Evoluzione dei modelli. modello predittivo. Casistica AIROPROS /07/2015

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1 Congresso AIRO Lombardia IL CONTROLLO DELLA TOSSICITA IN RADIOTERAPIA: L IMPORTANZA DELL APPROCCIO MULTIPROFESSIONALE L integrazione dei modelli radiobiologici nella pianificazione con TPS commerciali (Eclipse, Monaco, Pinnacle, RayStation) Stefano Tomatis, Servizio di Fisica Sanitaria di Radioterapia stefano.tomatis@humanitas.it Revisione del 09/05/ Maggio 2015 Evoluzione dei modelli I modelli radiobiologici costituiscono una realtà consolidata ed indispensabile per orientare le scelte terapeutiche. I modelli classici sono costruiti per fornire indicazioni probabilistiche sul controllo della malattia e gli effetti avversi attraverso funzioni sigmoidali dose risposta utilizzando modelli statistici lineari Sebbene diversi sistemi di pianificazione dei trattamenti siano dotati di moduli per ottimizzazione a base radiolbiologica, attualmente non molti centri si avvalgono sistematicamente di questa possibilità C è un grande interesse per i protocolli ipofrazionati ma anche discussione sull applicabilità e l affidabilità dei modelli predittivi disponibili In alcuni casi si cerca di ampliare i modelli classici sia introducendo nuove variabili cliniche che utilizzando modelli non lineari per estenderne il valore predittivo Nella pratica cresce il ricorso a nuove soluzioni tecnologiche per aumentare l accuratezza nel posizionamento dei pazienti specialmente per i protocolli ipofrazionati (per es. IGRT, 6DOF tracking systems) Evoluzione dei modelli Esempi di modello integrato con variabili cliniche e/o estesi alla non linearità per la valutazione della tossicità rettale tardiva nel trattamento radioterapico della prostata Descrizione di alcuni TPS con funzionalità di ottimizzazione e valutazione radiobiologica Valutazione e riduzione dell impatto del posizionamento del paziente sulle previsioni e valutazioni dei modelli radiobiologici Si cerca di introdurre un informazione di tipo genetico individuale nel modello predittivo di tossicità modello predittivo Casistica AIROPROS 0102 Si cerca estendere il modello predittivo con modelli non lineari più flessibili. In questo caso si indaga la tossicità rettale tardiva di sanguinamento 1

2 errore 10/07/2015 Modello non lineare robusto risultati Soluzione più semplice che spieghi meglio la variabilità dei dati (errore minore) complicazione Sviluppo di un modello predittivo il più semplice possibile ma più complesso dei classificatori statistici tradizionali utilizzando le reti neurali e tecniche di verifica della capacità di generalizzazione risultati Utiizzabilità del modello. Visual tool Linee guida per modelli estesi Considerano diversi elementi per garantire la stabilità dei modelli e la capacità di generalizzare le conclusioni con affidabilità Uses of biological models in treatment planning Dose-response models for tumor and normal structures can be characterized as either mechanistic or phenomenological Mostly used in the currently available BBTPS The EUD is the most commonly used phenomenological model Are limited in their ability to consider more complex phenomena: it may be somewhat risky to extrapolate model prediction Biologically related figures may be used for both plan OPTIMIZATION and EVALUATION. I modelli implementati nei TPS sono diversi e a diversi gradi di complicazione. I parametri di configurazione sono legati alla forma sigmoidale delle funzioni in relazione alla dose. E necessario utilizzare valori realistici che spesso sono suggeriti da una libreria che, fornita con il software stesso, si basa su dati di letteratura 2

3 Funzioni radiobiologiche esempi v i : is the fractional organ volume receiving a dose D i a: a tissue-specific parameter that describes the volume effect. For a, geud approaches the minimum dose; thus negative values of a are used for tumors. For a +, geud approaches the maximum dose (serial organs). For a = 1, geud is equal to the arithmetic mean dose. Monaco (CMS/Elekta, Maryland Heights, MO) Implements three biologically based cost functions: o Poisson statistics cell kill model o Serial complication model o Parallel complication model LQ Parametri: D 50 : dose@resp = 50% a/b:fractionation sensitivity g: max rel slope of D-R curve LKB RaySearch (Laboratories raystation AB, SWEDEN) RayBiology: radiobiological evaluation, comparison, correction and optimization of treatment plans. Not discussed in TG-166 Utilizes: geud, TCP, NTCP RaySearch Laboratories designed radiobiological optimization and evaluation for Pinnacle and Eclipse. method to calculate the dose applied at each of those time points Dose calculation on CBCTi and reported to the planning CT CBCT 4 CBCT 13 CBCT 4 CBCT 18 CBCT 13 CBCT 18 CBCT 30 CBCT 30 3

4 the ability to generate a cumulative delivered dose the ability to generate a cumulative delivered dose D A D A CTV Bladder Rect PTV CTV PTV CTV 10/07/2015 Pagina 20 Predicted Radiobiological effects Effect of missing doses Without both tumor repair and repopulation Pinnacle (Philips Medical Systems, Andover, MA) Pinnacle incorporates biological optimization features into its IMRT inverse treatment planning module. Biological objective functions were developed by RaySearch Laboratories. Three biological cost functions: o Min EUD o Target EUD o Max EUD With both tumor repair and repopulation Pinnacle (Philips Medical Systems, Andover, MA) Two plan evaluation tools: o Calculation of NTCP and TCP; o Compare alternate treatment plans side-by-side; o Graphical representation of NTCP/TCP for each structure; o Composite estimates of NTCP, TCP and probability of complication-free tumor control for the entire plan. Eclipse provide biological optimization and evaluation through the use of a plug-in to a RaySearch Laboratories application. CT, structure, plan and dose (in evaluation) are transferred to the plug in. All patient and plan information is sent to the application for fluence optimization by a separate rapid calculation algorithm. For optimization the Eclipse optimizer is NOT used. Fluences information are sent back to Eclipse, where the usual dose calculation algorithm (PBC, AAA) is used. 4

5 Radiobiological Model Library A library of user definable models is available in the Admin section. Models are available both in the optimizer and in the evaluation. This saves a lot of time and simplifies standardization of parameters to use in the clinic. Radiobiological Optimizer Physical Constraints (100% weighting) Min/Max Dose Min/Max Dose at Volume Target Conformance: Dose fall off Min/Max/Target EUD Uniformity Constraint: Dose Homogeneity Radiobiological Optimizer Biological Constraints o Can specify as constraint with weighting o Must define at least one for optimizer to work NTCP Poisson-LQ Radiobiological Optimizer TCP Poisson-LQ NTCP Lyman Radiobiological Evaluation o NTCP and TCP values for structures o Evaluate NTCP and TCP value change due to: o Fractionation schedules o Changing number of fractions o Scaling total dose o Two additional graphs o LQ-Scaled DVH (scaling DVHs to equivalent values for 2-Gy fractions) o Radiobiological Response graph (plotting NTCP and TCP values versus a scale factor for the total dose) Radiobiological Evaluation Tabs to look at: o DVH o LQ scaled DVH o Biological Response 5

6 Incertezze geometriche e modelli Image Guided RT La variazione della posizione del paziente ogni seduta può modificare in modo significativo la reale valutazione radiobiologica della cura Occorre considerare e quantificare l impatto del posizionamento per ogni frazione specie nei protocolli ipofrazionati sui valori delle probabilità TCP ed NTCP che possono risultare diversi dalla pianificazione Reduction of PTV margins Tools for verifying patient position and adapting treatment plans. More accuracy and precision More treatment time for repositioning. No additional time for imaging during delivery Reduction of irradiated volume Image of Dirk Varellen Prostata SBRT 7Gyx5fr alt days ESTRO 2014 Recalculing CBCT Prostate 35 Gy in 5 fractions 2 arcs with 10 FFF BOT<120 s % GTV prostate Sette pazienti SBRT prostata. Fasci FFF Applicazione registrazione non rigida Ricalcolo sulle 5 CBCT e rivalutazione TCP/NTCP la copertura effettiva (D95%) è risultata essere pari a 98.3%±1.7% con una riduzione pari a 0.8% rispetto ai piani originali. I valori TCP sono comunque risultati prossimi al 100%. Scostamenti nella D 2% retto 4.5% con valutazione di NTCP per effetti tardivi pari a 2.7 e 1.9 rispettivamente tra dose effettiva e pianificata. Simulation CT CBCT day 1 Non-rigid registration Preliminary Analysis 0-110% GTV V98%=97.5±1.5% V95%= 98.9±1.9% Rectum Bladder Dipendenza da workflow Oltre che a considerare l impatto del posizionamento del paziente occorre cercare possibilmente di ridurlo (IGRT / 6DOF couch) La qualità delle terapie deve essere tenuta sotto controllo per diminuire la varianza non spiegata dai modelli radiobiologici Soluzioni: utilizzo di sistemi di tracking, monitoraggio della qualità (indicatori) Controllo di processo Molti dati sono memorizzati nei sistemi R&V delle radioterapie viene tracciata tutta la storia dei trattamenti con parecchi dati tecnici in particolare: modalità di terapia, tipo di fasci utilizzati, IGRT eseguite, tempi di trattamento L obiettivo è quello di utilizzare questi dati per limitare le variabili 6

7 Tracking systems IGRT Difficult 2011 CBCT pre PSA 10.5 ng/ml April ng/ml Jan 2015 CBCT post 35 Gy 7 Gy x 5 fr RA,10FFF BoT:108s All objectives ok Linac Console during treatment Calypso: Patient tracking Calypso: Patient tracking Calypso: superficial transponders 7

8 A-P C-C L-R 10/07/2015 Calypso Tracking with compressor Brain radiosurgery OSMS 1: Free Breathing : Compressor positioning : Delivery OSMS: phantom study OSMS accuracy: 0.3 mm for displacement up to 1 cm and mm otherwise. Agreement between OSMS and CBCT: 0.6±0.3 mm for linear vector displacement maximum rotational inaccuracy = 0.3 Indicatore IGRT, anno % 80.00% 60.00% Frequenza IGRT su Linac In conclusion, OSMS could be considered suitable for SRS accuracy positioning and monitoring 40.00% 20.00% 0.00% IGRT si 99.54% 99.54% 98.67% IGRT No 0.46% 0.46% 1.33% IGRT si IGRT No Mancosu et al. Accuracy evaluation of the Optical Surface Monitoring System on EDGE linear accelerator for patient positioning submitted for publication Mese Conclusioni modelli classici e ipofrazionamento conclusioni the LQ model at large dose/large fraction sizes has been questioned by several investigators The optimal fraction size/number will be decided by analyzing clinical outcomes from hypofraactionated treatment series, although radiobiological modeling can inform the design of these new protocols Pragmatically, if the linear quadratic model describes the clinical data on tumour control over a wide range of doses, fraction sizes and treatment durations, then it is fit for purpose for modelling and predicting radiotherapy outcomes L introduzione dei modelli radiobiologici è attraente e molti sistemi sono in grado di integrare efficacemente i modelli nella pianificazione In fase di ottimizzazione l utilizzo di funzioni costo che agiscono su tutto il DVH è più efficiente Nell attesa che nuove evidenze consentano una maggiore affidabilità e applicabilità dei modelli a protocolli di cura non tradizionali, gli sforzi sono rivolti al monitoraggio e alla riduzione delle incertezze di posizionamento per diminuire la varianza non spiegata dai modelli radiobiologici 8

9 Grazie per l attenzione 9

10 Spostamento (cm) /07/2015 Spostamenti in una macchina n=462 (401) n=432 (412) n=289 (273) Anno 2014 d_vec d_max mese 10