Come atteso, il vaccino antinfluenzale QIV ha dimostrato una migliore immunogenicità rispetto al TIV in bambini, adulti e anziani, per quanto

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1 La vaccinazione influenzale: vaccino trivalente o tetravalente? Prof. Giancarlo Icardi, Dott.ssa Ilaria Barberis Dipartimento di Scienze della Salute, Università degli Studi di Genova I virus influenzali circolano ampiamente in tutto il mondo e si stima che ogni anno colpiscano tra il 5 e il 15% della popolazione generale, rendendo l influenza un grave problema di sanità pubblica. [1] Le variazioni minori negli antigeni superficiali del virus causano epidemie stagionali, mentre le variazioni maggiori, che derivano dal riassortimento genetico tra diverse specie animali, possono portare a pandemie. Il virus di tipo A causa generalmente fino a due terzi delle infezioni annuali in tutto il mondo, con un impatto differenziato da Paese a Paese, mentre le infezioni da virus di tipo B, che in Europa rappresentano mediamente circa il 23% di tutti i ceppi circolanti, possono causare epidemie periodiche, con una frequenza media ogni quattro anni. [2] La vaccinazione rimane il mezzo più efficace per mitigare l impatto socio-sanitario dell'influenza. Nel corso dell ultimo secolo un continuo processo di evoluzione tecnologica ha portato allo sviluppo di vaccini antiinfluenzali sempre più sicuri e potenti, al fine di offrire una tutela sempre maggiore verso i ceppi virali circolanti. I vaccini antinfluenzali trivalenti (TIV) contengono antigeni di due sottotipi influenzali A, A(H3N2) e A(H1N1), e di un unico ceppo B. Il cosiddetto fenomeno di mismatch, ovvero la non corrispondenza tra i virus circolanti e quelli contenuti nel vaccino, evento che conduce ad una parziale riduzione dell efficacia vaccinale, è un evento abbastanza frequente e riguarda sia le varianti di virus A che quelle di tipo B. Fra questi ultimi, in particolare, a partire dal 1977 si è registrata la co-circolazione di due diverse varianti (B/Yamagata e B/Victoria) in diversi parti del mondo: tale co-circolazione ha portato allo sviluppo di due diverse linee evolutive del virus, ribattezzate con il nome delle due varianti citate. Nelle ultime due decadi, nell emisfero Nord, si sono verificate 3 variazioni maggiori e 9 minori tra il ceppo B contenuto nel vaccino e i virus circolanti, determinando una netta diminuzione dell efficacia dei TIVs durante le stagioni di mismatch. (Tabella 1) [3] Una recente meta-analisi del Centro per la Prevenzione ed il Controllo delle Malattie (CDC) e della fondazione Marshfield ha mostrato che i TIV a sub-unità o split hanno una buona efficacia sulla patologia influenzale, confermata in laboratorio, quando esiste un buon accordo tra i ceppi contenuti nel vaccino ed i ceppi circolanti, ma che l efficacia diminuisce fino a diventare quasi nulla quando nel quadro epidemiologico predomina un ceppo che è andato incontro a drift antigenico. [4] La disponibilità, da Febbraio 2012 negli Stati Uniti, e dalla stagione influenzale 2014/2015 nell Unione Europea (EU), di vaccini antinfluenzali quadrivalenti (QIV), contenenti virus B di entrambe le linee evolutive, ha ampliato la protezione offerta dal preparato vaccinale, superando i problemi relativi ad una errata previsione stagionale del ceppo B predominante.

2 Come atteso, il vaccino antinfluenzale QIV ha dimostrato una migliore immunogenicità rispetto al TIV in bambini, adulti e anziani, per quanto riguarda il ceppo B aggiuntivo, e una non-inferiorità per quanto riguarda gli altri virus vaccinali. [5] QIV ha dimostrato di avere un profilo di sicurezza accettabile in relazione ai TIV, come riportato in un trial randomizzato controllato di fase III, nel quale sono stati arruolati bambini. Il vaccino antinfluenzale sperimentale inattivato quadrivalente (QIV) è risultato non inferiore ai TIV per i ceppi in comune e superiore per il ceppo B aggiunto. [6] Block et al. hanno ottenuto risultati simili in uno studio che dimostrava la non inferiore immunogenicità di un vaccino antinfluenzale quadrivalente vivo-attenuato (Q/LAIV) rispetto a quello trivalente vivo attenuato (T/LAIV) in bambini dai 2 ai 17 anni di età. L aggiunta di un quarto ceppo influenzale nel vaccino non ha comportato differenze clinicamente significative per quel che riguarda il profilo di sicurezza. [7] La sicurezza e l immunogenicità del vaccino antinfluenzale quadrivalente sono stati, inoltre, studiati nella popolazione adulta. Pepin et al., in un trial multicentrico effettuato nella stagione influenzale 2011/2012, hanno evidenziato che la risposta anticorpale al QIV era superiore al TIV per i ceppi non condivisi, e non inferiore per i ceppi in comune. Le reazioni indotte, gli eventi avversi indesiderati (AEs) e gli eventi avversi severi (SAEs) erano paragonabili tra il QIV sperimentale e i TIV. [8] Inoltre, QIV ha la capacità di ridurre significativamente il numero di infezioni influenzali rispetto al TIV, come riportato in uno studio retrospettivo di Crepey et al., nel quale è stato osservato che, negli Stati Uniti, il QIV ha ridotto del 16% i casi di influenza determinati da ceppi B. [9] Recentemente sono state condotte diverse analisi di costi-efficacia sul QIV, che comprendono l analisi dei prezzi attuali dei vaccini, i relativi costi, il tipo di virus influenzale circolante e il burden della malattia influenzale. Per esempio, una valutazione economica della vaccinazione antinfluenzale QIV, paragonata a quella con TIV negli anziani e nei gruppi a rischio, è stata condotta in UK in un periodo di 10 anni, nelle stagioni influenzali dal al I risultati hanno riguardato il numero di anni guadagnati per qualità di vita (QALY) e l incremento del rapporto costo-efficacia (ICER) per QALY guadagnati; l analisi ha messo in evidenza che la vaccinazione con QIV avrebbe ridotto i casi di influenza, ospedalizzazione e morte rispetto alla vaccinazione con TIV e l ICER stimato nello spazio temporale di una vita era di 14645/QALY guadagnati. [10] Negli Stati Uniti è stata effettuata un analisi costo-efficacia di una strategia di vaccinazione universale con il vaccino inattivato QIV rispetto a quello TIV e l ICER previsto era di $ /QALY guadagnati. Il match o il mismatch del ceppo B circolante con quello contenuto nel vaccino utilizzato, tra gli adulti di età superiore ai 65 anni, aveva il maggiore impatto sull ICER: per tutte queste ragioni si prevede che la vaccinazione con QIV negli Stati Uniti riduca morbosità e mortalità legate all influenza. [9]

3 Nel contesto europeo, in Italia, è stata condotta un analisi basata su un modello statico, multi-gruppo, di Markov, in cicli di un anno per la durata di una vita (età massima 100 anni). L analisi ha dimostrato che QIV avrebbe un rapporto costo efficacia migliore rispetto al TIV. In particolare, il QIV eviterebbe circa casi di influenza, circa complicanze, circa ospedalizzazioni per complicanze e morti per influenza. Nel caso simulato la stima dell incremento del rapporto costi-benefici (ICER) era di / QALY. [11] Uno studio clinico di recente pubblicazione, condotto da Uarth et al, con lo scopo di valutare l'impatto economico in Europa (UE) della vaccinazione influenzale stagionale tramite preparato quadrivalente (QIV) rispetto all uso dei tradizionali vaccini influenzali trivalenti (TIV) è stato condotto in 5 Paesi dell'ue (Francia, Germania, Italia, Spagna e Regno Unito) durante 10 stagioni influenzali dal 2002 al Sono stati stimati per ogni stagione i dati epidemiologici e i relativi risultati economici, per lo scenario reale, con l utlizzo di TIV, e per un ipotetico scenario in cui QIV avrebbe potuto essere utilizzato. Utilizzando QIV, durante il periodo in analisi, questo studio ha stimato che si sarebbero potuti evitare complessivamente un ulteriore 1,03 milioni di casi di sindrome influenzale (327,9/ abitanti), di visite da parte di medici di medicina generale (143,9/ ), giorni lavorativi persi (213.1/ ), ospedalizzazioni (7,7/ ) e morti (3.1/ ). Inoltre, l uso di QIV nei 5 Paesi dell UE partecipanti all analisi, potrebbe essere vantaggioso da un punto di vista economico, in quanto 15 milioni di euro sarebbero risparmiati in visite di medici di medicina generale, 77 milioni di euro in ospedalizzazioni e 150 milioni di euro in giorni lavorativi persi. QIV può, quindi, provocare una diminuzione notevole degli oneri epidemiologici e dei costi correlati all'influenza rispetto a TIV. [12] In conclusione, in base alle evidenze scientifiche disponibili, si ritiene, quindi, che i vaccini antinfluenzali QIV forniranno nel prossimo futuro significativi benefici sia in termini economici che di sanità pubblica, mostrandosi come ottimi e innovativi candidati per una strategia di immunizzazione universale contro l influenza, come raccomandato da alcune nazioni che estendono a gran parte della popolazione, anche se non ad alto rischio, la vaccinazione stagionale contro l influenza.

4 Bibliografia: 1. Gasparini R, Amicizia D, Lai PL, Panatto D. Influenza vaccination: from epidemiological aspects and advances in research to dissent and vaccination policies. J Prev Med Hyg. 2016;57(1):E Baxter D. Evaluating the case for trivalent or quadrivalent influenza vaccines. Hum Vaccin Immunother Jul 19: Rota PA, Wallis TR, Harmon MW, et al. Co-circulation of two distinct evolutionary lineages of influenza type B virus since Virology Mar;175(1): Hannoun C The evolving history of influenza viruses and influenza vaccines.expert Rev Vaccines Sep;12(9): doi: / Epub 2013 Sep 12. Review.PMID: Tisa V, Barberis I, Faccio V, Paganino C, Trucchi C, Martini M, Ansladi, F Quadrivalent influenza vaccine: a new opportunity to reduce the influenza burden, J Prev Med Hyg 2016; 57: E28-E33 6. Langley JM, Carmona Martinez A, Chatterjee A, Halperin SA, McNeil S, Reisinger KS, Aggarwal N, Huang LM, Peng CT, Garcia-Sicilia J, Salamanca de la Cueva I, Cabañas F, TreviñoGarza C, Rodríguez-Weber MA, de la O M, Chandrasekaran V, Dewé W, Liu A, Innis BL, Jain VK. Immunogenicity and safety of an inactivated quadrivalent influenza vaccine candidate: a phase III randomized controlled trial in children. J Infect Dis 2013;208: Block SL, Falloon J, Hirschfield JA, et al. Immunogenicity and Safety of a Quadrivalent Live Attenuated Influenza Vaccine in Children. Pediatr Infect Dis J 2012; 31: Pépin S, Donazzolo Y, Jambrecina A, et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalent inactivated influenzavaccine in adults. Vaccine 2013; 31: Crépey P, de Boer PT, Postma MJ, et al. Retrospective public health impact of a quadrivalent influenza vaccine in the United States. Influenza Other Respir Viruses Aug;9 Suppl 1: doi: /irv Meier G., Gregg M., Poulsen B. Nautrup. Cost-effectiveness analysis of quadrivalent influenza vaccination in at-risk adults and the elderly: an updated analysis in the UK. Journal of Medical Economics 2015, 18: Kheiraoui F, Cadeddu C, Quaranta G, et al. Health Technology Assessment del vaccino antinfluenzale quadrivalente FLU-QIV (Fluarix TetrA ). Italian journal of Public Health. Anno: Vol: 4 - Num Uhart M, Bricout H, Clay E, Largeron N. Public health and economic impact of seasonal influenza vaccination with quadrivalent influenza vaccines compared to trivalent influenza vaccines in Europe. Hum Vaccin Immunother May 11:1-10

5 Tabella 1. Ceppi vaccinali dell Influenza e virus circolanti nell Emisfero Nord nelle stagioni dal 1995/96 al 2015/2016 (in giallo mismatch minori, in rosso mismatch maggiori, in verde nuovi ceppi influenza A con potenziale pandemico) Stagione Ceppi vaccinazione influenzale, Emisfero Nord Virus circolanti in Europa e USA A/H1N1 A/H3N2 B A/H1N1 A/H3N2 B 1995/96 Texas/91 Johan/94 Beijing/93 Texas/91 Johan/94 Beijing/ /97 Bayern/95 Wuhan/95 Beijing/93 Bayern/95 Wuhan/95 Beijing/ /98 Bayern/95 Wuhan/95 Beijing/93 Bayern/95 Syd/97 Harbin/ /99 Beijing/95 Syd/97 Beijing/93 Bay/95+Beij/95 Syd/97 Beijing/ /00 Beijing/95 Syd/97 Beijing/93 NewCal/99 Syd/97 Beijing/ /01 NewCal/99 Pan/99 Yaman/98 Bay/95+NC/99 Syd/97 Sichuan/ /02 NewCal/99 Pan/99 Sich/99 (Y) NewCal/99 Pan/99 Sic/99+HK /03 NewCal/99 Pan/99 HK/01 (V) NewCal/99 Fuj/02(Pan/99) Sic/99+HK /04 NewCal/99 Pan/99 HK/01 (V) NewCal/99 Fuj/02 Jiangs/ /05 NewCal/99 Wyom/03 Jiangs/03 (Y) NewCal/99 Calif/04 J/03+Mal/ /06 NewCal/99 Calif/04 Jiangs/03 (Y) NewCal/99 Cal/04+Wis/05 J/03+Mal/ /07 NewCal/99 Wiscons/05 Malays/04 (V) NC/99+Sal/06 Wisc/05 J/03+Mal/ /08 Salom Is/06 Wiscons/05 Malays/04 (V) Sal/06+Bris/07 Wisc/05+Bris/07 Bri/07+Mal/ /09 Bris/07 Bris/07 Florida/06 (Y) Bris/07 Bris/07 Florida/06+Brisb/ /10 Bris/07 Bris/07 (V) - Bris/07 (V) 2009/10 Calif/09 Calif/ /11 Calif/09 Perth/09 (V) Calif/09 Perth/09 (V) 2011/12 Calif/09 Perth/09 (V) Calif/09 Vict/11+Brisb/11 +Wisc/ /13 Calif/09 Vict/11 Wiscons/10 (Y) Calif/09 Vict/11+Texas/ /14 Calif/09 Vict/11 Mass/12 (Y) Calif/09 Texas/12 (V)+Mass/12 (Y) (V)+Mass/12 (Y) 2014/15 Calif/09 Texas/12 Mass/12 (Y) Calif/09 Switzerl/13 +Texas/12 Phuk/13(Y)+Mass/ 12(Y) 2015/16 Calif/09 Switzerl/13 Phuk/13(Y) Calif/09 Hong Kong/14 (V)+Phuk/13 (Y)