TROMBOEMBOLISMO VENOSO: TERAPIE CONSOLIDATE E NUOVE PROSPETTIVE. Sophie Testa Centro Emostasi e Trombosi A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona

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1 TROMBOEMBOLISMO VENOSO: TERAPIE CONSOLIDATE E NUOVE PROSPETTIVE Sophie Testa Centro Emostasi e Trombosi A.O. Istituti Ospitalieri di Cremona

2 PUNTI DI DISCUSSIONE Epidemiologia del Tromboembolismo Venoso (TEV) I farmaci anticoagulanti Terapia classica e innovativa delle diverse fasi del trattamento del TEV: = trattamento attivo - la fase acuta - la fase a lungo termine - la fase estesa = profilassi delle recidive La durata ottimale del trattamento anticoagulante La gestione del paziente Informazioni recenti dalla realtà italiana (il registro START)

3 TEV: MALATTIA MULTIFATTORIALE ACQUIRED AT, PC, PS deficiency Factor V Leiden Prothrombin G20210A GENETIC TRANSIENT MIXED Hyperhomocysteinemia Cancer Autoimmune disease Antiphospholipid antibodies Oral contraceptive use Pregnancy/puerperium Surgery Trauma Prolonged immobilization Long-haul flights Infectious

4 EPIDEMIOLOGIA Terza patologia cardiovascolare dopo IMA e STROKE Incidenza TEV nel mondo occidentale: 1 caso ogni 1000 soggetti all anno /anno casi di TEV in Italia 2/3 casi sono TVP; 1/3 casi sono EP

5 Age Sex Kaplan Meier estimates of survival among residents of Olmsted County, MN, USA with incident venous thromboembolism diagnosed Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12:

6 INCIDENCE OF VTE, DVT AND PE Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12:

7 Heit JA. Nat Rev Cardiol 2015; 12:

8 IL TRATTAMENTO DEL TROMBOEMBOLISMO VENOSO 1. Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia 2. Lungo termine: prevenire recidive precoci 3. Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale ACCP 9th ed. Kearon C et al, Chest 2012

9 EFFICACIA DELLA TERAPIA ANTICOAGULANTE Indicazioni % di trombosi senza terapia Riduzione del rischio in terapia TEV acuto 1 mese 40 80% TEV acuto 2 e 3 mese 10 80% TEV recidivante 15 80% Kearon C et al N Engl J Med 1997;336:

10 FARMACI ANTICOAGULANTI J.W. Eikelboom, Circulation 2010

11 GLI ANTICOAGULANTI ORALI "NUOVI O "DIRETTI : un po di acronimi, per confondere le idee DOAC (Direct Oral AntiCoagulants) NOAC o NOA (New Oral AntiCoagulants, Non-VKA Oral AntiCoagulants),...anche nella variante italiana NAO e, ultimo arrivato: TSOACs (Target-Specific Oral AntiCoagulants)

12 LE PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACLOGICHE Ferri N, 2015

13 DOAC Studi di farmacologia hanno mostrato che la risposta anticoagulante e prevedibile in condizioni cliniche standard Da ciò è derivato: 1) Somministrazione a dosaggio fisso giornaliero 2) La non indicazione al monitoraggio di laboratorio routinario 3) E inizialmente la non necessità di antidoti per la breve emivita Diversa percezione delle necessità sanitarie dei pazienti in trattamento cronico con DOAC

14 DOAC: ASPETTI DI FARMACOLOGIA Esiste ampia variabilita intra/inter individuale Modificazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in relazione a: interazioni farmacologiche, insuff. renale, insuff. epatica, eta, peso.

15 Tromb Res, 2016

16 DOAC: INTRA-INDIVIDUAL VARIABILITY DABIGATRAN Intra-individual variability (ng/ml) mean (min-max) CV% mean (min-max) C trough 80.3 (20-341) 36.0 ( ) C peak ( ) 38.8 ( ) RIVAROXABAN C trough 31.0 ( ) 25.2 ( ) C peak 197 ( ) 30.7 ( ) APIXABAN C trough ( ) 26 ( ) C peak ( ) 25.7 ( ) Testa S, 2016

17 2013

18 DOAC: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

19 PROFILI FARMACOLOGICI Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Gong IY et al, 2013

20 Reilly PA, JACC 2013

21 QUANDO PUO ESSERE UTILE IL DOSAGGIO DELL ATTIVITA ANTICOAGULANTE DEI DOAC? Perioperative management Patients presenting in emergency with adverse events (Thrombosis, Bleeding) Immediate reverse of anticoagulation Renal Disease Liver Disease Suspicion or known interaction with other drugs Elderly patients Under/over weight JTH, 2011

22 ANTIDOTI

23 Idarucizumab rapidly (within few minutes) and completely reversed the anticoagulant effect of dabigatran in 88 to 98% of the patients who had had elevated clotting times at baseline One thrombotic event (1%) occurred within 72 hours after idarucizumab administration in a patient in whom anticoagulation had not been reinitiated Pollack et al, N Engl J Med 2015

24 Dati convincenti rispetto alla normalizzazione dell effetto anticoagulante di idarucizumab Non possibili conclusioni rispetto ai benefici clinici per mancanza di un gruppo di controllo La misura dell attività di dabigatran è stata centralizzata e non utilizzata per gestire il reverse In circa ¼ dei pazienti trattati con antidoto il dtt era normale (assenza di farmaco) Pertanto è utile avere la disponibilità IN TEMPO REALE di TEST SPECIFICI per la misura dell effetto anticoagulante che possa guidare l utilizzo degli antidoti per evitare un loro sovrautilizzo e consumo inutile di risorse BAUER, N Engl J Med 2015

25 VTE: LA TERAPIA

26 TEV: FASE INIZIALE E A LUNGO TERMINE 1. Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia 2. Lungo termine: prevenire recidive precoci 3. Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale ACCP 9th ed. Kearon C et al, Chest 2012

27 VTE: TERAPIA CLASSICA LMWH (from 115 to 200 U/kg/d, depending on the molecule) for at least 5 days; alternatives are UH or fondaparinux VKA (warfarin or acenocoumarol) from the first day, for at least 3-6 months LMWH should not be stopped earlier than 48 hours from INR at target (INR 2.5, range )

28 UNFRACTIONATED HEPARIN MONITORAGGIO: - aptt tra il valore basale -axa: suggerito range terapeutico UI/mL -Controlli ogni 6 ore fino a 2 risultati nel range terapeutico e successivamente 1 volta/die -Approccio ottimale non è noto

29 UFH/LMWH/FONDAPARINUX e WARFARIN UFH/LMWH/FONDAPARINUX STOP UH/LMWH 24 h 4-5 days VKA INR 2.0 Hull RD et al, N Engl J Med 1990; Ansell J et al, Chest 2004

30

31 45 40 % 39,6 Sintrom (n=60) UFH + Sintrom (n=60) ,7 8, Symptomatic VTE Asymptomatic DVT extension Major Beeding

32 WHEN VKA SHOULD BE DELAYED OR AVOIDED Contraindications to VKA (pregnancy, liver disease ) Low compliance (check!) Active bleeding Surgery/Invasive procedures Overt cancer

33 LMWH/FONDAPARINUX COME UNICO TRATTAMENTO DELLA TROMBOSI VENOSA ACUTA Paziente con neoplasia attiva (LMWH per 3-6 mesi) Paziente con trombosi venosa superficiale (per 6 settimane circa) TEV ricorrente in corso di terapia con VKA (con INR in range terapeutico) o con DOAC (pz complianti) TEV in gravidanza (solo LMWH)

34 LMWH vs WARFARIN NEI PZ NEOPLASTICI: RECIDIVA DI TEV E COMPLICANZE EMORRAGICHE MAGGIORI Meyer et al. Arch Inter Med, 2002

35 CHEST 2016 Kearon C et al, Chest 2016

36 In patients with high suspicion of VTE start treatment (LMWH) while waiting for diagnostic confirmation/exclusion In patients with PE, evaluate the risk/benefit ratio of a more aggressive approach: In patients hemodinamically unstable: prefer thrombolysis In all the other patients, prefer anticoagulant treatment

37 LE TERAPIE INNOVATIVE : I DOAC

38 UH LMWH Fond. Becattini C et al. Thromb Res 2012 (mod)

39 STUDI DI FASE III: POSOLOGIA DEI DOAC NEL TEV ACUTO dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban Study RE-COVER EINSTEIN AMPLIFY HOKUSAI Doses After LMWH 150 mg x 2 15 mg x 2 (21gg) 20 mg/die - 10mg x 2 (7gg) quindi 5 mg x 2 After LMWH -60 mg/die -30mg/die se GFR 30-59ml/min Exclusion criteria (GFR) Use in GFR < 30 ml/min Contraindicated < 30 ml/min < 30 ml/min < 25 ml/min < 30 ml/min Caution Doses reduction - -

40 FIRST RECURRENT VTE OR VTE-RELATED DEATH Van Es N et al, Blood 2014

41 MAJOR BLEEDING Van Es N et al, Blood 2014

42 INTRACRANIAL, MAJOR G.I., FATAL AND CLINICALLY RELEVANT NON MAJOR BLEEDING Van Es N et al, Blood 2014

43 Blood 2014

44 CHEST GUIDELINE 2016 Kearon C et al, CHEST 2016; 149 (2):

45 PATIENTS EXCLUDED BY DOAC VTE TRIALS rivaroxaban dabigatran apixaban edoxaban Renal insufficiency CrCl < 30ml/min CrCl < 30ml/min Hepatic disease ALT>3xUL, cirrhosis CrCl < 25 ml/min CrCl < 30ml/min ALT>2xUL ALT or AST > 2xUL ALT>2xUL HBV or HCV +ve Hypertension (despite anti-hypertensives) >180 mmhg >110 mmhg No >180 mmhg >110 mmhg > 170 mmhg or > 100 mmhg Pregnancy/Breastf. Excluded Excluded Excluded Excluded Concomitant medication Strong CYP3A4 inhibitors/inducer ASA>100 mg/day Dual antiplatelet ASA>100 mg/day Strong CYP3A4 inhibitors/induce r Dual antiplatelet ASA>165 mg/day Strong CYP3A4 inhibitors/inducer ASA>100 mg/day Dual antiplatelet Site Proximal only Proximal only Proximal only Proximal only Other «High bleeding risk» «High bleeding risk» «High bleeding risk» The Einstein Investigators New England Journal of Medicine, 2010; Agnelli et al. New England Journal of Medicine, 2013; Schulman et al. N Engl J Med, 2009; Hokusai VTE Investigators et al. N Engl J Med, 2013.

46 TEV DA NON TRATTARE CON DOAC Insufficienza renale grave Child Plugh C (Xarelto: Child-Plugh B e C) In caso di trattamenti con farmaci fortemente interferenti Embolie polmonari emodinamicamente instabili Possibili indicazioni a trombolisi o manovre invasive Recente chirurgia Piastrinopenie Gravidanza Allattamento Paziente non compliante TEV e cancro attivo (1 scelta LMWH) TVS (fondaparinux, LMWH) Trombosi in sedi inusuali In corso studi

47 NELLA PRATICA CLINICA Prima di iniziare un trattamento anticoagulante valutare: Anamnesi, controindicaz, presenza di neoplasia Peso corporeo Emocromo, creatinina, AST, ALT,PT e PTT Terapia iniziale: rivaroxaban e apixaban: single drug approach dabigatran e edoxaban: trattamento parenterale per 5-9 gg e successivo inizio DOAC LMWH, fondaparinux e UH + eventuale bridging con AVK nei casi in cui sussista controindicazione ai DOAC

48 TERAPIA DEL TEV UTILE - Posizione antideclive degli arti - Calze elastiche * - Ecografia prima della sospensione del trattamento - Ricerca delle cause (trombofilia/cancro) INUTILE Immobilità Terapia antibiotica FANS

49 IVC filter Compression stockings

50 TEV: TERAPIA DELLA FASE ESTESA

51 THE CUMULATIVE INCIDENCE OF RECURRENT VENOUS THROMBOEMBOLISM IN PATIENTS WITH A FIRST EPISODE OF SYMPTOMATIC DEEP VENOUS THROMBOSIS Prandoni P et al. Ann Intern Med 1996

52 STUDIO WODIT Agnelli et al., NEJM 2001

53 TEV RECIDIVANTE Schulman S. N Engl J Med, 1997

54 TEV E RISCHIO DI RECIDIVA 1. Caratteristiche e trattamento efficace del primo episodio 2. Caratteristiche intrinseche del paziente - Maschi > Femmine - Tumore (mal. flogistiche croniche) - Trombofilia ( PC, PS, AT, omozigosi FV e FII, doppie eterozigosi, LAC) - Persistenza di residuo trombotico - D-dimeri alterati dopo sospensione TAO

55 The Prolong Study, NEJM 2006

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58 Fase iniziale: prevenire estensione trombosi ed embolia Lungo termine: prevenire recidive precoci Estesa: prevenire recidive tardive, non correlate all'evento iniziale

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60 STUDI EXTENSION Farmaco Studio Comparatore Outcome di efficacia Outcome di sicurezza Dabigatran Remedy AVK 1.8% vs 1.3% 0.9% vs 1.8% Dabigatran Resonate Placebo 0.4% vs 5.6% 5.6% vs 1.8% Rivaroxaban Einstein-Ext Placebo 1.3% vs % vs 1.2% Apixaban Apixaban Amplify-Ext (2.5) Amplify-Ext (5) Placebo 1.7% vs 8.8% 3.2% vs 2.8% Placebo 1.7% vs 8.8% 4.3% vs 2.8%

61 Conclusions Extended anticoagulation with apixaban at either a treatment dose (5 mg) or a prophylactic dose (2,5 mg) reduced the risk of venous thromboembolism without increasing the rate of major bleeding. The AMPLIFY-EXT trial has shown that apixaban may be as safe as aspirin or even placebo.

62 EFFICACY NEJM 2013

63 SAFETY NEJM 2013

64 Circulation 2014;130:

65 Based on indirect comparison, we expect the net benefit of extended anticoagulant therapy in patients with unprovoked VTE to be substantially greater than the benefits of extended aspirin therapy. Consequently, we do not consider aspirin a reasonable alternative to anticoagulant therapy in patients who want extended therapy. CHEST 2016; 149(2):

66 E NEL MONDO REALE?

67 Beyer-Westendorf J, Blood 2014

68 BLEEDING RATES PER 100 PATIENT-YEARS Beyer-Westendorf J, Blood 2014

69 9980patients 75% with fup 133 events 727 patients 40% with fup 593 patients Start oncology... Start laboratorio

70 VKA Follow-up VTE patients COMPARISON FOR THE SAME PERIOD OF ENROLMENT DOACS Number Median Age, y (IQR) 67 (49,77) 62 (47,63)* Males (%) Thrombophilia Past medical history Previous Stroke/TIA Previous Major Bleeding 5.3% 1.9% 4.4% 4.6% Active cancer 7.8% 2.8% CrCL ml/min 25.2% 14% CrCL <30 ml/min 3.6% - Naive pts (%) 70 Shifted from VKA (%) 30 Low dose DAOCs 10 *p=0.001

71 VKA DOACS Fup (pt-yrs) Major bleeding rate: % pt; x 100 pt- yrs MAJOR BLEEDING EVENTS ;0.97 Follow-up VTE patients ;0.77 Time of major bleeding events

72 VKA Follow-up VTE patients Non Major Clinically relevant bleeding events DOACs Number 11 5 rate: % pt ; x100 pt yrs 1.19; ;1.29 Time of non major clinically relevant bleeding events

73 VKA Follow-up VTE patients Thrombotic events during treatment DOACs Number 9 10 rate: % pt ; x100 pt yrs 0.97; ; 2.59 Time of Thrombotic events

74 TROMBOEMBOLISMO VENOSO Ottimizzare la scelta del farmaco anticoagulante più idoneo per il singolo paziente Valutare i fattori di rischio individuali Effettuare il follow up clinico/di laboratorio e strumentale Definire la durata ottimale del trattamento anticoagulante nel TEV, bilanciando il rischio tromboembolico ed il rischio emorragico

75 FATTORI DA CONSIDERARE NELLA SCELTA DEL FARMACO PER IL TRATTAMENTO DEL TEV Kearon C et al, Chest 2016

76 LE NECESSITA SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE AVK IL PAZIENTE DOAC Si Si Visita di prescrizione (anamnesi, condizioni cliniche, assetto emostatico, funzione epatica e renale) Giusta indicazione e dose (o range terapeutico di INR) Si Informazione/Educazione completa Si Si (12-15/anno) Monitoraggio Routinari prelievi ematici per controlli di lab. Si Si No? (3-4/anno) Controllo Si Aggiustamenti esperti delle dosi No No Controllo compliance/aderenza Si Si Guida per condizioni a rischio/complic. Si No (routine) Controlli clinici periodici Si

77 LE NECESSITA SANITARIE DEL PAZIENTE IN TERAPIA ANTICOAGULANTE AVK Si Preparazione interventi chirurgici/manovre invasive DOAC Si Si Gestione delle complicanze maggiori Si Si Gestione delle complicanze minori Si Si Rivalutazione clinico/terapeutica in caso di cambiamenti dello stato di salute Si

78 CONCLUSIONI L introduzione dei DOAC nella pratica clinica ha ampliato le opzioni terapeutiche per il trattamento del TEV I DOAC rappresentano oggi la 1 scelta di trattamento, previa valutazione delle controindicazioni La scelta del trattamento deve basarsi: 1. conoscenza delle singole molecole 2. condizioni cliniche del singolo paziente Il paziente affetto da tromboembolismo venoso ha specifiche necessità sanitarie, non solo rappresentate dalla scelta del farmaco (Il Piano Terapeutico rappresenta una procedura amministrativa e non può/deve essere considerato una modalità gestionale sanitaria)