EPILESSIA AUTOSOMICA DOMINANTE TEMPORALE LATERALE: aspetti clinici e genetici. Lia Santulli, Federico II, Napoli

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Francesca Biagi
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1 EPILESSIA AUTOSOMICA DOMINANTE TEMPORALE LATERALE: aspetti clinici e genetici Lia Santulli, Federico II, Napoli

3 Ereditarietà autosomica dominante, a penetranza incompleta (67%) Esordio nell adolescenza o giovane età adulta Crisi focali a prevalente semeiologia uditiva Crisi secondariamente generalizzate, prevalentemente in sonno RM cerebrale negativa EEG: modeste anomalie temporali o negativi Sindrome clinica ad andamento CRONICO con comportamento BENIGNO Crisi lievi, con in genere buona risposta agli AEDs

4 Autosomal Dominant Lateral Temporal Epilepsy Michelucci 2009, Nobile et al 2010

6 Gruppo omogeneo di pazienti con: TLE con sintomi uditivi Non anomalie strutturali Assenza di familiarità Mutazioni de novo di LGI 1 si ritrovano in circa 1-2 % dei pazienti IPEAF

8 gene proteina Nel 50% delle famiglie ADLTE (30% di quelle Italiane) sono descritte mutazioni in LGI1 Famiglie non mutate clinicamente sovrapponibili (ETEROGENEITÀ GENETICA). (Michelucci et al 2003, Michelucci et al 2013)

9 Le mutazioni testate compromettono la secrezione della proteina. (da Nobile et al 2009, modificato)

10 (Fukata et al 2012)

11 Pazienti afferenti al Centro dell Epilessia dal 2008 al 2012: 530 prime diagnosi di Epilessia Focale secondo l ILAE di Epilessia del Lobo Temporale pazienti con crisi a semeiologia suggestiva di origine dal lobo temporale laterale 4 sintomatici 11 IPEAF

12 diagnosi di epilessia parziale con evidenza di trasmissione autosomica dominante; semeiologia critica suggestiva di un origine dal lobo temporale dorso-laterale (aura uditiva, afasica, vertiginosa) in almeno un membro della famiglia ; assenza di segni neurologici focali e di anomalie strutturali dell encefalo; consenso all esecuzione dell indagine genetica per la ricerca di mutazioni in LGI1.

13 Tutti i pazienti hanno effettuato: Anamnesi ed EON (accurata definizione della semeiologia critica secondo Choi et al 2006) Video-EEG (di base e dopo veglia) RM encefalo Test genetico Sequenziamento esoni, CNVs analysis, MLPA, realtime qpcr Test di secrezione (fam. A e B) Alcuni pazienti (fam. A e B) hanno effettuato una valutazione psichiatrica strutturata: SCID I; SCID II; SAR: Scala Alessitimica Romana, BIS-11: Barratt Impulsivity Scale-11, BDI: Beck Depression Inventory, STAY-Y: State Trait Anxiety Index.

15 Quattro nuove famiglie per un totale di 71 individui, di cui 18 affetti (3 deceduti) Età di esordio: range 9-78 anni, media 22.9 Nessun antecedente degno di nota in anamnesi patologica remota (in particolare non CF) Crisi generalizzate 15/18 pazienti, Crisi focali in 14/18, entrambe 11/18 Bassa frequenza episodi critici Ottima risposta alla terapia AEDs (10/15 pz seizure-free)

16 Ricaduta alla sospensione, quando tentata (tranne in un caso) EEG: una registrazione critica, intercritico positivo in 7 pazienti, con anomalie parossistiche in 4 Nei pazienti che hanno effettuato la valutazione psichiatrica strutturata: Tutti almeno una diagnosi di Asse I o Asse II (Disturbo Bipolare, Personalità Borderline, Disturbo del Comportamento Alimentare nas) Tutti punteggi elevati alla Scala di Barratt (BIS-11 tra 67 e 87): discontrollo degli impulsi Non depressione

21 A B C

22 FAM. A: c.1219c>t Arg407Cys FAM. B: c.1138a>g Aa conservati T380A Segregano col fenotipo A Normale B Alta patogenicità (Polyphen) Non identificate rispettivamente in 220 e 130 controlli sani Non compromettono la secrezione Mutato c.1138 A>G G

23 FAM. C: FAM. D: NON MUTAZIONI AL SEQUENZIAMENTO DEGLI ESONI di LGI1 CMA MLPA DELEZIONE PRIMI 4 ESONI DELEZIONE ESONE 2 LGI1 esone 2 Normale Deleto LGI1 esone 2

24 Le forme familiari costituiscono il 30% delle epilessie a semeiologia uditiva nella nostra casistica ambulatoriale. Diagnosi di ADLTE meno rara di quanto riportato in Letteratura. Criteri di diagnosi meno stringenti, massima attenzione anamnestica alle manifestazioni accessuali minori. Elevata frequenza di crisi generalizzate in sonno e rischio di misdiagnosi di epilessia generalizzata idiopatica.

25 Clinicamente (età di esordio, benignità dell epilessia, etc), le nostre famiglie sono simili a quelle descritte in Letteratura, ad eccezione di una minore frequenza complessiva di sintomi uditivi. Importante e specifica comorbidità psichiatrica (discontrollo degli impulsi), che potrebbe rientrare nel fenotipo dell ADLTE. Dal punto di vista genetico: quattro nuove mutazioni con interessanti peculiarità Due mutazioni missense che non compromettono significativamente la secrezione Due delezioni individuate nelle famiglie negative al sequenziamento degli esoni Assenza di correlazioni genotipo-fenotipo.

26 Ampliamento dello spettro delle manifestazioni cliniche nell ADLTE, associata a mutazioni di LGI1. Attenzione alla comorbidità psichiatrica. Indicazioni per proseguire lo studio genetico nelle famiglie negative al sequenziamento degli esoni (ricercare le delezioni!) Una migliore definizione fenotipica delle famiglie ADLTE e l identificazione e caratterizzazione funzionale di nuove mutazioni possono contribuire alle conoscenze sui meccanismi fisiopatologici di LGI1 nell epilessia.

27 GRAXIE DELL ATTENZIONE!

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