Parte prima. Modulo 2

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1 Parte prima Modulo 2

2 Lez 4 Infiammazione Glifo egizio che indicherebbe infiammazione Difesa e Riparo

3 Infiammazione o flogosi risposta dei tessuti connettivi vascolarizzati a stimoli endogeni o esogeni che causano danno (angioflogosi e istoflogosi) Acuta: si sviluppa in un arco di tempo relativamente breve (minuti, ore, pochi giorni). Caratterizzata dall'accumulo di liquidi e proteine plasmatiche (edema) oltre che dal reclutamento di una popolazione di leucociti fra cui predominano i neutrofili Cronica: L'infiammazione cronica è un processo di più lunga durata in cui in generale predomina l'accumulo di linfociti e macrofagi. Spesso accompagnata da formazione di nuovi vasi e da rimodellamento del tessuti con fibrosi.

4 Segni cardinali dell infiammazione Celso (Egitto, primo secolo dopo Cristo): -Calor (calore) -Rubor (arrossamento) -Tumor (turgore) -Dolor (dolore) Virchow (secolo 19): -Functio lesa (perdita di funzione) :::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::: Elie Metchnikoff (Messina, fine 800) -ruolo dei fagociti William Avery (anni 30 del 900) -proteina C reattiva (PCR), lega polisaccaride C dello pneumococco

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6 Componenti e proprietà dell immunità Innata Limitata capacità di riconoscimento Barriere fisiche: a) (epiteli, sostanze microbiche prodotte da epiteli; b) componenti ematiche:complemento e mediatori dell infiammazione; c) fagociti: neutrofili, macrofagi e cellule NK Specifica o adattativa Alta capacità di riconoscimento (specializzazione verso antigeni diversi) Memoria Componenti: linfociti e loro prodotti (anticorpi)

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8 TABELLA 1 - STRATEGIE DI RICONOSCIMENTO DIVERSE UTILIZZATE DAI RECETTORI DELL'IMMUNITÀ INNATA E ADATTATIVA Immunità innata Immunità adattativa Cellule Diverse, in particolare fagociti, Linfociti T e B cellule NK, cellule dendritiche Tempo per l'attivazione Minuti-ore Giorni-settimane delle difese Memoria No Si Recettori: Pattern recognition receptors: Anticorpi, T cell receptor TLR, MBL, pentrassine - specificità Bassa Elevatissima - affinità Bassa-elevata Elevata-elevatissima - geni che li codificano In forma germinativa, non Riarrangiati riarrangiata - repertorio Limitato (<100 specificità) Enorme (>10 10 specificità) - espressione cellulare Più tipi sulla stessa cellula Distribuzione in modo clonale (una cellula, un recettore con una specificità) Strutture Spesso essenziali per la vita dei Epitopi casuali riconosciute patogeni MBL: lectina legante il mannosio

9 TABELLA 2 - RECETTORI DELL'IMMUNITA' INNATA E DELL'INFIAMMAZIONE Solubili, presenti nel sangue e nei liquidi biologici Fattori del complemento (C3) Collettine: Lettina legante il mannosio (MBL) Proteina A del surfattante (SP-A) Proteina D del surfattante (SP-D) Pentrassine: - Corte (proteina C reattiva), prodotte nel fegato - Lunghe (PTX3), prodotte nei tessuti extraepatici Di membrana Recettori per i peptidi formilati Recettori lettinici (es.recettore per il mannosio) Recettori "spazzini" (scavenger) CD14 Recettori della famiglia Toll (toll-like receptors, TLR) Citoplasmatici NOD

10 Fase di riconoscimento recettori immunità innata fase effettrice

11 Classi di Pattern Recognition Receptors ante-antebodies: Dominio molecolare tipo collagenico. Riconoscono strutture circolanti di funghi e batteri Riconoscono cellule apoptotiche. Controllano autoimmunità Da degradazione di proteoglicani gram+ (lisozima) (muramildipeptide) RIG-I-like receptor (RLR) es: TLR9: sequenze CpG, tpiche i del DNA ipometilato dei batteri IFN-dependent- TRIF-IRF3

12 Struttura delle collettine (ante-antibodies) Riconoscono strutture di membrana di batteri e fungi MBL, SP-A, SP-B: spesso rilasciate durante la risposta di fase acuta

13 PRR a 7 domini transmembrana I recettori 7TM della famiglia fpr come PRR Recettori lettinici (es.: recettore per il mannosio) riconoscono zuccheri, mannosio Recettori tipo scavenger (es.: SRA) riconoscono componenti microbiche, ma anche lipoproteine alterate

14 Filogenesi dei PRR Sviluppo dorsoventrale della drosophila e per resistenza ai funghi

15 La famiglia dei Toll-like Receptors e i suoi ligandi peptidoglicani ac. lipoteicoico antivirale Proteoglicani: Gram- Funghi, micoplasmi, spirocheti, parassiti TIR: Toll/IL-1 receptor domain (dominio di interazione proteina-proteina)

16 Il riconoscimento di LPS

17 TLR e IL-1R attivano vie di trasduzione del segnale analoghe serin treonin kinase chinasi da stress Polimorfismi: TLR4: aterosclerosi IRAK4: aumento suscettibilità Infezioni germi piogeni gram+ IRAK: IL-1 receptor activated kinase NOD: morbo di Crohn (autoimmune)

18 Infiammazione come programma trascrizionale

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21 Cascata citochinica Citochine: mediatori polipeptidici del sistema immunitario non antigene specifici che fungono da segnale di comunicazione fra le cellule del sistema immunitario e fra queste e diversi organi e tessuti

22 HPAA: Network citochinico nella risposta infiammatoria Citochine Ipofisi ACTH surrene glucocorticoidi asse ipotalamo-ipofisi-surrene Classificazione funzionale citochine: a) emopoietiche, b) dell immunità specifica; c) infiammatorie primarie; d) anti-infiammatorie o immunosoppressive; e) infiammatorie secondarie (chemochine)

23 Il sistema di IL-1 (IL-1α e IL-1β) ICE: IL-1 converting enzyme Agisce su cellule sistema immunitario e ipotalamo (IL-6-PGE2-effetto pirogeno). Anoressia e astenia sono segni dell infiammazione sistemica. Glucocorticoidi antagonizzano effetti di IL-1 Promuove sintesi prostacicline e NO-vasodilatazione Induce cascata procoagulante (induce TF e attività procoagulante). Promuove fase acuta via IL-6. Inibisce contrattitilà cardiaca e catabolismo proteico

24 (Tumor-Necrosis Factor) Il sistema di TNFα e β o linfotossina TACE: TNFα-converting enzyme ffetti in gran parte sovrapponibili a IL-1. Si distingue l effetto nibitorio sui precursori emopoietici (anemia associata a patologie croniche

25 Il sistema di IL-6 (risposta fase acuta, differenziazione megacariociti, stimolatore della proliferazione dei linfociti T e B) Trans-signaling:endotelio Comune ad altri recettori citochinici (eg. IL-11) Stimolatore della proliferazione dei linfociti T e B importante nelle neoplasie del sistema emopoietico (es: mieloma multiplo) Amplifica espressione molecole d adesione, importante nella transizione a infiammazione cronica con componente macrofagica Induce risposta di fase acuta

26 Le citochine antinfiammatorie Glucocorticoidi IL-4, IL-13

27 Dagli eventi locali a quelli sistemici High TNF: Aumento tissue factor e Diminuzione di trmbomodulina Lipoproteina lipasi Serum amyloid A fibrinogen lipoproiteine acidi grassi

28 Le citochine proinfiammatorie primarie nella sindrome infiammatoria sistemica

29 Qui

30 Endotelio e reclutamento leucocitario

31 HPAA: Network citochinico nella risposta infiammatoria Citochine Ipofisi ACTH surrene glucocorticoidi asse ipotalamo-ipofisi-surrene Classificazione funzionale citochine: a) emopoietiche, b) dell immunità specifica; c) infiammatorie primarie; d) anti-infiammatorie o immunosoppressive; e) infiammatorie secondarie (chemochine)

32 Infiammazione -definizione -eventi vascolari -eventi cellulari Obiettivi didattici

33 Infiammazione Definizione Risposta fisiologica del tessuto vascolare in seguito a danno cellulare e tissutale finalizzata a: 1) Eliminare l agente dannoso 2) Ripristinare l omeostasi Sede Microcircolo Agenti flogogeni Tutti gli agenti in grado di determinare danno tissutale

34 Il microcircolo Il distretto tissutale coinvolto nella reazione infiammatoria è rappresentato dal microcircolo, definito come la porzione dell albero vascolare interposto tra piccole arterie e piccole vene Modificato da: Celotti F. Patologia e fisiopatologia generale. EdiSES, Caratteristiche -distretto funzionale che grazie alla presenza di sfinteri precapillari può essere attivato o shuntato -settore rilevante della circolazione, con un volume potenziale pari al 15% del letto vascolare complessivo -normalmente attivo solo per il 50% -sede della diapedesi leucocitaria (compartimento venulare) -opera in parallelo con la rete linfatica

35 Infiammazione acuta 1) Eventi vascolari: modificazioni flusso ematico modificazioni permeabilità 2) Eventi cellulari: marginazione e rolling adesione transmigrazione chemiotassi 3) Attivazione leucociti

36 Componenti della risposta infiammatoria acuta e cronica Lungo i vasi. Allergie e ipersensibilità e reazioni anafilattiche Granuli: istamina, eparina Corpi lipidici: acido arachidonico-leucotrieni Collagene Glicosaminoglicano glicoproteine

37 Modificazioni vascolari a) Modificazioni del calibro vascolare con aumento del flusso ematico b) Modificazioni strutturali nella microvascolarizzazione c) Fuoriuscita dei leucociti dal microcircolo

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39 Meccanismi di aumento della permeabilità vascolare

40 Tappe del reclutamento leucocitario

41 Tappe del reclutamento leucocitario

42 su leucociti

43 Inter-cellular adhesion molecule Vascular cell adhesion molecule

44 Nei corpi di Weibel Palade Cinetica di espressione di molecole di adesione

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46 Regolazione delle molecole di adesione endoteliali e leucocitarie

47 Chemiotassi: movimento direzionale del leucocita lungo un gradiente chimico. Di origine batterica: - peptidi formilati Di origine endogena: Chemiotassi e agenti chemiotattici - di tipo lipidico (PAF, LTB4) sintesi rapida - derivati dal complemento (C5a, C3a) associati al patogeno - chemochine derivate dallo stroma Superfamiglia di piccole proteine solubili Regolano adesione, chemiotassi e attivazione dei leucociti

48 Pathways of T lymphocyte recirculation Arterial circulation

49 What defines a chemokine? Four conserved cysteine residues defining a typical chemokine scaffold Cytokines with chemotactic activity acting at specific 7 transmembrane domains G protein-coupled receptors

50 (Filmato chemiotassi)