDD 2005 DDD 2006 Nimesulide Diclofenac Ketoprofene Ibuprofene Naproxene Etoricoxib Piroxicam Celecoxib Meloxicam Aceclofenac Fonte: elaborazione OsMed. Come già detto, la nimesulide è l antinfiammatorio più usato in Italia; infatti per l anno 2006 la prevalenza d uso è stata pari al 6%, e si stima che gli utilizzatori con spesa a carico del Servizio Sanitario Nazionale (SSN) siano stati con un consumo annuo di 2,9 confezioni per utilizzatore corrispondente a 44 DDD per utilizzatore. Questi dati non sono comunque esaustivi, perché, come riportato nella tabella II, la quota di consumo della nimesulide con spesa a carico del SSN è minore rispetto al consumo privato che è aumentato dal 2000 al 2006 di circa il 34%, probabilmente per effetto della nota AIFA 66 e della disponibilità del generico (con prezzo inferiore). Nella tabella II vengono presentate le principali caratteristiche del consumo di nimesulide in Italia per l anno Il confronto dell uso della nimesulide con quello degli altri FANS è riportato nella tabella III, mentre la tabella IV mostra come, a causa degli alti consumi, i tassi di segnalazione di ADR alla nimesulide sono molto bassi. Reazioni epatiche sono state segnalate anche con altri FANS sebbene in modo molto più sporadico. Nella figura 2 viene riportato il confronto del numero delle segnalazioni totali ed epatiche da nimesulide, diclofenac, ibuprofene, ketoprofene e ketorolac, mentre nella tabella V è riportata in valore percentuale la distribuzione delle reazioni segnalate per classe sistemico-organica per ogni principio attivo nel periodo gennaio 2001-maggio I dati nazionali confermano per la nimesulide un profilo di maggiore epatotossicità, rispetto alle altre molecole considerate, anche se si tratta di reazioni molto rare. I dati indicano anche una quota non trascurabile di reazioni gravi gastrointestinali. Tabella IV Tasso di segnalazione di reazioni avverse a nimesulide per milione di DDD Tutte Gravi Tutte Gravi Tutte Gravi Nimesulide 0,31 0,20 0,20 0,14 0,28 0,16 Ketorolac 0,91 0,41 1,27 1,00 1,58 1,02 Ketoprofene 0,61 0,23 0,54 0,25 0,47 0,23 Diclofenac 0,51 0,29 0,39 0,18 0,54 0,30 Ibuprofene 0,36 0,15 0,36 0,22 0,43 0,16