IMAGING MOLECOLARE CON TOMOGRAFIA A EMISSIONE DI POSITRONI: PRINCIPI E PRESTAZIONI

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1 UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DELL INSUBRIA Facoltà di Scienze Matematiche, Fisiche e Naturali - Como Anno Accademico Laurea Triennale in Fisica IMAGING MOLECOLARE CON TOMOGRAFIA A EMISSIONE DI POSITRONI: PRINCIPI E PRESTAZIONI Antonio Vassena Matricola Relatore esterno: Dr. Ostinelli Angelo Ospedale Sant Anna Como Relatore interno: Dr.ssa Prest Michela Università degli studi dell Insubria

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3 Indice Introduzione v 1 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni Imaging di Medicina Nucleare Breve storia dello scanner a emissione di positroni PET-CT Acquisizione CT Acquisizioni PET Moderno Scanner PET-CT Applicazione cliniche Campo oncologico Campo cardiologico Campo neuro psichiatrico Limiti dell Imaging FDG-PET Principi Fisici della PET I Nuclei La Radioattività Il Decadimento β L annichilazione dei positroni La rivelazione dei fotoni Rivelatori Rivelazione degli eventi Acquisizione dei dati Ricostruzione delle immagini Ricostruzione FB Filtraggio Ricostruzione Iterativa Algoritmi 3D Valutazione qualitativa degli algoritmi Correzione dei dati iii

4 iv INDICE Normalizzazione Correzione per il tempo morto Correzione per lo scatter Time of Flight Correzione per il random Correzione per l attenuazione Correzione dell attenuazione basata su immagini CT Valutazione delle prestazioni dei tomografi a emissione di positroni Requisiti Generali Risoluzione spaziale Scatter fraction, conteggi persi e random Sensibilità Accuratezza: correzione per i conteggi persi e per il random Qualità dell immagine, accuratezza dell attenuazione e della correzione per la scatter fraction Uniformità Risultati dei test di accettazione del sistema Biograph mct Valutazione della concentrazione di riferimento Misura della scatter fraction, dei conteggi persi e del random Misura della risoluzione spaziale Misura della sensibilità Valutazione dell accuratezza: correzione per i conteggi persi e il random Valutazione della qualità dell immagine, dell accuratezza di attenuazione e della correzione per lo scatter Valutazioni volumetriche Misura dell uniformità Conclusioni 127 Acronimi 139 Elenco delle figure 142 Elenco delle tabelle 147

5 Introduzione Gli ultimi decenni del XX secolo hanno testimoniato un significativo avanzamento nell Imaging Clinico. Dalla scoperta dei raggi X a opera di Wilhelm Conrad Röntgen nel 1895 e per i 75 anni successivi, l Imaging Clinico si è basato sui convenzionali tubi a raggi X 1 e sul binomio schermo di rinforzo - pellicola 2. Da quando nei primi anni 70 Allen Cormack [1] e Godfrey Hounsfield [2, 3] hanno introdotto la Computed Tomography (CT) basata sul modello matematico di Radon [4], ovvero sulla possibilità di ricostruire immagini di un oggetto dalle sue proiezioni, l Imaging Clinico è entrato in una fase rivoluzionaria. Questo approccio ha permesso infatti di visualizzare per la prima volta le strutture anatomiche degli organi interni e di evidenziarne le relative patologie, in modo non invasivo e con una precisione senza precedenti. In modo analogo, l applicazione di queste metodiche alla Medicina Nucleare 3, associata al continuo progresso della tecnica nel campo elettronico e informatico, hanno accelerato e ampliato lo sviluppo dell Imaging, tanto da consentire modalità di scansione multidimensionali non solo morfologiche ma anche dinamiche, funzionali e metaboliche. Anche se la correlazione e la comprensione, dal punto di vista semeiotico 4, delle relazioni tra disturbi fisiologici e lesioni anatomiche è ancora oggetto di studio, si delinea la possibilità di una nuova e più completa comprensione delle varie patologie. 1 La generazione dei raggi X avviene per Bremsstrahlung. Gli e prodotti da un filamento per effetto termoionico sono accelerati da differenze di potenziale dell ordine dei kv verso un bersaglio metallico. La repulsione Coulombiana dei protoni presenti nei nuclei del medesimo determina violente accelerazioni, con emissione di radiazione di frenamento. 2 Gli schermi hanno la proprietà di emettere fluorescenza nel campo dell ultravioletto quando colpiti da raggi X. La radiazione luminosa prodotta è utilizzata per impressionare la pellicola disposta a contatto dello schermo stesso. 3 Branca della Radiologia che utilizza i raggi γ generati da isotopi radioattivi artificiali legati a molecole suscettibili di metabolizzazione in vivo e di reazioni in vitro. Questa tracciatura consente lo studio fisiologico e metabolico del tessuto o della funzionalità in esame. 4 Disciplina medica che studia i segni e i sintomi che orientano verso la diagnosi. v

6 vi introduction I recenti progressi nella biologia cellulare e molecolare hanno permesso lo studio delle patologie non solo come semplici alterazioni morfologiche - istologiche, ma come risultato di alterazioni cellulari e metaboliche, che si riflettono in alterazioni funzionali. Nei sistemi viventi, le funzioni metaboliche sono riconducibili a processi che evolvono nel tempo. Comuni esempi di questa dinamica possono essere i processi di trasmissione di informazione all interno delle cellule o l energia generata nel ciclo di vita cellulare. D altro canto, la struttura morfologica rappresenta un istantanea ad un generico istante di tempo. L incompletezza dell informazione associata alle indagini morfologiche discende da patologie che non manifestano alterazioni anatomiche strutturali, oppure determinano alterazioni morfologiche macroscopiche come tardiva conseguenza di cambiamenti metabolici funzionali a livello cellulare e molecolare. Un tipico esempio di queste patologie è il cancro, dove malfunzionamenti cellulari e metabolici determinati da alterazioni genetiche, a loro volta indotte da cause ambientali diverse (come l esposizione a radiazioni ionizzanti, ad agenti patogeni o sostanze chimiche), inducono ad alterazioni morfologiche solo come ultima fase dello sviluppo della malattia. Grazie a metodi di indagine metabolici funzionali integrati con le recenti innovazioni nella biologia cellulare e molecolare, si creano le basi e le condizioni per una diagnosi decisamente più precoce rispetto a quanto potenzialmente offerto da un indagine strettamente morfologica. Nel 1930, Otto Warburg [5] ipotizzava come il metabolismo del glucosio (glicolisi aerobica) aumentasse nei tessuti colpiti da cancro in correlazione alla malignità, tanto che a oggi questo aspetto rimane uno dei principali indicatori di proliferazione tumorale. Se questi indicatori biologici sono disponibili in vivo, informazioni utili possono essere ottenute per identificare e caratterizzare la malattia nella fase iniziale e nella sua successiva evoluzione, gettando così le basi per sviluppare terapie mirate ed efficaci. L Imaging Funzionale rende possibile, attraverso idonei strumenti, la visualizzazione e la quantificazione dei complessi processi fisiopatologici e biochimici presenti in un sistema vivente. Con i progressi della biologia molecolare e genomica funzionale, si prevede che nel giro di qualche decennio si potranno identificare le anomalie nelle catene molecolari provocate dalla malattia e, conseguentemente, incorporare l informazione biologica così ottenuta nella gestione clinica dei pazienti. Questi traguardi non sono ovviamente alla portata dell Imaging morfologico strutturale. Il Tomografo a Emissione di Positroni (PET) è un eccezionale strumento per l Imaging funzionale, tanto che i campi di applicazione sono in rapida

7 introduction vii espansione, anche grazie all utilizzo di sistemi integrati PET-CT. Dopo anni di attesa, l occasione per l installazione di un moderno impianto integrato PET-CT si è concretizzata nell ambito del trasferimento dell Azienda Ospedaliera Sant Anna di Como nel nuovo nosocomio di via Ravona presso il quale questo lavoro di tesi si è svolto. Nel corso dell inverno 2010, è stata installata nella U.O. di Medicina Nucleare dell Ospedale Sant Anna una PET-CT di ultima generazione (Siemens Biograph mct40, con rivelatori in ortosilicato di lutezio). In ottemperanza alla legislazione vigente, nazionale [6] e internazionale [7, 8, 9, 10], la prima fase di collaudo ha riguardato i test di accettazione, cioè la valutazione e caratterizzazione dei parametri fisici rappresentativi del sistema. Il lavoro presentato in questa tesi, fatta una doverosa premessa comprensiva della storia e dei principi che caratterizzano i tomografi a emissione di positroni, descrive i metodi, le tecniche adottate e i risultati ottenuti dai test condotti sul sistema PET-CT dell Ospedale Sant Anna.

8 viii introduction

9 Capitolo 1 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni In questo capitolo vengono introdotti i principi che stanno alla base dell Imaging di Medicina Nucleare. Dopo una breve panoramica introduttiva sulle tecniche e metodiche delle indagini cliniche, viene riassunta la storia dello sviluppo dei tomografi a emissione di positroni, con particolare attenzione al primo scanner integrato PET-CT e vengono illustrati alcuni casi clinici. Vengono inoltre presentate le modalità e le tecniche alla base dell Imaging CT e dell Imaging PET, per poi descrivere i moderni scanner PET-CT integrati presenti sul mercato. Infine, sono trattate sinteticamente le attuali applicazioni mediche e i relativi strumenti di diagnosi associati ai diversi casi clinici, evidenziando potenzialità e limiti degli scanner a emissione di positroni integrati a dispositivi CT. 1.1 Imaging di Medicina Nucleare L Imaging di Medicina Nucleare è una branca della diagnostica per immagini che si avvale di radionuclidi artificiali legati in forma chimica a specifiche molecole che prendono il nome di radiotraccianti. I radiotraccianti introdotti nell organismo vivente sotto forma di soluzioni, sospensioni, aerosol o altro, si comportano da traccianti funzionali o si concentrano in tessuti e/o organi bersaglio, permettendone la valutazione clinica. Mentre nelle metodiche radiologiche l informazione clinica è ottenuta dalla rivelazione della differente attenuazione da parte dei tessuti di un fascio di raggi X prodotto esternamente, le immagini nucleari sono ottenute dalla rivelazione delle radiazioni emesse dai radiotraccianti diversamente distribuiti all interno dell organismo. L emissione γ proveniente dai pazienti è rivelata da sistemi che si basano su 1

10 2 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni scintillatori inorganici accoppiati a fotomoltiplicatori che trasformano la carica depositata in impulsi elettrici a loro volta convertiti attraverso specifici algoritmi in immagini scintigrafiche (fig. 1.1). Figura 1.1: Esempio di immagine scintigrafica, nello specifico scintigrafia ossea completa della scheletro realizzata mediante il radiotracciante 99m Tc-MDP ( 99m Tc-metilenedifosfato), nelle proiezioni antero - posteriore e postero - anteriore (Ospedale Sant Anna, U.O. di Medicina Nucleare). I radiotraccianti introdotti nell organismo vivente si differenziano per tessuto, organo o funzione biologica esaminati e la loro distribuzione dipende dalla loro capacità di attraversare le barriere biologiche, dalla via e dall entità di somministrazione, dalle proprietà chimico-fisiche e dal metabolismo dell organismo ricevente. Le immagini scintigrafiche forniscono una distribuzione spazio temporale del radiotracciante, dalla quale è possibile estrapolare valutazioni funzionali qualitative e quantitative. Infatti, affinché una sostanza radioattiva possa concentrarsi in un tessuto, è necessario che esso sia metabolicamente attivo; in altre parole il grado di captazione ne esprime il gradiente di funzionalità fisio-

11 1.1 Imaging di Medicina Nucleare 3 logica o patologica. I principali radionuclidi utilizzati in ambito diagnostico sono gli isotopi dello iodio, del tecnezio, dell indio, del gallio e del tallio, tutti con peculiarità fisiche sfruttate nelle varie forme di indagine ed eventualmente legati con differenti traccianti. Nel caso in cui i radionuclidi siano analoghi fisicamente 1 o chimicamente 2 agli elementi costituenti un determinato sistema biologico, il radiotracciante può essere costituito dal solo radioisotopo in forma ionica. Nella maggior parte delle applicazioni, i radionuclidi sono esclusivamente utilizzati come emettitori γ o β e sono legati a traccianti formati da molecole più complesse, dotate di una propria cinetica metabolica 3. Le apparecchiature utilizzate nell Imaging di medicina nucleare si dividono in due categorie: gamma camere tradizionali, tra cui le planari (SPEC 4 ) e le tomografiche (SPECT 5 ) e tomografi a emissione di positroni (PET 6 ); entrambi i sistemi a esclusione delle SPEC, possono essere dotati di scanner CT (SPECT-CT e PET-CT rispettivamente). Con differenti tecnologie e modalità di selezione degli eventi, entrambe le tipologie citate sfruttano la scintillazione indotta dall interazione dei fotoni generati dai radiotraccianti diffusi nell organismo con specifici rivelatori realizzati con materiali scintillanti. La caratteristica fondamentale dei materiali scintillanti è quella di emettere luce 7 nel range tra il visibile e l ultravioletto quando colpiti da radiazioni γ. L intensità di luce generata a seguito dell interazione è, in prima approssimazione, proporzionale all energia ceduta dai fotoni γ allo scintillatore. I lampi di luce prodotti e le rispettive posizioni di interazione sono misurate, pur con successivi affinamenti e miglioramenti tecnologici, con il sistema introdotto da Hal Anger nel 1958 [11]. La Anger camera (fig. 1.2) consiste in un insieme di fotomoltiplicatori (fig. 1.3) disposti su una griglia rettangolare piana, a base esagonale, accoppiati otticamente al cristallo scintillatore con apposite colle ottiche. Ogni fotomoltiplicatore è costituito da un 1 Esempio: 123 I e 131 I somministrati sotto forma di ioduri di sodio. 2 Esempio: il 99m TcO 4, somministrato così come prodotto dal generatore di molibdeno- 99. Quest ultimo è un sistema che contiene un radionuclide padre a emivita relativamente lunga che decade in un nuclide figlio, anch esso radioattivo, ma caratterizzato da una breve emivita e utilizzato nella preparazione di radiofarmaci. 3 Esempio: la sostituzione di un atomo di 127 I della L-Tiroxina (ormone tiroideo) con uno di 131 I genera un radiotracciante identico da un punto di vista fisiologico e biologico all originale. 4 SPEC: indagini medico nucleari planari a emissione di singolo fotone. 5 SPECT: indagini medico nucleari tomografiche a emissione di singolo fotone. 6 PET: indagini medico nucleari tomografiche a emissione di positroni. 7 Lo scintillatore inorganico colpito da raggi γ promuove elettroni dalla banda di valenza alla banda di conduzione. La diseccitazione che avviene attraverso diversi passaggi intermedi nella banda proibita grazie alla presenza di specifici ioni attivatori (drogaggio) e con un t caratteristico per ogni tipologia di materiale scintillante, produce fotoni con energia dell ordine dei 3 ev, corrispondenti a veri e propri lampi di luce.

12 4 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni Figura 1.2: Rappresentazione schematica di una camera a scintillazione munita di collimatore. tubo a vuoto con una finestra di ingresso capace di emettere elettroni in seguito a interazione fotoelettrica (fotoelettroni) se investita da fotoni luminosi e da una serie di dinodi a potenziale crescente. Il fotoelettrone generato è accelerato verso il primo degli n dinodi rivestiti da inserti metallici, sul quale impatta e provoca l emissione secondaria di diversi elettroni con minore energia. In seguito alle successive n 1 interazioni si ha un effetto a valanga tale che da ogni singolo fotoelettrone prodotto, si ottiene un numero totale di elettroni G pari a: G = f n (1.1) con f fattore di emissione associato a ogni dinodo e n numero di dinodi. Di tutti gli eventi processati dal sistema di rivelazione, solo una parte viene conteggiata grazie all applicazione di una finestra energetica centrata sul picco fotonico utilizzato e di ampiezza pari al 20% dell energia media caratteristica del picco stesso. I rivelatori sono organizzati in Block Detector (fig. 1.4), configurazione che prevede l accoppiamento di matrici di singoli elementi di rivelazione a matrici di fotomoltiplicatori di ordine inferiore 8. La 8 Esempio: un singolo blocco composto da una matrice di rivelatori 8x8 è accoppiato con una matrice di fotomoltiplicatori 4x4.

13 1.1 Imaging di Medicina Nucleare 5 Figura 1.3: Rappresentazione funzionale di un fotomoltiplicatore: l impulso luminoso entrante genera un fotoelettrone nel fotocatodo, che viene focalizzato verso il primo dinodo. Ogni dinodo è caratterizzato da un aumento di tensione rispetto al precedente così che gli elettroni generati dal primo vengono accelerati verso il secondo che a sua volta ne incrementa il numero. A ogni interazione il numero di elettroni e la rispettiva energia cinetica aumentano, determinando in definitiva una grande amplificazione del segnale in ingresso. Figura 1.4: Rappresentazione schematica di un block detector nelle diverse viste. localizzazione spaziale dell evento sul singolo rivelatore integrato nel rispettivo block detector è effettuata mediante la valutazione del differente output dei singoli fotomoltiplicatori associati al medesimo blocco. I tradizionali sistemi SPEC o SPECT rivelano l emissione di singoli fotoni originati dai radiotraccianti diffusi nell organismo e acquisiscono singole immagini planari (SPEC) o serie di immagini planari intorno al paziente (SPECT). Poiché nello spazio l emissione fotonica è isotropa, affinché sia possibile ricavare immagini utili alla ricostruzione della distribuzione corporea del radiofarmaco, è necessario eseguire una collimazione in grado di selezionare la sola parte di fascio contenente le informazioni associate alla singola proiezione geometrica planare, assorbendo la restante. I collimatori

14 6 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni sono generalmente costituiti da materiale ad alta densità, come il piombo, hanno una geometria funzione delle energie dei fotoni incidenti (forma dei fori, spessore e profondità dei setti), ma sono intrinsecamente inefficienti perché inevitabilmente scartano buona parte del fascio fotonico emesso dal paziente (fig. 1.5A). Lo scintillatore adottato in questi rivelatori è lo NaI(Tl), altamente igroscopico e, per questo, rivestito da una sottile lamina di alluminio a esclusione del lato accoppiato con i fotomoltiplicatori. Figura 1.5: A) SPEC e SPECT: acquisizioni con proiezione mediante collimazione del fascio fotonico; B) PET: acquisizione con collimazione elettronica. I sistemi PET rivelano coppie di fotoni generate dall annichilazione dei positroni, fotoni in linea di principio emessi simultaneamente, nello stesso punto e in direzioni esattamente opposte. Le coppie di fotoni sono rivelate all interno di una finestra temporale prefissata e lungo una linea retta che collega rivelatori opposti, cioè si applica una collimazione elettronica (fig. 1.5B). La maggiore energia dei fotoni impiegati in PET rispetto a quella usata nelle indagini nucleari effettuate con SPEC e SPECT (511 kev per il più impiegato 18 F contro i 140 kev del diffuso 99m Tc ), la mancanza di una collimazione fisica e il conseguente elevato rateo a cui i rivelatori sono esposti, richiede cristalli ad alta efficienza, caratterizzati da un elevato stopping power: storicamente la scelta è caduta sul BGO 9. La mancanza di collimazione geometrica consente, a differenza di SPEC e SPECT caratterizzate al più da una coppia di rivelatori planari costituiti da più block detector che rivelano 9 Ortogermanato di bismuto.

15 1.2 Breve storia dello scanner a emissione di positroni 7 fotoni non correlati (testate), di disporre i rivelatori su un angolo di 360, configurati in acquisizione simultanea in tutte le direzioni. 1.2 Breve storia dello scanner a emissione di positroni Per tutto il Novecento, lo sviluppo della PET ha coinvolto gli sforzi di ricercatori di diverse discipline. Gli studi sulla natura e causa della radioattività, con il lavoro sull emivita e il decadimento esponenziale dei radionuclidi di Ernest Rutherford e Frederick Soddy [12], sono alla base dell utilizzo clinico di tali radioisotopi. L esistenza dei positroni postulata da Paul Dirac nel 1928 [13], sulla base della teoria della relatività di Einstein e delle equazioni della Meccanica Quantistica, è stata sperimentalmente dimostrata nel 1933 da Joliot e Thibaud [14, 15] con l osservazione dei fotoni di annichilazione. Successivamente, è stato dimostrato come i positroni, interagendo con la materia, subiscano annichilazione con l emissione di due fotoni in direzione opposta. L idea di utilizzare positroni per Imaging clinico è stata proposta da Wrennet e Sweet nei primi anni cinquanta [16, 17] e le prime immagini planari ottenute da positroni sono di Brownell e Sweet [18]. Il sistema di acquisizione utilizzava i radionuclidi 64 Cu e 75 As e i fotoni prodotti dall annichilazione erano individuati da una coppia di rivelatori di NaI(Tl). Nel 1963, Kuhl e Edwards formularono il principio di scansione trasversale e longitudinale realizzando il dispositivo di scansione Mark IV, basato sull emissione di singoli fotoni [19] e costituito da rivelatori a NaI(Tl) a matrice quadrata di dimensione 32x32. Solo successivamente si è sviluppato un metodo di ricostruzione delle sezioni trasversali partendo dalle rispettive proiezioni [20] che nei primi tentativi risultarono di scarso valore diagnostico. Dopo l introduzione della CT [1, 2, 3] e la sua successiva integrazione con tomografi a emissione di positroni [21], lo sviluppo della PET ha subito una notevole accelerazione. In ogni caso, l inadeguatezza degli algoritmi di ricostruzione, la bassa frequenza di campionamento, la ridotta frequenza angolare e l attenuazione dei fotoni rappresentavano le principali limitazioni. La prima PET è stata sviluppata nel 1975 da Ter-Pogossian [22]. Il sistema chiamato PETTII era caratterizzato da una coppia di rivelatori a matrici esagonali di NaI(Tl), configurati per la rivelazione di eventi in coincidenza. Adottando l algoritmo di ricostruzione Filtered-BackProjection 10 (FBP), la qualità delle immagini ricostruite era decisamente migliorata. In seguito 10 Sezione 2.9.1

16 8 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni venne sviluppato il sistema PETTIII, primo scanner per il corpo intero [23], successivamente aggiornato, prodotto e commercializzato nel 1978 dalla società EG & G ORTEC con il nome di ECAT [24]. Per la rivelazione dei fotoni da 511 kev, il sistema adottava una coppia opposta di rivelatori a NaI(Tl). Ogni singolo rivelatore era costituito da 11 blocchi a matrice esagonale e 66 celle di cm 2, configurati per l acquisizione in coincidenza temporale su un totale di 363 linee di risposta 11 (LoR). I rivelatori a NaI(Tl), già allora largamente impiegati nella rivelazione dei fotoni da 140 kev generati dal decadimento del tecnezio, sono penalizzati da una bassa densità. Per renderli più efficienti nella rivelazione dei fotoni da 511 kev, se ne aumentava lo spessore a scapito della risoluzione spaziale. Il problema venne risolto adottando scintillatori in ortogermanato di bismuto (BGO) [25], caratterizzati da un elevata densità e maggiore stopping power, quindi capaci di rivelare una maggiore frazione di fotoni incidenti. Nonostante la luce emessa in fase di scintillazione e il tempo di decadimento fossero rispettivamente pari al 15% e maggiore del 30% rispetto ai collaudati rivelatori a NaI(Tl), il BGO è stato introdotto negli scanner a positroni a partire dalla fine degli anni 80 e impiegato per i successivi anni. L introduzione dei rivelatori in BGO di dimensioni ridotte e costi relativamente contenuti 12 ha permesso di concepire scanner con blocchi di rivelatori dapprima su singolo anello e successivamente su più anelli (Scanner Multiring). L acquisizione contemporanea sui 360 e su più piani ha permesso di ridurre i tempi di acquisizione degli esami clinici, anche a fronte della diminuzione dell attività di radiofarmaco somministrata, aprendo la strada allo sviluppo di algoritmi di ricostruzione 3D 13. Mentre venivano sviluppati scanner Multi-ring, il perfezionamento e lo sviluppo degli scanner a emissione di positroni considerava l opportunità di integrazione con la CT. Lo sviluppo di scanner PET-CT integrati rappresenta un traguardo fondamentale dell evoluzione tecnologica dell Imaging. Questa tecnica consente di ottenere risultati decisamente superiori rispetto a quelli offerti da indagini eseguite con analoghi scanner ma in distinte sessioni di acquisizione. Nonostante fossero disponibili software e metodiche capaci di fondere indagini effettuate sullo stesso paziente con scanner distinti, i risultati potevano non 11 Sezione I rivelatori BGO erano strutturati in blocchi di materiale scintillante di dimensione di mm 2 e profondità compresa tra i 20 ed i 30 mm, nei quali erano ricavati matrici di 8 8 cristalli, questi ultimi connessi otticamente a matrici 4 4 di fotomoltiplicatori. 13 L acquisizione in coincidenza temporale tra due opposti rivelatori non risulta più limitata alle LoR ortogonali all asse z dello scanner, ma è valutabile anche sulle LoR con estremi localizzati su anelli diversi.

17 1.2 Breve storia dello scanner a emissione di positroni 9 convergere a soluzioni soddisfacenti. Un approccio alternativo è dunque stato quello di combinare la tecnologia PET con la tecnologia CT, cioè di poter effettuare le indagini in un unica sessione di esame, in modo da ottenere un accurato allineamento dell anatomia, evitare al paziente due indagini successive, ma soprattutto perfezionare le ricostruzioni PET grazie alle informazioni fornite dalla scansione CT. Lo sviluppo del primo prototipo PET-CT è stato avviato nel La disponibilità delle immagini CT avrebbe consentito la valutazione dell attenuazione e della dispersione associate alla morfologia del paziente, permettendo di correggere, affinare e ottimizzare le ricostruzioni PET. Il primo sistema così concepito [21] integrava una CT spirale a singola slice (Somatom AR.SP. di Siemens Medical Solution), con uno scanner PET ECAT ART 14 (CPS Innovations Knoxville, TN, USA). Entrambi i dispositivi CT e PET erano assemblati in un unico gruppo, con i componenti PET collocati nella parte posteriore del supporto rotazionale della CT. I centri tra i due scanner presentavano un offset fisso di 60 cm. Il gruppo complessivo era mantenuto in costante rotazione a 30 rpm tramite un motore asincrono (fig. 1.6). Figura 1.6: A) Rappresentazione schematica dello scanner prototipo PET-CT combinato. La distanza tra i due centri è di 60 cm. B) Vista frontale dello scanner Somatom AR.SP. dove si vede il tubo radiogeno, il rivelatore CT e il lettino. C) Vista posteriore del gantry. Sono ben visibili i due archi di rivelatori in BGO. Nel 1998, quando il prototipo divenne operativo, i componenti CT e PET utilizzati non erano più tecnologicamente aggiornati 15. Tuttavia, il lavoro svolto aveva dimostrato in modo convincente la possibilità e l utilità di fusione delle due tecnologie, assicurando la sovrapposizione anatomica delle due differenti scansioni eseguite. 14 Il sistema PET ECAT ART era costituito da due archi di rivelatori contrapposti in BGO. Ogni singolo arco era composto da 11 blocchi che coprivano 83 e da 3 blocchi in direzione assiale [21]. 15 Nelperiododisviluppodelprototipo, eranostateimmessesulmercatoctmultislicee incominciavano a comparire i primi rivelatori in ortosilicato di lutezio (LSO) e ortosilicato di gadolinio (GSO).

18 10 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni I circa 300 pazienti sottoposti alle indagini integrate hanno evidenziato immediatamente i vantaggi associati alla precisa localizzazione delle disfunzioni funzionali, determinata dalla medesima condizione anatomica tra le due acquisizioni. Inoltre, l introduzione della correzione per l attenuazione fotonica, ricavata dalle immagini CT, permetteva di ridurre notevolmente i tempi di acquisizione, aumentando al contempo l accuratezza di ricostruzione. La classica sorgente puntiforme rotante di 68 Ge, utilizzata nei dispositivi PET per il Blank Scan 16 e per la valutazione dell attenuazione del paziente 17, poteva essere abbandonata. Una semplice sorgente, contenente una distribuzione omogenea di materiale γ emittente poteva infatti garantire la normalizzazione della risposta dei rivelatori, mentre le acquisizioni CT consentivano un accurata valutazione della morfologia del paziente e quindi la correzione per l attenuazione 18 delle acquisizioni PET. La disponibilità di questi studi ha infine permesso lo sviluppo e il perfezionamento degli algoritmi di ricostruzione delle scansioni PET. Nello stesso articolo nel quale è presentato il prototipo di PET-CT [21], sono stati riportati tre casi clinici accuratamente selezionati che, essendo ancora oggi illuminanti, sono illustrati nelle fig. 1.7, 1.8 e 1.9. Anche se nei primi anni 80, con l avvento della risonanza magnetica, si era previsto un rapido abbandono della CT, i fatti hanno disatteso questa previsione. La miscellanea tra tecnologia PET basata su rivelatori in BGO multi-ring e CT multi slice, ha incontrato una forte diffusione per tutta la prima metà del decennio Inoltre i già citati limiti dei rivelatori in BGO, associati alla scarsa risoluzione energetica che li caratterizzava, hanno stimolato la ricerca di scintillatori con tempo di decadimento inferiore e con una maggiore efficienza luminosa. La recente introduzione di scintillatori in ortosilicato di lutezio (LSO) e ortosilicato di gadolinio (GSO), entrambi drogati con Ce, ha permesso di aumentare notevolmente le prestazioni degli scanner PET. LSO e GSO hanno un tempo di decadimento di circa 6-7 volte inferiore al BGO e questo determina la possibilità di lavorare in condizioni di alto rate. Inoltre, la maggiore efficienza luminosa che li caratterizza permette la riduzione dimensionale dei singoli cristalli, con conseguente incremento della risoluzione spaziale. 16 Normalizzazione dei rivelatori. Sezione Sezione Sezione

19 1.3 PET-CT 11 Figura 1.7: Un uomo di 78 anni con carcinoma polmonare. A) Nell acquisizione CT appare come grossa massa isodensa. B) La PET mostra lo stesso corpo come un guscio sferico ipermetabolico e con un centro necrotico. C) L immagine fusa mostra un buon allineamento delle due modalità. Inoltre compare un maggiore assorbimento di FDG a livello dei linfonodi localizzati nel mediastino. Figura 1.8: Un uomo di 69 anni, con diagnosi primaria di adenocarcinoma esofageo. A) Immagine CT. B) La PET evidenzia un anormale presenza di FDG nel torace. C) L immagine fusa localizza l assorbimento in specifici linfonodi. Figura 1.9: Donna di 38 anni con cancro al pancreas non esportabile. Una laparatomia ha rilevato la presenza di metastasi al fegato. A) Immagine CT. B) Difficoltà di localizzare con precisione l assorbimento dell FDG. C) L immagine fusa permette di localizzare il cancro al pancreas e non al colon come inizialmente si era immaginato. 1.3 PET-CT I sistemi integrati PET-CT, come già descritto nella sezione precedente, sono costituiti da uno scanner CT e uno scanner PET: entrambi sono montanti su un unico supporto, con l unità CT nella parte frontale e l unità PET collocata nella parte posteriore, a ridosso della CT. Le due unità utilizzano lo stesso gantry e un tavolo porta paziente comune. I centri dei campi di scansione CT e PET sono generalmente separati da una distanza fissa. Il range assiale delle

20 12 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni scansioni CT e il lettino porta paziente variano in funzione dei produttori e dei modelli. Come conseguenza dell offset tra i centri di scansione dei due dispositivi, il massimo range che si può sottoporre a scansione combinata è pari alla differenza tra la massima corsa del lettino porta paziente e il valore di offset stesso. La configurazione di un generico scanner PET-CT è rappresentata in fig Figura 1.10: Rappresentazione schematica di un moderno scanner PET-CT della serie Biograph di Siemens. La separazione tra i due centri di scansione è di 80 cm, mentre l ampiezza di scansione combinata è pari a 190 cm, il che richiede una corsa minima del lettino di 270 cm ( Valk P.E., Delbeke D., Bailey D.L., Towsend D.W. and Maisey M.N., Positron Emission Tomography - Clinical Practice, Springer, pp. 10, 2006) Acquisizione CT L unità CT utilizzata in uno scanner PET-CT è costituita da un tubo radiogeno capace di emettere un intenso fascio di fotoni. Il fascio trasmesso e in parte attenuato dal paziente è rivelato da una serie di rivelatori allo stato solido e comunemente realizzati in materiale ceramico o tungstato di cadmio 19 (CdWO 4 o CdWO). La configurazione, il numero e le caratteristiche intrinseche dei rivelatori variano a seconda del produttore e modello dello scanner. Possono essere disposti su un tratto di arco o coprire tutto l anello 19 Il tungstato di cadmio è uno scintillatore ad alta densità, alto numero atomico e alta resa luminosa, circa il 30-40% rispetto allo NaI(Tl).

21 1.3 PET-CT 13 del gantry. Nella configurazione ad arco, il tubo radiogeno è disposto a 180 rispetto al punto medio dell arco dei rivelatori e ruota insieme ai rivelatori stessi. Nella configurazione ad anello, i rivelatori sono solidali al gantry, mentre la rotazione è effettuata dal solo tuboradiogeno. In entrambiicasi il tubo radiogeno ruotando proietta il fascio RX al paziente, mentre i rivelatori opposti al tubo radiogeno stesso rivelano il fascio RX trasmesso. I dati trasmessi come numero di eventi (counts) sono memorizzati da un computer e successivamente processati e ricostruiti a intervalli assiali (slice). Per scansioni del corpo intero, il tavolo porta paziente deve muoversi assialmente per ogni slice acquisita. I moderni scanner CT possono acquisire singole slice o più slice simultaneamente attraverso differenti combinazioni della velocità di rotazione del tubo radiogeno e/o di avanzamento del tavolo. Nelle acquisizioni a spirale, il tavolo porta paziente trasla a una velocità costante mentre il tubo radiogeno ruota intorno al paziente, tracciando una spirale. Per un indagine CT, il tempo di scansione complessivo è al più di pochi minuti, più breve per le acquisizioni a spirale. La differenza di potenziale applicata al tubo radiogeno si trova in un range di kv, con un energia fotonica massima nel range kev, alla quale corrisponde un energia fotonica media di kev. L attenuazione del fascio RX riflette la densità dei tessuti del paziente, fornendo la struttura morfologica degli organi scansionati Acquisizioni PET Le acquisizioni PET si basano sulla rivelazione in coincidenza di una coppia di fotoni di annichilazione da 511 kev generata da sorgenti β + localizzate all interno del paziente. I due fotoni sono rivelati all interno di una finestra temporale dell ordine di una decina di nanosecondi e lungo una linea retta che collega il centro di due rivelatori opposti, chiamata linea di risposta (LoR). Poiché la coppia di fotoni è rivelata in coincidenza lungo una linea retta e in assenza di collimatori che definiscono e localizzano la direzione dell annichilazione, questa tecnica prende il nome di collimazione elettronica. In un sistema di rivelazione ad anello completo, i dati sono raccolti simultaneamente da tutte le coppie di rivelatori, senza necessità di rotazione degli stessi. Nei primi scanner PET i rivelatori coprivano solo parzialmente l anello, rendendo necessaria la rotazione intorno al paziente con incrementi angolari. L acquisizione di eventi in coincidenza richiede in primo luogo l identificazione della singola coppia di rivelatori per ogni evento in coincidenza, il superamento della soglia energetica impostata per la coppia di fotoni e infine la localizzazione spaziale in coordinate polari dell evento per la sua memorizzazione. I tipici rivelatori organizzati in blocchi di ortogermanato di bismuto (BGO), ortosilicato di lutezio (LSO) o ortosilicato di gadolinio

22 14 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni (GSO), sono accoppiati a 4 fotomoltiplicatori. Ogni rivelatore è collegato in coincidenza con un massimo di N/2 rivelatori disposti sul tratto di anello opposto al rivelatore considerato 20. In questo modo un evento in coincidenza temporale e sopra la soglia energetica può essere localizzato spazialmente. Gli impulsi prodotti dai fotomoltiplicatori sono utilizzati per identificare i rivelatori coinvolti nell evento. Come nelle classiche gamma camere, la posizione dell evento all interno del singolo rivelatore è localizzata utilizzando il differente impulso prodotto dai 4 fotomoltiplicatori associati al singolo rivelatore integrato in un blocco e determinato dal punto di incidenza del fotone. L ultimo passo nell acquisizione dei dati è la memorizzazione dei conteggi associati a ogni cristallo. In modo analogo alle immagini planari SPECT, dove i conteggi sono organizzati in una matrice che rappresenta le coordinate X e Y, gli eventi in coincidenza associati alle acquisizioni PET sono raccolti in matrici chiamate sinogrammi dove l ordinata rappresenta l angolo θ che la singola LoR forma con l asse y del gantry e l ascissa rappresenta la distanza r della medesima LoR rispetto al centro del campo di vista (FoV). Ogni evento in coincidenza selezionato e memorizzato, aumenta di una unità il valore all interno del singolo bin di coordinate (r, θ) appartenente al sinogramma (fig. 1.11). 1.4 Moderno Scanner PET-CT Attualmente sono presenti 5 case produttrici di PET-CT: GE Healthcare, Hitachi Medical, Philips Medical Systems, Toshiba Medical Corporation e Siemens Medical Solutions. I rispettivi modelli di punta offrono scanner con dispositivi CT a 16-, 32- e 64-slice 21. Le prestazioni della componente PET sono diverse per ogni modello, con la sola Biograph HIREZ di Siemens Medical Solution che si spinge a una dimensione dei singoli cristalli in LSO di mm 3 (dimensione assiale, trasversale e spessore rispettivamente). Gli stessi rivelatori montati dalla Biograph HIREZ sono incorporati sulla serie Aquilon di Toshiba Medical e accoppiati con una CT a 64-slice. La serie Aquilon è l unica con il lettino porta paziente fisso, gantry CT e gantry PET scorrevoli indipendentemente. Questa peculiarità consente allo scanner CT di assumere un tilt del gantry configurabile. La recente Discovery ST di GE 20 N rappresenta il numero totale di rivelatori. 21 La configurazione della parte CT è scelta in funzione delle applicazioni per le quali viene utilizzato lo scanner. Acquisizioni oncologiche manifestano una preferenza verso CT a 16-slice, che forniscono immagini meno rumorose. Acquisizioni cardiologiche, che necessitano di un maggiore numero di acquisizioni in un ridotto arco di tempo, richiedono CT a 64-slice.

23 1.4 Moderno Scanner PET-CT 15 Figura 1.11: Dati acquisiti da scanner uno PET in forma di sinogramma. A) Ogni evento rivelato in corrispondenza di una LoR è localizzato all interno del FoV con le coordinate polari (r, θ). B) Le stesse coordinate polari utilizzate all interno del FoV sono riportate in una matrice a coordinate cartesiane, dove x = r e y = θ. Healthcare è fornita di rivelatori in BGO di ultima generazione e cristalli di mm 3. Infine lo scanner GXL Gemini di Philips è allestito con rivelatoriingso,caratterizzatidacristallidi6 4 30mm 3 nellecoordinateassiali e trasversali rispettivamente. Ogni produttore ha adottato soluzioni diverse per il lettino, tutte con l obiettivo di ridurne al minimo la flessione verticale dovuta al posizionamento del paziente (fig. 1.12). Tutti gli scanner citati ad esclusione del Discovery GE, acquisiscono esclusivamente in modalità 3D. Lo scanner GE permette l acquisizione volumetrica ma, avendo in dotazione i setti di separazione tra i diversi anelli di rivelatori, è configurabile per acquisizioni 2D. È infatti ancora in corso un dibattito sulla qualità delle immagini 3D con pazienti di grosse dimensioni, dove il contributo a false coincidenze, determinato da una maggiore percentuale di scatter, è decisamente superiore. Scintillatori rapidi come LSO e GSO, sicuramente più idonei a operare in condizioni di alto rate tipico delle acquisizioni 3D, sembrano risentire meno

24 16 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni Figura 1.12: Quattro differenti soluzioni adottate per la ridurre al minimo la flessione verticale del lettino porta paziente. A) Lettino fissato a un montante scorrevole su un unico binario a livello del pavimento (Biograph di Siemens e SeptreP3 di HITA- CHI). B) Doppio movimento, il primo a livello del pavimento per le acquisizioni CT, il secondo al livello del lettino porta paziente per le acquisizioni PET (GE Discovery). C) Doppio binario, entrambi a livello del lettino porta paziente. Il primo dedicato alla CT, si arresta tra il gantry CT ed il gantry PET su supporto dedicato; il secondo è dedicato alla PET. D) Lettino fisso con gantry CT e PET scorrevoli su binari al livello del pavimento ( Valk P.E., Delbeke D., Bailey D.L., Towsend D.W. and Maisey M.N., Positron Emission Tomography - Clinical Practice, Springer, pp. 11, 2006). dello scatter e del random 22 rispetto ai classici cristalli in BGO. 1.5 Applicazione cliniche Le indagini PET rappresentano una modalità di scansione fisiologica - funzionale dei tessuti complementare alle tradizionali indagini morfologiche effettuate con scanner CT e MRI. Le indagini morfologiche identificano di- 22 Coincidenze accidentali. Sezione 2.7

25 1.5 Applicazione cliniche 17 sfunzioni di organi o tessuti già compromessi. Nel campo clinico sono molto diffuse patologie che, prima di manifestare alterazioni morfologiche, esprimono alterazioni funzionali. Alcuni esempi sono i tumori nella loro fase iniziale e diverse malattie neuro degenerative come l Alzheimer, il morbo di Huntington e di Parkinson, l epilessia [26, 27, 28] e disturbi psichiatrici in genere [29], oltre a una vasta gamma di studi sui neuro recettori. Attualmente la PET ha un preminente utilizzo in campo oncologico, tanto che circa l 80% degli esami effettuati è mirato a monitorare la risposta dei pazienti a trattamenti contro il cancro e a discriminare o caratterizzare lesioni dubbie evidenziate in studi morfologici effettuati con CT e MRI. L Imaging PET, quasi esclusivamente effettuato con desossiglucosio marcato con 18 F (FDG), interessa tre importati campi clinici: oncologico in fase di diagnosi e gestione, cardiologico e neurologico psichiatrico Campo oncologico Anche se il desossiglucosio marcato 18 F è di gran lunga il più diffuso e importante radiofarmaco impiegato in PET, altri marcatori come il 11 C associato alla metionina 23, o ancora il 18 F associato ad amminoacidi come la tirosina (FET) o la metiltirosina (FMT), assumeranno negli anni a venire un ruolo maggiore. Il principio di base applicato per la valutazione clinica in campo oncologico delle immagini PET è la provata correlazione tra il grado di assorbimento dell FDG (o altri radiotraccianti) e la malignità del cancro. La valutazione del grado di malignità, in aggiunta alla valutazione visiva dell indagine da parte del medico nucleare, può essere supportata da un indicatore denominato Standardized Uptake Value (SUV). Il SUV consente la valutazione del grado di assorbimento del radiotracciante semplicemente definendo un area o un volume di interesse sull immagine (RoI, Region of Interest) ed è esprimibile con la seguente relazione: SUV = Concentrazione tissutale Dose iniettata Peso corporeo [ ] MBq/g MBq g (1.2) Questo controverso strumento dovrebbe essere utilizzato con cautela in quanto è condizionato da differenti parametri e non sono disponibili criteri di calcolo e calibrazione standard. Il valore di SUV dipende dal tempo trascorso dall iniezione del radiofarmaco ed è influenzato dalla concentrazione di glucosio nel sangue che agisce come fondo e dallo stesso volume della lesione: in altre parole sono possibili falsi negativi per lesioni di piccole dimensioni. 23 In seguito al basso valore di T 1/2 20 minuti, è utilizzabile solo da centri con disponibilità in loco di ciclotrone.

26 18 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni Conseguentemente non esiste un valore assoluto di SUV che definisca e assicuri la malignità o non malignità di una determinata regione. In condizioni standard, è ritenuto un indicatore ripetibile e capace di effettuare una biopsia metabolica, particolarmente utile come indice relativo nelle diverse sessioni di acquisizioni sul medesimo paziente e sulla medesima lesione per valutare l efficacia di terapie mirate (fig. 1.13). Figura 1.13: Donna di 41 anni con cancro ovarico trattato 2 anni prima e sottoposta a CT-PET in seguito all aumento dei marker tumorali. L acquisizione CT-PET e la rispettiva visualizzazione tridimensionale (MIP), mostrano una localizzazione di FDG in prossimità della giunzione gastro-intestinale. La fusione delle immagini sul piano trasversale localizza la lesione a un linfonodo para aortico sinistro, prossimo alla giunzione citata. In seguito a radioterapia mirata, il successivo follow-up effettuato con CT-PET, ha evidenziato una diminuzione dimensionale della lesione e un minor uptake di FDG valutato mediante SUV ( Valk P.E., Delbeke D., Bailey D.L., Towsend D.W. and Maisey M.N., Positron Emission Tomography - Clinical Practice, Springer, pp. 37, 2006). Nonostante questi limiti, la concentrazione di FDG è in grado di differenziare tumori maligni e benigni, fornendo un vero e proprio gradiente di

27 1.5 Applicazione cliniche 19 malignità. La concentrazione di FDG, localizzata o diffusa, permette di valutare la stadiazione della disfunzione, cioè della diffusione della malattia e di identificare il tumore primario. Grazie a queste informazioni è così possibile definire e pianificare interventi chirurgici mirati e circoscritti. Sempre in campo oncologico, la concentrazione di FDG è utilizzata come feedback dell efficacia delle cure intraprese, individuando anzitempo eventuali recidive, anche in combinazione all utilizzo di indicatori come il CEA (indicatore tumorale valutabile con esami ematologici) Campo cardiologico La perfusione miocardica, effettuata con 13 N-NH 3 o FDG per la valutazione della vitalità miocardica e lo studio dei recettori del miocardio, promette di svolgere un ruolo importante. Nella valutazione delle patologie coronariche, la quantificazione del miocardio integro e il relativo flusso di sangue circolante, sono parametri fondamentali e ricavabili dalle indagini CT-PET attraverso l uso di modelli cinetici, permettendo un accurata strategia di cura. Per ottenere un modello cinetico del miocardio sono necessarie acquisizioni dinamiche seriali sincronizzate con l attività miocardica, ottenibili con l acquisizione combinata con un elettrocardiogramma integrato per la definizione del gating cardiaco 24. Le concentrazioni di attività del sangue arterioso nei tessuti del ventricolo o dell atrio sinistro e nelle diverse fasi cardiache, consentono, una volta introdotti in specifici algoritmi di calcolo, di ottenere una mappatura cinetica (fig. 1.15). I dati quantitativi ottenuti dalla perfusione miocardica consentono di valutare le alterazioni vascolari prima che si trasformino in patologie ischemiche. L analisi quantitativa del flusso sanguigno all interno del miocardio ha portato a raffinare le valutazione dei fattori di rischio, tanto da tradursi in interventi preventivi mirati nel campo dell arteriosclerosi coronarica. Mentre nelle acquisizioni SPECT le perfusioni miocardiche permettono acquisizioni in condizioni separate di riposo e stress del miocardio, nella PET questo approccio non è perseguibile a causa della breve emivita del radiotracciante e del cambio di posizione del paziente che richiederebbe un ulteriore CT. Per ovviare, si utilizzano Adenosina e Dipiridamolo in modo da agire direttamente sulle cellule muscolari lisce dove sono presenti dei recettori sensibili, causando vasodilatazione e un flusso sanguigno iperemico. In condizioni fisiologiche l aumento di volume di sangue è pari a circa 3-5 volte il 24 Il gating cardiaco permette l acquisizione ripetuta di diversi frame tra sistole e diastole miocardica. Le immagini successivamente visualizzate con algoritmo tridimensionale MIP (Maximum Intensity Projection) (fig. 1.14), consentono una visualizzazione cinetica del miocardio e una ricostruzione volumetrica 3D [30].

28 20 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni Figura 1.14: Schematizzazione del gating cardiaco nel quale a ogni ciclo vengono acquisite una serie di immagini. Le immagini ricostruite permettono una visualizzazione dinamica 3D del miocardio. livello normale e si ritiene equivalga a una risposta coronarica in condizione di stress, sulla quale sono effettuate le necessarie valutazioni cliniche Campo neuro psichiatrico La tomografia ad emissione di positroni offre un metodo di indagine non invasivo per investigare le funzioni, il metabolismo e il flusso sanguigno cerebrale in vivo. L utilizzo di traccianti specifici permette di studiare specifiche funzioni cerebrali. L Alzheimer, che rappresenta il caso più comune di demenza, è patologicamente caratterizzato dal deposito di placche amiloidi e neurofibrillari che riducono e compromettono progressivamente le cellule neuronali e le rispettive connessioni sinaptiche. L utilizzo di FDG consente uno studio regionale del metabolismo del glucosio cerebrale, tanto che la diagnosi è tipicamente caratterizzata da ipo-metabolismo del glucosio in corrispondenza del cingolo posteriore e in zona temporo-parietale. Al progredire della malattia, vengono interessate anche zone nella regione frontale. Contrariamente alle indagini oncologiche e miocardiche, è il grado di ipo-metabolismo che classifica la gravità della demenza. Indagini PET-CT con FGD sono utilizzate per individuare i soggetti a rischio, prima della comparsa dei sintomi. In soggetti cognitivamente normali, vettori come l apolipoproteina E tipo 4 allene, un gene di suscettibilità per l Alzheimer, ha un metabolismo simile a quello del glucosio e permette l identificazione della patologia fino a 10 anni prima

29 1.5 Applicazione cliniche 21 Figura 1.15: Analisi semi quantitativa del miocardio ottenuta mediante acquisizione PET. La mappa polare rappresenta la concentrazione di sangue nel tessuto ventricolare sinistro, dove sono visibili l apice nel centro e la base nel perimetro. I settori tracciati identificano la parete anteriore, la parete inferiore, il setto ventricolare e la parete laterale rappresentati rispettivamente sopra, sotto a sinistra e a destra. Ad ogni cella della mappa polare è associato il massimo valore di concentrazione ematologica riscontrata. I settori scuri manifestano scarsa irrorazione del miocardio, contrariamente a quelli chiari ( Valk P.E., Delbeke D., Bailey D.L., Towsend D.W. and Maisey M.N., Positron Emission Tomography - Clinical Practice, Springer, pp. 415, 2006). della manifestazione di demenza nel 90% dei casi (fig. 1.16). Una malattia rilevabile con indagini CT-PET e simile al morbo di Alzheimer è la Demenza con Corpi di Lewy (DLB) che può degenerare in morbo di Parkinson o più raramente in morbo di Alzheimer. Radiotraccianti specifici come [ 18 F]-fluro- L-DOPA ( 18 F[DOPA]) o [ 11 C]-methylpiperidin-4-yl propionate ( 11 C-PMP), forniscono indicazioni per distinguere patologie degenerative tra DLB e Alzheimer e tra Parkinson e Alzheimer rispettivamente. Un recente sviluppo sulleplacchebeta-amiloidihaintrodottoilradiotracciante[ 11 C]-6-OH-BTA-1 ([ 11 C]-PIB), capace di migliorare sensibilmente la diagnosi precoce del morbo di Alzheimer e di fornire marker biologici capaci di identificare la progressione della malattia (fig. 1.17).

30 22 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni Figura 1.16: Indagine effettuata con [ 18 F]-DOPA: a sinistra soggetto con Morbo di Parkinson a manifestazione idiopatica; a destra un soggetto giovane mostra l insorgenza del morbo, caratterizzato da una maggiore riduzione striatale, la quale è legata in modo proporzionale alla riduzione delle fibre dei neuroni dopaminergici ( Valk P.E., Delbeke D., Bailey D.L., Towsend D.W. and Maisey M.N., Positron Emission Tomography - Clinical Practice, Springer, pp. 456, 2006) Limiti dell Imaging FDG-PET Come tutte le tecniche diagnostiche, l Imaging PET-CT effettuato con FDG non è esente da falsi positivi e falsi negativi. Flogosi granulomatose determinano un aumento localizzato di macrofagi, leucociti e l attivazione dei linfociti, tutti recettori di FDG. Allo stesso modo, infezioni batteriche, tubercolosi e molti altri tipi di infezioni e disfunzioni possono incrementare l uptake a livello polmonare. In tutti questi casi il valore di SUV le può in linea di massima discriminare da lesioni oncologiche, caratterizzate da maggior uptake. Falsi positivi possono essere creati da artefatti ottenuti nell acquisizione CT, che si traducono in una errata valutazione del coefficiente di attenuazione. Falsi negativi sono correlabili alla risoluzione dello scanner PET che penalizza lesioni di piccole dimensioni. Infatti, se la lesione ha una dimensione inferiore alla metà della risoluzione dello scanner, si ha una sostanziale diminuzione dell attività rivelata. Come prima conseguenza, il valore di SUV

31 1.5 Applicazione cliniche 23 Figura 1.17: Nella parte superiore dell immagine è rappresentato il metabolismo cerebrale con FDG di un individuo normale (sinistra) e un paziente con conclamato morbo di Alzheimer (destra). Nella parte inferiore dell immagine è rappresentato il metabolismo cerebrale con 11 C-PIB: L individuo apparso normale con lo studio mediante FDG, mostra una segnata e diffusa striatura della corteccia tipica del morbo di Alzheimer, cioè manifesta deposizione delle placche amiloidi ( Valk P.E., Delbeke D., Bailey D.L., Towsend D.W. and Maisey M.N., Positron Emission Tomography - Clinical Practice, Springer, pp. 454, 2006). associato a queste zone anatomiche risulterà inferiore all effettivo uptake, di fatto compromettendo la bontà dell indagine. Il caso limite è la presenza di lesioni microscopiche, dell ordine dei decimi di millimetro, completamente ignorate dallo scanner PET.

32 24 L Imaging molecolare: storia, dispositivi e applicazioni

33 Capitolo 2 Principi Fisici della PET In questo capitolo vengono trattati i principi fisici alla base dell Imaging PET. Introdotta la radioattività con particolare attenzione al decadimento β +, viene descritto il processo di annichilazione dei positroni, le modalità di rivelazione dei fotoni generati dal decadimento del positronio e le caratteristiche fondamentali dei vari rivelatori utilizzati nel recente percorso di sviluppo tecnologico degli scanner a emissione di positroni. Vengono quindi descritte le tecniche utilizzate per l acquisizione dei dati con riferimenti alle criticità specifiche per poi dare ampio spazio alla ricostruzione delle immagini, citando i diversi algoritmi di utilizzo clinico, alcune metodiche di post-processing e le differenti correzioni che concorrono alla formazione delle immagini delle moderne PET-CT. 2.1 I Nuclei I nuclei sono costituiti da protoni e neutroni (i cosiddetti nucleoni). In un nucleo stabile, il numero di protoni e neutroni è tale per cui la forza elettrostatica repulsiva tra protoni è sovra compensata dalla forza nucleare forte che agisce su tutti i nucleoni. Il raggio d azione della forza nucleare forte è dell ordine di cm (raggio d azione corto), mentre la forza elettrostatica si manifesta già a distanze dell ordine dei 10 8 cm (grande raggio d azione). 2.2 La Radioattività Gli elementi che si trovano in natura possono essere stabili o instabili. Un atomo è stabile se non subisce trasformazioni spontanee e conserva la propria struttura nucleare. Ciò implica che il numero di protoni e neutroni rimane immutato. In natura esistono anche atomi instabili, in cui il nucleo subisce 25

34 26 Principi Fisici della PET delle trasformazioni spontanee che vengono chiamate decadimenti. I decadimenti nucleari sono sempre accompagnati dall emissione di qualche forma di radiazione 1. Il nucleo instabile decade attraverso uno o più meccanismi di decadimento fino al raggiungimento di una configurazione stabile. Il processo di decadimento è probabilistico, pertanto non è possibile determinare con precisione quando un singolo nucleo decade. Si può tuttavia descrivere il comportamento di un insieme molto grande di nuclei instabili mediante la legge di decadimento: N = N o e λt (2.1) dove N o, N e λ rappresentano il numero iniziale di nuclei, il numero di nuclei sopravvissuti al tempo t e la costante di decadimento. La costante di decadimento λ è legata alla vita media τ dello specifico elemento dalla seguente relazione: λ = 1 τ (2.2) Il tempo a cui il numero di atomi sopravvissuti è pari a metà degli atomi iniziali è espresso dal tempo di dimezzamento T 1/2, legato alla vita media τ dalla seguente relazione: T 1/2 = τln(2) (2.3) Si definisce inoltre l attività di un campione di materiale radioattivo come il numero medio di disintegrazioni nell unità di tempo: A(t) = dn(t) dt = λn o e λt = λn(t) [Bq] (2.4) In generale esistono diversi tipi di decadimento nucleare. Il decadimento α consiste nell espulsione spontanea di una particella α (nucleo di 4 2He) da parte di nuclei pesanti e caratterizzati da un eccessivo numero di protoni. I decadimentiβ eβ + consistonorispettivamentenell emissionediunelettrone (e ) o di un positrone (e + ) da parte del nucleo. L emissione γ infine è associata all emissione spontanea di fotoni dal nucleo, che passa da uno stato eccitato a uno meno eccitato. I quanti emessi sono generalmente associati alla rottura di legami tra i nucleoni, il che richiede energie dell ordine di qualche MeV per A 40 e di qualche centinaio di kev per A 40, con A numero di massa. I fotoni di origine nucleare non sono distinguibili dai raggi X di origine atomica, se non per l energia di ordini di grandezza superiore. 1 Per questo motivi i nuclei instabili vengono anche detti radioattivi.

35 2.3 Il Decadimento β Il Decadimento β + In linea di principio, le acquisizioni PET si basano sulla rivelazione simultanea di due fotoni da 511 kev, originati dall annichilazione di positroni emessi da isotopi artificiali. I positroni sono particelle con la stessa massa degli elettroni e carica elettrica dello stesso valore ma di segno opposto, cioè positiva [31]. Grazie a reattori nucleari o ciclotroni, è possibile creare isotopi instabili con un eccedenza di protoni. Questi isotopi ricchi di protoni, raggiungono la stabilità attraverso una riduzione di carica del nucleo. Il decadimento associato alla mutazione di un protone in un neutrone, avviene attraverso due diversi canali: Cattura elettronica (E.C.): avviene quando il nucleo non ha sufficiente energia per decadere attraverso l emissione diretta di positroni; conseguentemente decade catturando un elettrone dalle orbite più interne, grazie al quale si verifica la mutazione di un protone in neutrone: A ZY +e A Z 1 X +ν (2.5) dove Z è il numero atomico e A il numero di massa, e l elettrone e ν il neutrino. La lacuna elettronica è immediatamente colmata da un elettrone più energetico appartenente alle orbite esterne, con emissione di un raggio X caratteristico. La probabilità associata alla E.C. è maggiore nei nuclei pesanti e ricchi di protoni 2, dove la minore distanza tra nucleo e shell interne (K,L) e la maggiore attrazione Coulombiana esercitata sulla nube elettronica dall elevato numero di protoni la favoriscono. L energia del raggio X caratteristico emesso, utilizzato come indicatore della reazione data la difficoltà di rivelazione del neutrino, aumenta all aumentare della massa dei nuclidi. Il Q-valore 3 associato alla E.C. è espresso dalla seguente relazione: Q E.C. = (M Y (Z,A Z) M X (Z 1,A Z +1))c 2 B e (2.6) dove B e rappresenta l energia di ionizzazione dell elettrone catturato, trascurabile se dell ordine dei 10 ev. 2 La probabilità di cattura elettronica aumenta come Z 3. 3 Il Q-valore di una reazione è definito come la differenza tra l energia cinetica totale di un sistema prima e dopo la reazione, Q = T f T i. Per il decadimento β e nel sistema del laboratorio, il nucleo padre può essere assunto a riposo, T i =0. Affinché il decadimento avvenga spontaneamente, il totale delle energie cinetiche associato allo stato finale T f, deve essere maggiore di zero. Con l emissione di una particella (e +, e, ν), il Q-valore non è più semplicemente la differenza di energia tra gli stati iniziali e finali. La differenza di massa tra nucleo padre e nucleo figlio include l energia di legame di un elettrone - positrone atomico.

36 28 Principi Fisici della PET Emissione di positrone: Il principale meccanismo di decadimento radioattivo con emissione di positroni utilizzato nella PET è la trasformazione di un protone nella coppia positrone- neutrone(fig. 2.1). La reazione nucleare che descrive il processo è la seguente: A ZY A Z 1 X +e + +ν (2.7) Figura 2.1: Rappresentazione della mutazione di un protone in un neutrone. Protone e neutrone sono rappresentati secondo i rispettivi modelli a quark. Affinché l emissione di positroni sia energeticamente sostenibile, la differenza di energia tra gli stati iniziali e finali dovrebbe essere superiore a MeV. Mentre il decadimento β è energeticamente sostenibile anche perneutroniliberi 4, ildecadimentoβ + deiprotonièconsentitosoltantoall interno dei nuclei. I protoni liberi non si trasformano in neutroni per mancanza di energia, mentre all interno dei nuclei i protoni si possono trasformare nella coppia neutrone - positrone a spese dell energia complessiva del nucleo. Il Q-valore associato all emissione β + è: Q β + = (M Y (Z,A Z) M X (Z 1,A Z +1))c 2 2m e c 2 (2.8) Il termine addizionale 2m e c 2 è necessario per creare il positrone emesso e tiene conto del mantenimento della neutralità dell atomo figlio, ottenuta con 4 L energia a riposo del neutrone è maggiore della somma delle energie a riposo di protone ed elettrone.

37 2.4 L annichilazione dei positroni 29 l espulsione di un elettrone. La differenza di energia tra il nucleo padre e il nucleo figlio è, in ottima approssimazione, suddivisa tra il positrone e il neutrino. In altre parole, il positrone emesso ha uno spettro continuo di energia con valori compresi tra poche centinaia di kev e qualche MeV, con massimo dato da: E max = E ( A Z Y ) E ( A Z 1 X ) [MeV] (2.9) E max condiziona le prestazione dei tomografi PET in quanto determina la distanza di allontanamento del positrone dal luogo di emissione [32]. Gli emettitori di positroni (tab. 2.1), sono di particolare interesse in medicina in quanto molti degli elementi che costituiscono gli organismi viventi hanno isotopi β + emittenti. La sola eccezione è l idrogeno, per il quale l analogo metabolico è l isotopo 18 F. Tabella 2.1: Proprietà di alcuni isotopi che emettono positroni. R rappresenta il range approssimativo in H 2 O percorso dal positrone prima di subire l annichilazione. Radionuclide Produzione β + fraction E max [MeV] T 1/2 [min] R [mm] 11 C Ciclotrone F Ciclotrone N Ciclotrone O Ciclotrone Ga Ciclotrone Rb Generatore L annichilazione dei positroni Il positrone possiede un energia iniziale che gli consente di percorrere una piccola distanza dal nucleo di emissione. In questo percorso, è soggetto a scatter multipli: quando raggiunge un energia dell ordine di quella termica (pochiev)silegaconune,formandocosìilpositronio. Quest ultimohauna emivita dell ordine di 10 7 s, e annichilica trasformando la rispettiva massa nell energia associata a due fotoni da 511 kev. Nel sistema del positronio, i due fotoni vengono emessi lungo la stessa linea ed in direzioni esattamente opposte. Tale linea prende il nome di Linea di Risposta (LoR). Nel sistema di

38 30 Principi Fisici della PET riferimento del laboratorio, all angolo di emissione è associata un incertezza ± θ come conseguenza del momento residuo del positronio che determina un annichilazione non a riposo. θ in acqua vale 0.25 [33]. 2.5 La rivelazione dei fotoni L informazione clinica di un tomografo PET dipende dalla probabilità che entrambi i fotoni associati all annichilazione del positronio non subiscano interazione lungo la rispettiva LoR fino al punto di rivelazione. Nel caso del corpo umano, composto per lo più da acqua, si può considerare il coefficiente di attenuazione lineare dei fotoni con energia di 511 kev pari a µ H2 O = cm. Poiché il corrispondente SEV 5 è dell ordine dei 7 cm di H 2 O, è necessario tenere conto dell attenuazione dovuta all attraversamento del corpo umano, che può raggiungere i 50 cm di dimensione trasversale. Inoltre, mentre in seguito all interazione fotoelettrica di uno dei due fotoni associati all annichilazione, l evento di origine non è visto dal sistema, l interazione Compton determina diffusione e l evento può comunque essere rivelato fornendo un informazione errata. In ogni caso, dato che la probabilità che fotoni da 511 kev attraversino il corpo senza subire scatter è generalmente alta, l annichilazione di un positrone può essere localizzata dalla rivelazione dei due fotoni correlati alle estremità opposte della rispettiva LoR. Nella PET il metodo di rivelazione dei fotoni prende il nome di condizione di simultaneità degli eventi, condizione per altro non realizzabile, in quanto si deve tenere conto delle differenti distanze tra evento ed estremità della LoR dove avviene la rivelazione. Per questo motivo viene considerata una finestra temporale per la rivelazione degli eventi, indicativamente inferiore ai 15 ns, intervallo di tempo nel quale avviene la scintillazione e che tiene conto di eventuali delay dell elettronica del sistema. Una rappresentazione schematica della rivelazione degli eventi in condizione di simultaneità da parte di due rivelatori è descritta dalla fig L interazione dei fotoni con i cristalli scintillatori opposti genera lampi luminosi i quali sono convertiti e amplificati dai rispettivi fotomoltiplicatori che a loro volta generano gli impulsi di segnale V A e V B. Al superamento della soglia V T i pulse generator generano un impulso per i gate-pulse generator che a loro volta associano ai singoli eventi rivelati agli istanti t 1 e t 2 una durata del segnale pari a 2τ, cioè la finestra di coincidenza. Così i segna- 5 Strato emivalente: spessore di assorbitore che riduce alla metà il numero di quanti rivelati nell unità di tempo in condizioni di buona geometria [31] ed è espresso dalla relazione SEV= ln2 µ [cm], con µ coefficiente di attenuazione lineare dell assorbitore espresso in [cm 1 ].

39 2.6 Rivelatori 31 li campionati separatamente sono confrontati dalla logic unit che li accetta considerandoli eventi veri, solo se risultano temporalmente sovrapponibili, ovvero se t = t 2 t 1 2τ. Se t = t 2 t 1 > 2τ, gli eventi non sono considerati in coincidenza e non sono registrati dal sistema. Si noti come le ampiezze di segnale V A e V B, corrispondenti alla coppia di fotoni generata dallo stesso evento di annichilazione, potrebbero non essere le stesse. Questa differenza, che dipende dalla differente frazione di energia ceduta al sistema di rivelazione o da una locale variazione di efficienza del sistema, determina il superamento della soglia e la generazione del gate non in contemporanea. Inoltre l utilizzo di rivelatori di ultima generazione come LSO e GSO, caratterizzati da un tempo di decadimento indicativamente inferiore di un ordine di grandezza rispetto agli storici NaI(Tl) e BGO, consente l utilizzo del t per la valutazione del Time of Flight 6 (ToF), utilizzato per ottimizzare le acquisizioni e le ricostruzioni 3D. In generale, la registrazione di un evento vero richiede alla coppia di fotoni rivelati l appartenenza alla finestra temporale di coincidenza, il superamento della soglia energetica da parte di entrambi e una LoR accettabile. Gli eventi così selezionati sono detti prompt. 2.6 Rivelatori Mentre gli scanner a fotone singolo 7 utilizzano dei collimatori per selezionare il fascio fotonico corrispondente a una proiezione planare e solo successivamente si procede con la registrazione nel sistema di acquisizione, la PET utilizza la coincidenza degli eventi o collimazione elettronica, quindi i rispettivi cristalli sono soggetti a una fluenza fotonica decisamente superiore. La probabilità di rivelazione dei fotoni in coincidenza dipende dall efficienza dei rivelatori, la quale è strettamente legata all energia dei fotoni, allo stopping power del materiale e allo spessore dello scintillatore. Nelle PET di prima generazione si utilizzavano cristalli allo NaI(Tl), ovvero lo stesso materiale utilizzato per le gamma camere tradizionali SPEC e SPECT, dove si devono rivelare i fotoni da 140 kev generati dal decadimento del 99m Tc. Gli scintillatori allo NaI(Tl), oltre a essere altamente igroscopici, sono caratterizzati da una bassa densità, dunque per compensarne il basso potere frenante per fotoni da 511 kev, se ne aumentava lo spessore a scapito della risoluzione spaziale dello scanner. Verso la fine degli anni 70 vennero introdotti gli scintillatori in ortogermanato di bismuto (BGO), contraddistinti da una 6 La valutazione del ToF è la capacità del tomografo di identificare la posizione di annichilazione lungo la rispettiva retta di propagazione (LoR) dalla misura del t intercorso tra due eventi rivelati all interno della finestra temporale di coincidenza. 7 Gamma Camere tradizionali o SPECT.

40 32 Principi Fisici della PET Figura 2.2: Schema di rivelazione in coincidenza dei fotoni di annichilazione. I rivelatori di raggi γ sono localizzati alle estremità opposte della LoR sulla quale avviene l annichilazione. L evento viene registrato se i fotoni vengono rivelati all interno della finestra temporale di coincidenza. Se gli eventi sono registrati al di fuori della finestra temporale di coincidenza o se viene rivelato un solo fotone, il sistema scarta l evento.

41 2.6 Rivelatori 33 maggiore densità e da uno stopping power molto superiore, quindi più idonei alla rivelazione di fotoni da 511 kev. Nonostante fossero caratterizzati da un emissione luminosa pari solo al 15% rispetto allo NaI(Tl) e con un tempo di decadimento superiore del 30%, questi scintillatori sono stati adottati nei sistemi PET per oltre anni. Inoltre i rivelatori delle prime PET utilizzavano sistemi nei quali ogni singola unità di rivelazione era associata a un singolo fotomoltiplicatore, limitandone la risoluzione spaziale e la sensibilità. Una tale configurazione era migliorabile combinando una riduzione dimensionale del singolo elemento di rivelazione a un aumento delle unità di rivelazione, avendo come risultato sistemi più complessi e un impatto economico non sostenibile. Gli sforzi si orientarono quindi sulla possibilità di associare più cristalli a un singolo fotomoltiplicatore, incluso l uso di cristalli con un differente tempo di decadimento o diverse logiche di campionamento su più fotomoltiplicatori, ma senza successo. L obiettivo di aumentare l efficienza di rivelazione e la risoluzione spaziale diminuendo al contempo i costi di produzione è stato raggiunto con la tecnica denominata Block Detector proposta da Casey e Nutt nel 1980 [25]. Questa soluzione prevedeva un blocco di BGO nel quale era ricavata una matrice 8 x 8 di cristalli individuali, ottenuta mediante tagli tanto più profondi quanto più prossimi al bordo del blocco e interfacciata a una matrice 2 x 2 di fotomoltiplicatori (fig. 2.3). Figura 2.3: Schematizzazione di un block detector.

42 34 Principi Fisici della PET La luce prodotta dal singolo cristallo colpisce i quattro fotomoltiplicatori in modo proporzionale alla loro collocazione all interno del blocco. L informazione sulla posizione dell interazione viene ricavata sulla base del segnale di uscita dei quattro fotomoltiplicatori con le seguenti equazioni: x = P 1 +P 2 P 3 P 4 P 1 +P 2 +P 3 +P 4 y = P (2.10) 1 P 2 +P 3 P 4 P 1 +P 2 +P 3 +P 4 Date le modalità costruttive del Block Detector, la risoluzione spaziale associata risulta strettamente correlata alla dimensione dei singoli cristalli. Nelle versioni più recenti, vengono utilizzati materiali scintillanti di diverso tipo rispetto al BGO, come l ortosilicato di lutezio (LSO) 8, l ortosilicato di gadolinio (GSO) e l ortosilicato di ittrio (YSO). In questi ultimi casi il blocco scintillatore è costituito da matrici dove i singoli elementi detti pixel sono fisicamente separati, con sezioni dell ordine dei 4x4 mm 2. In tab. 2.2 sono riportate alcune delle proprietà degli scintillatori utilizzati nelle PET. Tabella 2.2: Proprietà di alcuni scintillatori utilizzati nelle PET. ρ è la densità, Z eff il numero atomico efficace, R.L. la resa di luce, τ la costante di decadimento, µ il coefficiente di attenuazione lineare a 511 kev e ph(%) la frazione di interazione per effetto fotoelettrico a 511 kev. Scintillatore ρ (g/cm 3 ) Z eff R.L. (% NaI) τ (ns) µ (cm 1 ) ph(%) Ioduro di sodio: NaI(Tl) Ortogermanato di Bismuto: BGO Ortosilicato di Lutezio: LSO(Ce) Ortosilicato di Gadolinio: GSO(Ce) Ortosilicato di Lutezio Ittrio: LYSO Ortosilicato di Ittrio: YSO(Ce) n.a. Come già detto, gli eventi prompt sono registrati all interno della finestra temporale di coincidenza, aspetto che riduce drasticamente la probabilità 8 I cristalli in LSO sono caratterizzati da una radioattività intrinseca della quale è necessario tenere conto nella definizione delle condizioni operative di funzionamento. Il fondo radioattivo associato ha uno spettro energetico nel range kev e a ogni blocco di rivelatori è associato un rate di circa cps [34].

43 2.7 Rivelazione degli eventi 35 di rivelazione. Per questo motivo, si ricorre a catene di rivelatori disposti ad anello, dove ogni singolo rivelatore può registrare eventi in coincidenza con tutti gli altri blocchi situati sul lato opposto. La probabilità di rivelare eventi di prompt aumenta ulteriormente con l utilizzo di più anelli affiancati, consentendo di rivelare eventi in coincidenza nella tre dimensioni spaziali. I dispositivi utilizzati per la rivelazione di fotoni da 511 kev, originati dall annichilazione e utilizzati per la costruzione della mappa di distribuzione di radiofarmaci all interno del corpo umano, prendono il nome di tomografi o scanner e si differenziano dalle SPEC e SPECT per il grande numero di rivelatori disposti su più anelli intorno al corpo del paziente. 2.7 Rivelazione degli eventi Idealmente, gli unici eventi che dovrebbero essere registrati sono quelli associati all annichilazione reale del positroni. Tuttavia, una serie di eventi indesiderati ma che soddisfa i criteri di rivelazione in coincidenza vengono considerati eventi prompt. Questi eventi determinano rumore e degradazione della risoluzione spaziale e sono classificabili nelle quattro differenti tipologie al seguito riportate e rappresentate in fig. 2.4: True coincidence: associati alla rivelazione di due fotoni back-to-back emessi da una singola coppia positrone elettrone. I due fotoni sono rivelati all interno della finestra di coincidenza temporale e spaziale, cioè tra due coppie opposte di rivelatori. Scatter coincidence: avviene quando uno o entrambi i fotoni generati dall annichilazione subiscono scatter Compton all interno dei tessuti. L interazione Compton determina perdita di energia e cambio di direzione, conseguentemente la localizzazione dell annichilazione non risulta corretta, determinando la degradazione dell informazione acquisita dal sistema. Random coincidence: avviene quando due fotoni associati a due annichilazioni distinte, cioè spazialmente scorrelate, sono viste dal sistema di rivelazione come eventi prompt. Le coincidenze casuali sono fonte di rumore e sono generalmente proporzionali al quadrato dell attività presente nel campo di vista (FOV). Le acquisizioni con tomografi PET in presenza di alti rate sono pesantemente degradate, quindi è necessario applicare delle correzioni per il random.

44 36 Principi Fisici della PET Multiple events: sono simili al random ma dovuti a 3 fotoni provenienti da due annichilazioni distinte rivelati all interno della finestra di coincidenza. Anche questa configurazione determina ambiguità nella collocazione spaziale dell evento, che normalmente viene scartato. Single event: sono associati all emissione di un singolo fotone. Questo fenomeno è possibile grazie ad alcuni processi fisici come l interazione fotoelettrica di uno dei due fotoni generati nell annichilazione o alla presenza di radioattività intrinseca nei rivelatori (LSO). Generalmente questi eventi sono filtrati dalla condizione di coincidenza, anche se nella pratica dall 1 al 10% sono convertiti in prompt. Figura 2.4: Tipi di coincidenza registrati da uno scanner PET: A) true coincidence; B) scatter coincidence; C) random coincidence; D) multiple coincidence.

45 2.8 Acquisizione dei dati Acquisizione dei dati In generale gli scanner PET possono eseguire acquisizione tomografiche in due differenti modalità: 1. Bidimensionale o planare, effettuata con setti di separazione in posizione; in altre parole, gli anelli di rivelazione sono fisicamente divisi da intersezioni (fig. 2.5A). Questa modalità è stata ormai abbandonata; 2. Tridimensionale o volumetrica, effettuata con setti retratti se presenti, dove i rivelatori sono esposti all annichilazione obliqua, cioè la simultaneità degli eventi è rivelata anche su più anelli (fig. 2.5B). Le PET di nuova generazione non hanno in dotazione i setti di separazione tra gli anelli e acquisiscono solo in quest ultima modalità. Figura 2.5: A) Sezione sagittale di PET in acquisizione bidimensionale. B) Sezione sagittale di PET in acquisizione volumetrica. In un tomografo a emissione di positroni, ogni coppia di rivelatori registra l integrale di linea o di proiezione, cioè la somma degli eventi in coincidenza

46 38 Principi Fisici della PET lungo la rispettiva LoR (fig. 2.6A). I dati sono così memorizzati in matrici bidimensionali chiamate sinogrammi (fig. 2.6B). Figura 2.6: A) Sezione trasversale dell acquisizione dati. B) Sinogramma corrispondente all acquisizione. Se p è il sinogramma, il singolo punto p(r,θ) rappresenta il numero di coppie di fotoni in coincidenza rivelato dalla rispettiva coppia di rivelatori allineati lungo la singola LoR, la quale è tracciata a una distanza r dal centro del FoV e a un angolo θ rispetto all asse y. In altre parole, ogni punto del sinogramma (bin) rappresenta la somma degli eventi rivelati da una coppia opposta di rivelatori e ogni riga rappresenta gli eventi lungo LoR parallele. Ovviamente i sinogrammi mostrano solo una piccola parte dell informazione della distribuzione del radiofarmaco nel corpo ed è necessario eseguirne una ricostruzione per rendere interpretabili i dati acquisiti. 2.9 Ricostruzione delle immagini L obiettivo della ricostruzione è il recupero della distribuzione del radiofarmaco partendo dal sinogramma. Il principio di ricostruzione delle immagini è analogo per le acquisizioni effettuate in 2D e 3D, salvo che in quest ultima

47 2.9 Ricostruzione delle immagini 39 configurazione è molto più complicato. Per semplicità verrà trattata la sola ricostruzione bidimensionale. La teoria delle ricostruzioni delle immagini partendo dalle rispettive proiezioni, è stata sviluppata nel 1917 da Radon [4], che dimostrò la possibilità di ricostruire immagini tridimensionali partendo da una serie angolare completa di proiezioni bidimensionali. In generale gli algoritmi di ricostruzione delle immagini si classificano in Fourier-Based(FB) e Iterative-based (EM) Ricostruzione FB La trasformata di Radon mappa un oggetto bidimensionale f(x,y) in uno monodimensionale in r all interno del FoV a θ fissato, con p(r,θ) che viene valutato per ogni θ intorno all oggetto (fig. 2.7): p(r,θ) = 0 f(x,y)dl r,θ dove: r = x cosθ y sinθ e quindi: { x = r cosθ+l sinθ y = l cosθ r sinθ (2.11) dove l r,θ rappresenta la già citata linea integrale (linea di proiezione), localizzata a una distanza r dal centro del FoV e con angolo di inclinazione θ rispetto all asse y. Nel caso discreto, p i (r,θ) assume la seguente forma: m p i (r,θ) = a i,j f j (x,y) (2.12) j=1 dove j, da 1 a m, indicizza i valori di f j all interno della singola linea integrale, l indice i rappresenta l i-esima proiezione effettuata ed è quindi legato al passo angolare con la relazione θ = π con I numero totale di campionamenti angolari. Infine gli a ij [0,1] sono dei coefficienti che rappresentano il I contributo all immagine del j-esimo pixel per il singolo bin del sinogramma; in altre parole rappresentano la probabilità che i fotoni emessi nel pixel j siano rivelati e conteggiati nel sinogramma. Ricordando che la trasformata di Fourier di una linea di proiezione a un angolo prefissato descrive una linea nello spazio di Fourier bidimensionale della f(x,y) allo stesso angolo 9, l oggetto originale può essere ricostruito applicando l inversa della trasformata 9 Teorema della sezione centrale valido anche per la trasformata di Radon: se F[f(x,y)] = F(u,ν) rappresenta la trasformata di Fourier di f(x,y) e F[p(r,θ)] = S(ω,θ)

48 40 Principi Fisici della PET Figura 2.7: Formazione del sinogrammi. Gli eventi sono memorizzati per ogni LoR in funzione dell angolo θ e della distanza r dal centro del FoV. A) Nel generico punto del campo di vista sono tracciati 4 LoR, A, B, C, D. B) Sono riportati nel sinogramma i punti corrispondenti ai 4 LoR tracciati in A). C) Viene rappresentato il sinogramma corrispondente a una acquisizione cerebrale. D) Ricostruzione di una slice cerebrale corrispondente al sinogramma rappresentato in C. E) Rappresentazione schematica dei parametri di acquisizione dei sinogrammi. di Fourier bidimensionale, ottenuta come sovrapposizione delle linee di proiezione corrispondenti ai differenti angoli. Questo metodo prende il nome di ricostruzione di Fourier ed è riassumibile con le seguenti espressioni: f(x,y) = F 1 (F[p(r,θ)]ψ)dθ (2.13) mentre il rispettivo discreto assume la forma: f(x,y) I F 1 (F[p i (r,θ)]ψ) θ (2.14) i=1 dove si è introdotta una generica funzione ψ per pesare le frequenze spaziali. Al fine di minimizzare gli artefatti è necessario riempire lo spazio di Fourier in modo uniforme, fatto che richiede una grande quantità di dati in quanto nel reticolo polare, ad alte frequenze, i dati si diradano. Nella pratica, un rappresenta la trasformata di Fourier delle linee integrali p(r, θ), allora si può scrivere che F(ω,θ) = S(ω,θ), con u = ωcosθ e ν = ωsinθ.

49 2.9 Ricostruzione delle immagini 41 approccio meno oneroso rispetto alla ricostruzione di Fourier e di più largo impiego, determina f(x,y) in termini di p(r,θ) con la seguente relazione: f(x,y) = π + 0 p(r, θ)ψ(r s)dsdθ (2.15) dove si applica il prodotto di convoluzione tra le linee di proiezione p(r,θ) e ψ(r) che rappresenta una funzione filtro nel dominio spaziale. Ramachandram e Lakshminarayanan [35] hanno dimostrano come l esatta ricostruzione di f(x,y) possa essere ottenuta se la funzione di filtraggio ψ(r) è scelta tale che: F(ψ) = { ω se ω < ω o 0 altrimenti (2.16) dove F(ψ) rappresenta la trasformata di Fourier di ψ(r) e ω o è la componente in frequenza più alta di f(x,y). La funzione di filtraggio nel dominio spaziale può essere espressa dalla seguente relazione: ψ(r) = 2ω 2 o ( ) sin2πω0 r ωo 2 2πω o r ( ) 2 sinπωo r (2.17) πω o r Questo metodo prende il nome di retroproiezione filtrata (filtered-backprojection o convolution-backprojection). In definitiva, la modalità di ricostruzione tramite l algoritmo FBP richiede, per ogni θ fissato, il calcolo della trasformata di Fourier per ogni linea di proiezione, la convoluzione della risultante con la funzione di filtraggio, il calcolo dell antitrasformata di Fourier e la retroproiezione in matrice. L applicazione del filtro a rampa espresso dalla relazione(2.16) determina, in corrispondenza delle alte frequenze e in concomitanza di acquisizioni a basso campionamento angolare e bassi conteggi, il dominio del rumore, compromettendo quindi la bontà clinica della ricostruzione. Per il miglioramento della qualità dell immagine clinica, è dunque necessario limitare l informazione associata alle alte frequenze, ottenibile applicando un low pass filter (ad esempio Hann, Hanning, Butterworth, Parzen), che smussa il profilo della funzione a rampa. Sfortunatamente, l attenuazione delle alte frequenze degrada la risoluzione spaziale delle immagini ricostruite. Quindi se da un lato si ha un immagine meno rumorosa con netto aumento del rapporto segnale rumore, dall altro si crea un taglio delle alte frequenze che agisce come uno smoothing dei dati, peggiorandone l accuratezza di ricostruzione (fig. 2.8).

50 42 Principi Fisici della PET Figura 2.8: Effetto dell applicazione del filtraggio alla ricostruzione delle immagini. Minore è la frequenza di taglio, maggiore è lo smoothing sulle immagini Filtraggio Le immagini tomografiche prodotte da scanner PET sono spesso di difficile interpretazione per il basso contrasto e l elevato livello di rumore. Un metodo per il miglioramento della loro qualità è fornito dall applicazione di un filtraggio aggiuntivo, applicabile sia alle proiezioni prima della ricostruzione o direttamente sulle immagini ricostruite. Questi filtri possono essere ottimizzati per accentuare il contrasto (enhancement) e sopprimere il rumore a scapito della risoluzione spaziale (smoothing). Le tecniche di elaborazione nel campo delle frequenze trovano fondamento teorico nel Teorema di Convoluzione, il quale determina la corrispondenza tra il filtraggio nel dominio spaziale e l analogo filtraggio nel dominio delle frequenze. L applicazione del filtraggio nel dominio spaziale è espresso dalla seguente relazione: g(x,y) = f(x,y) h(x,y) = 1 M N M 1 N 1 m=0 n=0 f(m,n)h(x m,y n) (2.18) L applicazione del filtraggio nel dominio delle frequenze è dato invece da: G(u,ν) = F[f(x,y)] F[h(x,y)] = F(u,ν) H(u,ν) (2.19)

51 2.9 Ricostruzione delle immagini 43 dove F(u, ν) rappresenta la trasformata di Fourier bidimensionale dell immagine: F[f(x,y)] = + + f(x,y)e 2i(ux+νy) dxdy (2.20) H(u, ν) rappresenta la funzione filtro nello spazio delle frequenze e deve essere ottimizzata in modo da effettuare un taglio mirato delle alte frequenze legate al rumore, lasciando invariate le basse, dove risiedono le informazioni cliniche (fig ). L immagine f(x, y) è infine ottenuta applicando l antitrasformata Figura 2.9: Alcuni filtri attualmente in uso con la FBP e loro forma. Il valore sull asse y indica in che misura il contributo di ogni frequenza dell immagine viene modificato dall applicazione dei filtri stessi. Ad eccezione del filtro rampa, tutti gli altri riducono le componenti ad alta frequenza (che contengono molto rumore) e introducono nelle componenti a bassa frequenza un effetto di sfocatura.

52 44 Principi Fisici della PET di Fourier: f(x,y) = + + f(x,y) = F 1 [F(u,ν) H(u,ν)] [F(u,ν) H(u,ν)]e +2i(ux+νy) dudν (2.21) Implementare trasformata e antitrasformata nelle loro forme classiche richiederebbe per un immagine N N un numero di iterazioni proporzionale a N 2. Per questo motivo è comunemente diffusa e utilizzata la Fast Fourier Trasform (FFT) che, attraverso opportune tecniche di decomposizione, riesce ad abbassarne il livello a N log 2 N. Come già anticipato, in Medicina Nucleare si utilizzano filtri low pass o di smoothing la cui applicazione enfatizza le transizioni lente e attenua le brusche. I fitri più diffusi sono il filtro Butterworth e quello Gaussiano dei quali viene fornita una breve descrizione Filtro Ideale Il filtro ideale low pass elimina completamente tutte le componenti con frequenza maggiore di una soglia Ω o, chiamata frequenza di taglio. La rispettiva forma di H(u,ν) è: H(u,ν) = { 1 Ω(u,ν) Ω o 0 Ω(u,ν) > Ω o Ω(u,ν) = ( u M ) 2 +( ν N ) 2 (2.22) 2 2 dove Ω(u, ν) rappresenta la distanza dall origine nello spazio delle frequenze. Al variare della frequenza di taglio Ω o, il filtro permetterà il passaggio di diverse porzioni dello spettro di potenza dell immagine Filtro Butterworth A differenza del filtro ideale, il filtro Butterworth non determina un taglio netto in frequenza, in quanto la sua funzione di trasferimento non è caratterizzata da una brusca transizione. Il luogo delle frequenze di taglio è definito dai punti del piano per i quali H(u,ν) ricade all interno di una frazione del suo valore massimo. La funzione di filtraggio per il filtro Butterworth con frequenza di taglio Ω o e ordine n è espressa con la seguente relazione: H(u,ν) = 1 ( ) 2n (2.23) 1+ Ω(u,ν) Ω o Al crescere dell ordine del filtro, il profilo diventa sempre più netto e la funzione di trasferimento si avvicina a quella del filtro ideale, assumendone caratteristiche e difetti (fig. 2.10).

53 2.9 Ricostruzione delle immagini 45 Figura 2.10: Nell immagine di sinistra è rappresentato a parità di filtro e ordine, la variazione indotta dal cut-off Ω o =25%Ω Nyquist e Ω o =50%Ω Nyquist. Nell immagine di destra è rappresentata a parità di filtro e cut-off, la variazione indotta dall ordine n=2 e n=15. Per frequenza di Nyquisit si intende la massima frequenza che un sistema può distingure ed è pari a Ω Nyquist = 1 2 pixel = 0.5 in [ cicli pixel ] Filtro Gaussiano I filtri Gaussiani hanno una particolare importanza in quanto sia la trasformata che la sua inversa sono funzioni gaussiane reali. L applicazione di questo filtro presenta delle analogie con il filtraggio effettuato con il filtro di Butterworth di piccolo ordine, ma è più semplice da realizzare. La rispettiva H(u,ν) è: 2 (u,ν) H(u,ν) = e Ω 2Ω 2 o (2.24) dove Ω e Ω o sono definite in modo analogo al filtro ideale Ricostruzione Iterativa L immagine tomografica può essere ricostruita mediante metodi statistici iterativi. Alternativamente all utilizzo di un metodo di ricostruzione analitico delle immagini, basato sulla distribuzione di radiofarmaco localizzato nelle rispettive proiezioni, la metodologia iterativa stima una serie di immagini di distribuzione di radioattività e ne compara le rispettive proiezioni con quelle realmente acquisite, raffinando iterativamente le prime fintanto che la corrispondenza non è soddisfacente [36, 37, 38]. In generale si può dire che questo approccio è migliorativo rispetto alla FBP, in quanto permette di modulare le fluttuazioni statistiche associate al rumore, sia sulle immagini ricostruite come avviene per la FBP, ma anche sui dati in ingresso e in altre modalità. Inoltre, nei modelli di stima possono essere introdotte informazioni a prio-

54 46 Principi Fisici della PET ri dell oggetto, come ad esempio le acquisizioni CT, per altro incorporate nelle moderne PET, che definiscono la morfologia anatomica con un alta risoluzione spaziale, permettendo di migliorare e affinare il processo di ricostruzione. Le fasi associate alla ricostruzione iterativa possono essere schematizzate nei seguenti punti: - Trovare un set di valori iniziali che identifichino l oggetto; - Quantificare quanto le proiezioni associate alla stima dell oggetto corrispondano o differiscano dalle proiezioni acquisite; - Utilizzare il risultato della comparazione per effettuare una correzione della stima. Viene dunque utilizzato un algoritmo per valutare le differenze tra le proiezioni dell oggetto stimato e quello acquisito e un algoritmo che effettua la nuova stima sulla base delle differenze, al fine di trovare un vettore f soluzione della seguente relazione: p = Â f (2.25) dove p rappresenta il vettore di conteggi reali memorizzati nel sinogramma, Â una matrice di coefficienti e f il vettore d immagine ignoto. L Algebraic Reconstruction Technique (ART) è definita come: dove f (m+1) i = f (m) i + p i N j=1 f (m) ji N (2.26) - f (m+1) i e f (m) i rappresentano rispettivamente la stima nuova e corrente della i esima linea integrale; N i=1 f(m) ji - è la somma dei conteggi negli N pixel che appartengono alla i-esima linea integrale stimata alla m-esima iterazione; - p i N i=1 fm ji N è la correzione da applicare a f m i per ottenere f m+1 i ; - p i N i=1 fm ji rappresenta il termine comparativo; - p i rappresenta i conteggi acquisiti all interno della i-esima linea integrale, cioè i conteggi presenti in un bin del sinogramma.

55 2.9 Ricostruzione delle immagini Algoritmo ML-EM Un metodo ottimizzato di ricerca della miglior soluzione dell equazione p = Â f è quello noto come maximization of the likelihood function [36] (ML- EM) delle immagini ricostruite. In linea di principio si sfrutta il fatto che i processi di disintegrazione radioattiva sono descritti dalla distribuzione di Poisson. Il fine dell algoritmo ML-EM è quello di trovare una soluzione generale per la miglior stima delle f i. Questa operazione è effettuata cercando e mappando il numero medio di disintegrazioni che può determinare con maggiore probabilità la corrispondente p i. Se p i, numero medio di disintegrazioni memorizzate in un bin del sinogramma, è la somma del numero medio di coppie di fotoni emessi in ogni pixel dell immagine localizzato sulla linea integrale corrispondente, allora si può scrivere: J p i = a i,j f j (2.27) dove j=1 - f j è il numero medio di disintegrazioni nel j-esimo pixel dell immagine localizzato sulla linea integrale in analisi; - a ij [0,1] sono i coefficienti che rappresentano le probabilità degli eventi associate al pixel i-esimo del sinogramma e ai pixel j appartenenti alla medesima linea integrale caratterizzata da un totale di J pixel; - il termine a i,j f j è il numero medio di fotoni emessi nel pixel d immagine j-esimo e memorizzato nel bin i del sinogramma. La distribuzione di Poisson consente di prevedere il numero di disintegrazioni partendo dal loro numero medio: supponendo dunque che il numero di annichilazioni prodotte e memorizzate siano variabili di Poisson, la probabilità di rivelare p i fotoni è espressa dalla seguente relazione: P(p i ) = e p i p i p i p i! (2.28) dovelaprobabilitàmassimaèottenutaquandoilnumerodiconteggip i rivelati nel sinogramma è pari a p i. Assumendo ogni p i come variabile di Poisson indipendente, P(p f ), la probabilità di osservare il vettore p quando la mappa di emissione vale f è esprimibile con il prodotto delle probabilità

56 48 Principi Fisici della PET associate a ogni bin del sinogramma P(p i ). La funzione di probabilità L f, è rappresentata dalla seguente relazione: L f = P(p f ) = n e pi p i p i i=1 p i! (2.29) dove n è il numero totale dei bin. Applicando il logaritmo naturale a entrambi i membri si può ricavare la seguente relazione: ln[l f ] = n [ p i +p i ln( p i ) ln(p i!)] (2.30) i=1 Sostituendo p i con la relazione 2.27 si ottiene: [ ( )] n J J ln[l f ] = a ij f j + p i ln a ij f j ln(p i!) i=1 j=1 j=1 (2.31) dove ln[l f ] è il logaritmo della probabilità di osservare una determinata proiezione per ogni immagine media impostata. Il calcolo del vettore f j tale per cui la funzione di probabilità è massima, si effettua valutando dove si annulla la derivata della relazione 2.31: ln[l f ] f j n = a ij + i=1 n i=1 a ij p i J j =1 a ij f = 0 (2.32) j dalla quale si ricavano i nuovi coefficienti a ij, per la stima della f j (m+1) : ( f j (m+1) = f j (m) n n i=1 a ij i=1 ) p i a ij J j =1 a ij f j (m) (2.33) Quest ultima relazione esprime l algoritmo iterativo ML-EM [39] e operativamente aggiorna l immagine. I termini presenti nella relazione (2.33) hanno il seguente significato: - 1 n i=1 a ij effettua una normalizzazione; p - i esprimeilrapportotraiconteggimisuratielamediadiquelli j =1 a ij f j stimati all interno dei bin i del sinogramma;

57 2.9 Ricostruzione delle immagini 49 - Ji=1 p i j =1 a ij f j a ij esprime la retro proiezione del rapporto per il pixel j-esimo dell immagine. L algoritmo ML-EM converge lentamente e potrebbe richiedere dalle 50 alle 200 iterazioni, specie se è disponibile e incorporato in un accurato modello di retro proiezione. Grazie ad appropriati modelli di attenuazione e blurring è possibile simulare in modo molto preciso le differenze tra stima e proiezione, tendendo sempre più alla convergenza che, per contro, risulta sempre più onerosa da un punto di vista computazionale. Nonostante questo limite, a ogni iterazione m è disponibile una stima dell immagine Algoritmo OSEM o Fast ML-EM Per porre rimedio alla lenta convergenza che caratterizza l algoritmo ML-EM, onerosa da un punto di vista computazionale, è stato proposto l algoritmo OSEM. L approccio dell OSEM consiste nella suddivisione dei dati di proiezione in più sottogruppi ordinati in una specifica sequenza intorno al gantry (fig. 2.11). Ogni sottogruppo deve contenere i dati di proiezione equamente Figura 2.11: Algoritmo OSEM, suddivisione dei dati in subset. distribuiti intorno al FoV, in modo da poterli singolarmente valutare mediante l algoritmo ML-EM. Effettuata la valutazione sul primo sottogruppo, quella del secondo parte dai dati ricavati dal primo e così per tutti i sottogruppi creati (fig. 2.12, fig. 2.13). Elaborando i dati in questa modalità, la procedura di convergenza ML-EM è accelerata di un fattore proporzionale

58 50 Principi Fisici della PET all inverso del numero di sottogruppi creati, fino a che si raggiunge un numero critico, oltre il quale il rumore viene amplificato. Quest ultima condizione implica una non convergenza mediante ML-EM. Figura 2.12: Acquisizioni per la valutazione della qualità d immagine con fantoccio dedicato. Per raggiungere un livello qualitativo accettabile, l algoritmo ML-EM richiede 16 iterazioni mentre l algoritmo OSEM richiede una sola iterazione e 8 differenti subset Algoritmo AWOSEM Gli algoritmi fin qui trattati partono dal presupposto che tutti gli eventi di annichilazione localizzati sulle rispettive LoR, siano rivelati dalla corrispondente coppia di rivelatori. Come descritto nel dettaglio nella prossima sezione, i dati PET necessitano di diverse correzioni, tra le quali quella per l attenuazione fotonica risulta la più influente 10. Dato che questa correzione introduce una pesante deviazione dalla statistica di Poisson, i dati utilizzati per la ricostruzione iterativa devono essere corretti moltiplicandoli per l inverso dei coefficienti ACF 11. Così facendo, il passo di iterazione per ogni singolo bin della rispettiva linea integrale p i, assume la seguente forma: n i=1 f j,z (m+1) = f j (m) a ij A i,z ( n i=1 p i ) A i,z J j =1 a ij f j (m)a ij 10 Sezione ACF: Attenuation Correction Factor ricavati dalle immagini CT. (2.34)

59 2.9 Ricostruzione delle immagini 51 Figura 2.13: Acquisizione clinica cerebrale ricostruita con algoritmi FBP e OSEM. In entrambe è riscontrabile la presenza di due addensamenti localizzati in zona frontale e occipitale. La ricostruzione effettuata con algoritmo FBP risulta qualitativamente molto più rumorosa tanto da rendere dubbia la lesione in sede occipitale ed è caratterizzata dal ben visibile artefatto a stella che la contraddistingue. dove A i,z rappresenta il vettore dei coefficienti di attenuazione per la LoR i. L algoritmo AWOSEM incorpora i coefficienti ACF nell iterazione (m) per la stima dell iterazione successiva (m + 1). Questa valutazione è comunque confrontata con le p i attenuate memorizzate nei sinogrammi Algoritmi 3D In questa sezione vengono brevemente descritti gli algoritmi di ricostruzione utilizzati per le acquisizioni volumetriche. Le acquisizioni 3D devono processare una grande quantità di dati rispetto alle acquisizioni 2D come conseguenza del fatto che considerano linee integrali definite tra i diversi anelli di rivelatori (LoR oblique), utilizzano N 2 sinogrammi a differenza di quelle 2D basate su 2N sinogrammi. La funzione di risposta associata allo scanner in acquisizione 3D è fortemente dipendente dalla posizione assiale di rivelazione e l incompletezza dei dati associata alle LoR oblique viola le condizioni necessarie alla classica ricostruzione retro filtrata (fig. 2.14). I dati così acquisiti risultano complessivamente poveri di informazione e spazialmente distorti, anche a causa dell elevata percentuale di eventi persi associati al maggiore rate di random e scatter.

60 52 Principi Fisici della PET Figura 2.14: L acquisizione 3D sulla base di LoR obliqui genera serie incomplete. Nei processi di ricostruzione si parla di rivelatori virtuali Project Missing Data (PROMIS) o 3D Reprojection (3DRP) Essendo entrambi metodi di ricostruzione analitici, è necessario rimediare all incompletezza delle LoR oblique associate alle acquisizioni volumetriche. Questa operazione si effettua applicando la classica ricostruzione FBP 2D per le LoR ortogonali all asse z. I dati così calcolati permettono di effettuare una stima delle LoR oblique mancanti e necessarie al completamento dei rispettivi sinogrammi. Il numero di bin associati alla singola LoR obliqua aumenta rapidamente con la diminuzione dell angolo sotteso tra LoR e l asse z dello scanner, determinando anche in questo caso un notevole aumento del peso computazionale dei calcoli. Una volta che le LoR mancanti sono stimate è possibile usare l algoritmo di ricostruzione 3D-FBP al quale, mediante prodotto di convoluzione, sono applicate funzioni filtro specifiche (Colsher o Defrise). Una volta ricostruite le immagini 3D, l ultimo passo è quello di ottenere le immagini 2D corrispondenti alle diverse slice normalmente utilizzate per la valutazione clinica. Questo processo che prende il nome di rebinning, può essere effettuato in due modalità. Rebinning SSRB (Simplest Slice Rebinning Algorithm): consiste in una stima del contributo alle LoR ortogonali all asse z da parte delle LoR oblique. Il metodo è accurato solo nel caso in cui il radiotracciante sia localizzato all interno del campo di vista assiale. Contrariamente, la presenza di radioattività diffusa al di fuori del volume di acquisizione determina un apprezzabile sfocatura assiale delle immagini. Rebinning FORE (Fourier Rebinning): è un metodo molto più accurato di valutazione della localizzazione assiale di radiotracciante. Riduce in termini apprezzabili la distorsione dovuta alla presenza di radioattività al di fuori del campo di vista assiale dello scanner, condizione per altro di normalità nelle acquisizioni cliniche Head e Body. Il rebinning FORE effettua

61 2.9 Ricostruzione delle immagini 53 la proiezione da 3D a 2D nel dominio della frequenza, cioè esplora e pesa la variazione di frequenza al variare della distanza assiale tra i bin appartenenti alle LoR oblique e le rispettive LoR ortogonali FORE Si basa sull applicazione della trasformata di Radon 3D alla distribuzione tridimensionale del radiofarmaco ed è utilizzabile in modalità analitica e iterativa. In questa ricostruzione sono presenti 4 parametri: le coordinate spaziali x, y, z e l angolo φ che definisce l inclinazione delle LoR oblique rispetto all asse z dello scanner. La singola linea integrale associata all acquisizione volumetrica è data da: p i (r,θ,z,δ) = f(x,y,z)dl r,θ,δ (2.35) dove x = r cosθ r sinθ y = r sinθ+r cosθ z = z +r δ δ = tanφ (2.36) Le coordinate z sono espresse rispetto al punto medio del campo di vista assiale dello scanner. Anche questo algoritmo, parte da un rebinnig 2D dei sinogrammi corrispondenti alle LoR assiali, estendendo poi la valutazione anche alle LoR oblique. Per queste ultime e per le sole alte frequenze viene adottata un interpolazione lineare per il completamento dei dati mancanti per poi essere integrate insieme alle informazioni associate alle basse frequenze nei sinogrammi ottenuti con il rebinnig 2D iniziale. I passi successivi richiedono una normalizzazione dei sinogrammi contenenti le informazioni associate alle LoR assiali e oblique a loro volta trasformate in linee integrali p i (r,θ,z) con l applicazione dell antitrasformata 2D. Le slice con le immagini cliniche sono infine ottenute applicando un algoritmo di ricostruzione 2D tra quelli già citati RAMLA Il Row Action Maximun Likelihood Algorithm è un algoritmo esclusivamente iterativo. RAMLA è stato sviluppato come metodo più veloce e alternativo all algoritmo EM per la massimizzazione della statistica di Poisson. La ricostruzione delle immagini è aggiornata a ogni proiezione mediante un protocollo indicizzato da un parametro di rilassamento λ m. Questo parametro

62 54 Principi Fisici della PET impedisce all algoritmo di ricostruzione di correggere troppo pesantemente le immagini nelle successive iterazioni. Grazie a questo accorgimento, la convergenza è graduale e sufficientemente rapida. La progressione del calcolo avviene per singole righe della matrice contenente i bin, le quali sono selezionate in sequenza tale che le linee di proiezione risultino le più indipendenti possibili, assicurando un rapido aumento della probabilità di Poisson. La formula di correzione associata alla singola linea integrale è data da: f (m+1) = f (m) j +λ m f (m) j ( p i m j=1 a 1 ijf (m) j ) (2.37) dove compare il termina additivo simile all ART e il parametro di rilassamento λ m PSF La qualità delle immagini ricostruite utilizzando algoritmi statistici iterativi dipende da un accurato modello che lega lo spazio di acquisizione, definito dal FoV trasversale e assiale, con lo spazio di proiezione, cioè dalla matrice dei rivelatori. La valutazione della risposta del sistema a una sorgente puntiforme di accurata dimensione e localizzata in molteplici posizioni all interno del campo di vista dello scanner, permette di misurare le distorsioni geometriche introdotte dai rivelatori. La matrice di risposta ottenuta, inizialmente parametrizzata per correggere la localizzazione spaziale e le rispettive dimensioni della sorgente, nonché per modulare il rumore del sistema [40], è stata utilizzata per effettuare ricostruzioni 2D. Questo metodo nato come una modalità di correzione dell algoritmo ML-EL, è stato in seguito affinato e implementato come algoritmo di ricostruzione 3D, quest ultimo basato su un sistema di matrici ottenute dalla misura della risposta del sistema punto per punto a una sorgente puntiforme [41] e dall algoritmo Levenberg - Marquardt [42] Valutazione qualitativa degli algoritmi La valutazione delle qualità delle immagini ottenute dai tomografi a emissione di positroni si effettua utilizzando dei fantocci a riempimento di diverse forme e caratteristiche. In fig sono rappresentate differenti modalità di ricostruzione del fantoccio Body NEMA caratterizzato dalla presenza di noduli freddi, cioè sfere di dimensione nota riempite con acqua, e di noduli caldi, sfere di dimensione nota riempite con radionuclide a concentrazione nota, entrambe immerse in una soluzione a concentrazione definita di radionuclide solitamente pari a 1/4 o 1/8 della concentrazione presente nei noduli

63 2.9 Ricostruzione delle immagini 55 caldi. In questo modo si possono simulare le condizioni cliniche in presenza di lesioni ipocaptanti, ipercaptanti e fondo radioattivo disperso, valutando la capacità del sistema nell identificarle in termini qualitativi e quantitativi 12. Nella fig sono visualizzate differenti modalità di ricostruzione di un fantoccio cerebrale, costituito da un volume sigillato dove viene diffuso del radionuclide a concentrazione nota e nel quale sono accoppiati differenti lamine di plexiglass di profilo noto che alternano e sovrappongono zone con e senza radionuclide. Anche in questo caso è possibile effettuare una semplice valutazione qualitativa e/o un analisi quantitativa. Figura 2.15: Viste trasversali di fantoccio body NEMA con inserti caldi - freddi, ricostruito utilizzando diversi protocolli: l utilizzo di protocolli di ricostruzione iterativi, oltre a non presentare il tipico artefatto a stella caratteristico della ricostruzione FBP, evidenzia già nelle acquisizioni di 1 minuto un minor rumore e una maggiore definizione degli inserti. Gli algoritmi FORE e RAMLA appaiono a parità di statistica di conteggio i più performanti anche a fronte di una singola iterazione. La presenza dell attività di fondo uniforme intorno agli inserti appare ben valutata con il RAMLA, leggermente più rumorosa con le ricostruzioni FORE e OSEM, decisamente rumorosa con l algoritmo FBP. 12 Sezione 3.6

64 56 Principi Fisici della PET Figura 2.16: Acquisizione volumetrica del fantoccio Hoffman 3D Brain ricostruito con differenti protocolli: anche in questa acquisizione l algoritmo RAMLA sembra il più performante nella definizione morfologica del fantoccio, dove i contorni delle regioni cerebrali appaiono allo stesso tempo netti e ben risolti Correzione dei dati I metodi di ricostruzione secondo la deconvoluzione di Fourier ipotizzano che gli eventi associati alle singole linee integrali p i corrispondano agli eventi effettivamente presenti sulle rispettive LoR. Conseguentemente, i dati misurati nelle p i sono da correggere per il conteggio random, il tempo morto, l efficienza del rivelatore, i fattori geometrici, la dispersione e l attenuazione prima di poter effettuare le ricostruzioni. Queste correzioni possono modificare la distribuzione statistica degli eventi e non essendo compatibili con la distribuzione di Poisson cioè non mantenendo la proporzionalità tra la varianza e il numero medio degli eventi (varianza numero medio di eventi), di fatto limitano l efficacia della ricostruzione ML-EM. Nelle acquisizioni Body, la maggior deviazione statistica rispetto alla distribuzione di Poisson è determinata dall applicazione della correzione per l attenuazione, mentre per i restanti fattori di correzione citati non si è in grado

65 2.10 Correzione dei dati 57 di valutarne gli effetti in modo efficace e consistente. L applicazione di queste correzioni da un lato raffina le ricostruzioni con algoritmi analitici, ma ha effetti negativi sulle ricostruzioni di tipo iterativo, tanto che i sinogrammi utilizzati da queste ultime spesso sono rimodulati per non considerare le correzioni dovute all attenuazione Normalizzazione Tutti i moderni tomografi PET sono multi-ring con migliaia di rivelatori. Come conseguenza del fatto che tali rivelatori strutturalmente non sono identici, le variabili associate all accoppiamento ottico con i rispettivi fotomoltiplicatori e la loro disposizione spaziale sul gantry ne determinano una differente risposta, che si traduce nella rivelazione di un diverso numero di eventi a parità di annichilazioni presenti. Dunque i dati acquisiti devono essere corretti per la differente risposta dei singoli rivelatori mediante un processo chiamato normalizzazione che si attua con il Blank Scan. Prima dell introduzione degli scanner PET-CT, molti tomografi PET erano dotati di una sorgente puntiforme di 68 Ge con picco fotonico pari a 511 kev, integrata nel gantry e che, attraverso una guida a binario, poteva essere messa in rotazione intorno al FoV (fig. 2.17A). In questa configurazione, si effettuavano acquisizioni per la valutazione della differente risposta dei rivelatori e dei dati morfologici associati all attenuazione del paziente. La presenza del dispositivo CT integrato alla PET permette un accurata valutazione morfologica del paziente dalla quale si può ricavare una mappa di attenuazione. La normalizzazione può essere effettuata con fantocci a distribuzione omogenea di radionuclide con picco fotonico pari a 511 kev, solitamente 68 Ge (fig. 2.17B). Questa mappa di correzione viene applicata alle acquisizioni, minimizzando il rumore associato alla differente sensibilità dei singoli rivelatori che altrimenti si propagherebbe alle immagini ricostruite Correzione per il tempo morto Nella frazione di tempo in cui il singolo rivelatore processa la luce di scintillazione, non è in grado di rivelare e processare un altro evento. Dal momento che il decadimento è un processo casuale, esiste una probabilità finita che un nuovo evento si verifichi durante questa frazione di tempo. Tali eventi non saranno processati, ma persi. Questa perdita di dati è associata al tempo morto δτ. Nel caso di un singolo radionuclide, è possibile estrapolare i conteggi reali ad alti rate da acquisizioni effettuate a basso rate (bassa concentrazione di radiofarmaco), dove le perdite imputabili al tempo morto sono trascurabili e conseguentemente c è linearità tra conteggi misurati e

66 58 Principi Fisici della PET Figura 2.17: Acquisizione di Blank Scan: A) mediante sorgente rotante; B) mediante sorgente omogenea. concentrazione radioattiva. Acquisizioni ad alti rate corrispondenti ad alte concentrazione di radiofarmaco, manifestano non linearità nei conteggi misurati. La maggior parte dei rivelatori impiegati in PET sono di tipo non paralizzabile, ovvero l evento non memorizzato dal rivelatore non determina modifiche nel suo stato. In questa configurazione è possibile ricavare il tempo morto δτ come parametro dal fit della seguente relazione: R true = R mis. 1 δτ R mis. (2.38) dove R true e R mis. rappresentano rispettivamente il rate estrapolato e il rate misurato Correzione per lo scatter Lo scattering Compton è uno dei fattori più limitanti per l accuratezza di tomografi PET e SPECT. L utilizzo di rivelatori ad alta densità consente di massimizzare l interazione fotoelettrica in fase di ricezione del segnale. Tuttavia lo scattering Compton è inevitabile all interno dei tessuti umani, causando deviazione e parziale perdita di energia dei fotoni di annichilazione. Questo porta in primo luogo a un generalizzato fondo fotonico con conseguente riduzione del rapporto segnale rumore e conseguentemente del contrasto nelle immagini ricostruite. Per acquisizioni bidimensionali, il contributo alla dispersione è moderato tanto che viene trascurato. Nelle acquisizioni tridimensionali il contributo dello scatter è indicativamente pari al 30-50% della

67 2.10 Correzione dei dati 59 fluenza fotonica totale, ed è indispensabile l applicazione di una correzione. Le correzione per lo scatter può essere effettuata in diverse modalità: Approccio Empirico si basa sull analisi delle code di dispersione conteggiate dai rivelatori al di fuori dello spazio utile di proiezione, acquisite in modalità 2D e con setti di separazione configurati [43]. In altre parole si valuta il profilo di conteggio associato ai soli LoR assiali e con un offset rispetto al paziente tale per cui non dovrebbero registrare nulla; Finestre energetiche utilizzando lo spettro in energia dei fotoni, viene fissata una soglia al di sotto della quale gli eventi sono scartati [44]; Correzione in ricostruzione utilizza metodiche di convoluzione o deconvoluzione dei dati acquisiti con modelli di distribuzione dello scatter ottenuti con fantocci dedicati e applicati prima della ricostruzione delle immagini [45]; Correzione tramite modelli vengono adottati modelli di distribuzione dello scatter basati su simulazioni Monte Carlo [46]; Correzione con valutazione del ToF la possibilità di misurare il time of flight permette di verificare la coerenza spaziale dell evento rivelato con la rispettiva LoR, quindi consente di scartare a priori eventi non consistenti [47, 48] ed è trattata con maggiore dettaglio nella prossima sezione Time of Flight L utilizzo del Time of Flight (ToF) in fase di ricostruzione permette di parametrizzare la posizione dell evento di disintegrazione lungo la rispettiva LoR (fig.2.18). Se l evento è localizzato a un certo x dal FoV assiale, allora la ri- Figura 2.18: Rappresentazione schematica di una disintegrazione a x dal FoV assiale

68 60 Principi Fisici della PET velazione dei fotoni di annichilazione da parte degli opposti rivelatori avverrà con un t pari a: t = x+ x c x x c = 2 x c (2.39) dove c rappresenta la velocità della luce, quindi per la localizzazione di un off-set di 15 cm è necessaria una risoluzione temporale del sistema di 1 nano secondo. L utilizzo del ToF accomunato agli eventi memorizzati lungo le LoR con algoritmi FBP, può essere introdotto come un filtro aggiuntivo, cioè a ogni singola LoR viene associato un possibile x, il che equivale a ridurre la sezione circolare di FoV nel quale l evento può essere localizzato. L offset dal FoV assiale è espresso da: x = t FWHM c 2 (2.40) dove t FWHM rappresenta la larghezza a metà altezza della distribuzione dei ToF memorizzati lungo la medesima LoR, cioè corrispondenti a un singolo bin del sinogramma. L utilizzo del ToF nelle ricostruzioni iterative non altera la struttura dell algoritmo di ricostruzione. I sinogrammi con gli eventi corrispondenti a ogni frame sono due: il primo contiene le già descritte coordinate polari θ e r, il secondo contiene le informazioni con gli intervalli temporali t. Nel caso in cui in fase di ricostruzione l informazione sul ToF è esclusa, vengono utilizzati i soli sinogrammi con le informazioni spaziali. Nel caso in cui l informazione sul ToF è utilizzata, allora l algoritmo iterativo deve simulare e valutare anche i bin con l informazione temporale. L utilizzo del ToF negli algoritmi di ricostruzione determina una dimostrata maggiore accuratezza di ricostruzione [49, 50]. L efficacia dell utilizzo del ToF è percepita significativamente nei pazienti di grosse dimensioni, nella rivelazione di lesioni di piccole dimensioni per la quali consente anche una maggiore accuratezza del relativo SUV e nei casi di basso e generalizzato uptake del radiofarmaco. In fig sono riportate una serie di immagini per una valutazione qualitativa dell incidenza del ToF nella ricostruzione Correzione per il random Come già detto, la PET è basata sulla rivelazione in coincidenza dei due fotoni provenienti dall annichilazione del positronio. Se la rivelazione avviene all interno della finestra temporale e sulla coppia di rivelatori contrapposti, alla rispettiva LoR è associata un evento. Tuttavia, questa finestra temporale non può evitare false coincidenze provenienti da annichilazioni scorrelate, cioè non riferibili allo stesso punto. Su una singola coppia di rivelatori il rate di

69 2.10 Correzione dei dati 61 Figura 2.19: A) Ricostruzioni trasversale, sagittale e coronale di un tratto addominale con lesione localizzata nel fegato. B) Ricostruzioni trasversale, sagittale e coronale di un tratto toracico con lesione localizzata nel polmone destro. In entrambi i casi, l implementazione del ToF nell algoritmo di ricostruzione permette di individuare chiaramente le rispettive patologie. registrazione degli eventi random è legato al rate degli eventi singoli associati al singolo rivelatore e alla larghezza della finestra di coincidenza. Il random rate di una coppia di rivelatori i,j è esprimibile con la seguente relazione: R ij = 2τ S i S j (2.41) dove S i e S j sono il rate dei singoli eventi del rivelatore i e del rivelatore j e 2τ rappresenta la finestra temporale di coincidenza. Poiché il rate associato al random aumenta come il quadrato dell attività è necessario applicare una correzione alle acquisizioni. Il metodo più diffuso prende il nome di metodo delle coincidenze in ritardo e utilizza due finestre temporali di selezione. La prima finestra temporale serve ad acquisire i conteggi prompt, cioè la somma degli eventi associati alla vere coincidenze e al random. La seconda finestra temporale è settata come un offset della prima ed è molto più lunga. Proprio grazie all offset temporale, gli eventi associati alla seconda finestra sono considerati random mentre gli eventi prompt rivelati sono scartati a priori. La correzione per il random è effettuata sottraendo dai prompt rivelati nella prima finestra temporale i conteggi selezionati nella seconda. I prompt così ottenuti prendono il nome di coincidenze vere (true counts). Tuttavia, poiché le false coincidenze ottenute nella prima finestra non sono esattamente le stesse di quelle ricavate con la seconda, la sottrazione del random così ricavato aumenta il rumore statistico.

70 62 Principi Fisici della PET Correzione per l attenuazione Come già accennato, una delle più importati correzioni per le immagini PET e SPECT è la correzione per l attenuazione. Anche se i principi di ricostruzione delle immagini PET e SPECT sono gli stessi di quelli adottati in CT, vi è una sostanziale differenza nelle modalità di ricostruzione. Infatti nelle acquisizioni CT, partendo dal presupposto che la fonte radiogena eroga un fascio RX noto, le immagini ricostruite mostrano la distribuzione del coefficiente di attenuazione mentre lo scattering che determina sfocatura delle immagini e una perdita di risoluzione è solitamente ignorato. In PET e SPECT la ricostruzione dell immagine è basata sul numero di fotoni emessi da una sorgente di concentrazione e ubicazione ignota, attenuata da tessuti sconosciuti prima di essere rivelati. Conseguentemente, l attenuazione deve essere accuratamente stimata se si vuole ottenere una reale distribuzione del radiofarmaco nella parte anatomica in esame. L attenuazione è associata a quei fotoni emessi dal radiofarmaco distribuito nel paziente ma dispersi o assorbiti dai tessuti presenti tra rivelatore e il loro punto di emissione. La frazione di fotoni assorbita dipende da una serie di fattori, tra i quali la densità e lo spessore dei tessuti attraversati e l energia del fotone. Per fotoni di energia pari a 511 kev, i coefficienti di attenuazione per ossa, parti molli e polmoni valgono cm 1, cm 1 e cm 1 rispettivamente. Matematicamente, la frazione di fotoni che attraversa uno spessore x di materia con coefficiente di attenuazione µ è espressa dalla seguente relazione: Γ = e µx (2.42) Se il tratto di materia attraversato è costituito da differenti materiali, l intera frazione di fotoni primari emergenti è data dalla somma dei prodotti tra il coefficiente µ i ed il rispettivo spessore di materiale x i : Γ = e i µ ix i (2.43) Diconseguenza, seunrivelatoremisuran 0 eventidaunasorgenteradioattiva senza attenuazione (ad esempio in aria dove µ 0), in presenza di tessuti i conteggi rivelati saranno: N = N o e d 0 µ(x)x (2.44) dove µ(x) è il coefficiente di attenuazione lineare espresso come funzione della coordinata per le diverse tipologie di tessuti presenti e d rappresenta la distanza complessiva tra la sorgente e il rivelatore. Pertanto in PET e SPECT

71 2.10 Correzione dei dati 63 l interazione con i tessuti può introdurre una significativa riduzione di conteggi per le zone anatomiche più profonde. Inoltre, mentre il coefficiente di attenuazione è funzione del solo tessuto, la riduzione del rateo fotonico corrispondente a una specifica e invariata distribuzione localizzata di radiofarmaco, è anche funzione della LoR sulla quale viene rivelato. È pertanto necessario conoscere per ogni paziente la distribuzione spaziale del coefficiente di attenuazione (mappa di attenuazione), al fine di effettuare un accurata e precisa correzione. Si consideri un oggetto omogeneo di spessore D lungo una specifica LoR, caratterizzato da un coefficiente di attenuazione µ. Se l evento di annichilazione avviene nella posizione x rispetto alla specifica LoR, la probabilità che la coppia di fotoni raggiunga i rispettivi rivelatori è espressa dalle seguenti relazioni: P(det 1 ) = e µx P(det 2 ) = e µ(d x) (2.45) dove x e D x rappresentano le distanze dell evento dai due rivelatori localizzati sulla LoR. La probabilità di rivelazione dei due fotoni in coincidenza temporale si ottiene con il prodotto delle due probabilità: P(det 1 det 2 ) = e µx e µ(d x) = e µd (2.46) che risulta indipendente dalla posizione della sorgente. Questo rimane valido anche quando il coefficiente di attenuazione all interno dell oggetto non è uniforme e l evento è localizzato al di fuori dell oggetto stesso. Si supponga che µ(x, y) descriva l andamento del coefficiente di attenuazione all interno dell oggetto; l attenuazione sulle proiezioni può essere descritta dalla trasformata di Radon convoluta con il termine di attenuazione: dove p m (r,θ) = 0 f(x,y)e ( l(x,y) 0 µ(x,y )ds) dlr,θ (2.47) - p m (r,θ) rappresentano i dati corrispondenti alle proiezioni; - l(x,y) è la distanza tra il rivelatore e il generico punto (x,y) all interno dell oggetto; - l(r,θ) e r sono definite dalle equazioni (2.11) e (2.12). Si noti che per quest ultima versione della trasformata di Radon che tiene

72 64 Principi Fisici della PET conto dell attenuazione, non esiste una formula di inversione come per l equazione (2.11). La correzione per l attenuazione delle acquisizioni PET è molto più semplice dell analogo processo in SPECT. Nelle SPECT l attenuazione del fotone dipende non solo dalla posizione della sorgente, ma anche dal percorso totale che il fotone percorre all interno dell oggetto. Al contrario, l attenuazione nelle acquisizioni PET può ritenersi indipendente dalla posizione dell emissione, in quanto la coppia di fotoni deve uscire dall oggetto lungo la LoR, cioè in direzioni opposte. Quest ultima condizione permette nell equazione 2.47 di separare il termine esponenziale dall integrale: quindi: p m (r,θ) = e ( l(x,y) 0 µ(x,y )ds) 0 f(x,y)dl r,θ (2.48) p m (r,θ) = p µ (r,θ)p(r,θ) (2.49) dove p µ (r,θ) rappresenta la proiezione della mappa di correzione. Infine, conoscendo p µ, è possibile ricavare le linee di proiezione integrale prive di attenuazione fotonica: p(r,θ) = p m(r,θ) (2.50) p µ (r,θ) e la mappa di distribuzione del radiofarmaco f(x, y) può essere ricostruita senza artefatti di attenuazione Correzione dell attenuazione basata su immagini CT Il punto di forza degli scanner PET-CT è la precisione anatomica combinata con le immagini funzionali. La possibilità di definire l attenuazione del paziente utilizzando le acquisizioni CT elimina la necessità di eseguire scansioni PET per la valutazione della trasmissione. Un tale approccio determina in primis una riduzione dei tempi di scansione del 40%, la semplificazione della sezione PET dello scanner e anche una valutazione molto accurata dell Attenuation Correction Factor (ACF). I valori di ACF ricavati con immagini CT sono meno rumorosi rispetto quelli a acquisiti con sorgenti puntiformi di fotoni da 511 kev, ma è necessario tenere conto che i valori dei coefficienti di attenuazione µ dipendono dall energia dei fotoni. Quindi i valori di µ ricavati dalle acquisizioni CT con fotoni con energia media dell ordine dei 70 kev devono essere convertiti per i 511 kev utilizzati dalla PET. Dato che i valori di µ ottenuti dalle scansioni CT dipendono dalla densità e dalla frazione dei

73 2.10 Correzione dei dati 65 singoli elementi che compongono i tessuti, il fattore di scala è legato alla densità elettronica. In generale, a un alto numero atomico efficace corrisponde un piccolo fattore di scala, in quanto l attenuazione del fascio diminuisce più rapidamente dell energia dei fotoni incidenti 13. Il fattore di scala, calcolato come rapporto tra i coefficienti di attenuazione µ 511 e µ 70 in funzione dei numeri CT è mostrato in fig Figura 2.20: Andamento del rapporto µ511 µ 70 in funzione delle unità di Hounsfield (HU) per i tessuti di riferimento; dati forniti dall ICRP [51]. Sebbene il tessuto polmonare abbia una densità inferiore all acqua, gli elementi che lo compongono sono molto simili a quelli che costituiscono i tessuti molli, dunque il corrispondente rapporto tra i coefficienti di attenuazione è prossimo al valore di conversione dell acqua. Sempre come conseguenza della composizione, il rapporto dei coefficienti di attenuazione valutato per i tessuti adiposi ha un valore leggermente superiore rispetto all analogo per l acqua. Infine per i tessuti ossei, le differenti percentuali di acqua e tessuto corticale dell osso differenziano in termini apprezzabili il rapporto tra i coefficienti. La valutazione dei coefficienti di attenuazione viene effettuata utilizzando una funzione bilineare, con punto di discontinuità in corrispondenza delle regioni che distinguono l osso, indicativamente intorno alle 100 HU. Mentre per i tessuti molli un singolo fattore di conversione è più che sufficiente a effettuare una corretta conversione dei coefficienti di attenuazione, nella regione che 13 La sezione d urto associata all effetto fotoelettrico è Σ ph Z5 eff. (hν) 7/2.

74 66 Principi Fisici della PET comprende i tessuti ossei risulta più appropriato un modello che tenga conto del differente miscuglio tra acqua e tessuto corticale. In conclusione, le immagini CT sono acquisite con energia fotonica media dell ordine dei 70 kev, quindi sono scalate pixel per pixel per un energia fotonica di 511 kev. Le immagini così trattate sono interpolate dalla CT alle acquisizioni PET che ha una risoluzione spaziale inferiore, quindi i coefficienti ACF vengono ricavati sulla retro proiezione delle immagini interpolate. Il metodo descritto è applicato da tutti gli scanner PET-CT in commercio, anche se permangono alcune problematiche associate all utilizzo dei coefficienti ACF come descritto di seguito. Artefatti da movimento: seri effetti di allineamento nelle acquisizioni PET-CT possono essere indotti da movimenti dovuti alla respirazione del paziente. Mentre la durata delle acquisizioni CT permette apnea respiratoria (tempo indicativo di acquisizione di s), questa soluzione non è applicabile alle acquisizioni PET (tempo indicativo di acquisizione 20 minuti). La regione maggiormente colpita da tali artefatti è localizzata tra la base del polmone e la parte superiore del fegato. Un recente studio [54] ha evidenziato come in 300 pazienti con conclamata lesione al fegato, il 2% delle acquisizioni PET-CT abbia localizzato la patologia nel polmone in seguito al movimento del diaframma. Mezzi di contrasto endovenosi: i mezzi di contrasto iodati normalmente utilizzati negli scanner CT aumentano l attenuazione associata alle regioni anatomiche venose e arteriose. L incremento percentuale di interazione fotoelettrica nel sangue a seguito del loro utilizzo è dovuto a un aumento del 40% del coefficiente di attenuazione associato. Nelle acquisizioni PET, dove l effetto fotoelettrico è trascurabile, la presenza del mezzo di contrasto determina una variazione del coeffieciente di attenuazione intorno al 2%. Come conseguenza dell erronea valutazione dei µ, le acquisizioni PET possono essere caratterizzate da artefatti. L esperienza ha comunque dimostrato che queste anomalie sono facilmente gestibili in fase di interpretazione clinica, in quanto la somministrazione del contrasto iodato via venosa non genera problemi tali da compromettere la complessiva bontà diagnostica dell acquisizione. Mezzi di contrasto via orale: i mezzi di contrasto somministrati per via orale, utilizzati per visualizzare i tratti intestinali, sono soggetti a un assorbimento variabile da paziente a paziente. La regione anatomica interessata è caratterizzata da una minore e più lenta dispersione all interno dell organismo rispetto al caso precedente, quindi le variazioni di contrasto indotte

75 2.10 Correzione dei dati 67 sono sostanziali. Vengono introdotti degli algoritmi che pesano l aumento dei coefficienti ACF dovuti alla presenza del mezzo di contrasto, rispetto a quelli associati al tessuto osseo, per altro implementati ed estesi anche nel caso di artefatti indotti da corpi metallici [52]. In conclusione, la maggior parte degli artefatti riscontrati nella metodica PET-CT possono essere associati alla respirazione e all utilizzo di mezzi di contrasto introdotti nel paziente via venosa o orale. La specificità di questi casi permette una facile interpretazione e valutazione delle anomalie indotte e generate dalla fusione delle due metodiche di indagine. La loro individuazione può essere facilitata dall analisi separata delle acquisizioni CT e delle acquisizioni PET senza l applicazione delle correzioni per l attenuazione, sempre affiancate e usufruibili nelle acquisizioni cliniche (fig. 2.21). Figura 2.21: Serie aggiuntive disponibili nelle indagini cliniche riferite al fantoccio per l analisi dell uniformità. A) Immagine CT. B) Immagine PET corretta. C) Immagine PET non corretta per l attenuazione, smoothing e enhancement.

76 68 Principi Fisici della PET

77 Capitolo 3 Valutazione delle prestazioni dei tomografi a emissione di positroni L impiego di scanner a emissione di positroni per indagini cliniche richiede, in ottemperanza alla legislazione vigente nazionale [6] e internazionale [7, 8, 9, 10], la valutazione delle prestazioni e la caratterizzazione dei parametri fisici. Lo scopo comune di questi documenti è di assicurare il mantenimento dei sistemi in oggetto a standard ottimali per l attività clinica. Per standard si intendono i valori tipici o di riferimento dei parametri verificati. L unica normativa che attualmente definisce metodi e modi idonei alla verifica di scanner a emissione di positroni dotati di rivelatori LSO o LYSO, caratterizzati da radioattività intrinseca, sono le NEMA Standard Publication NU [9] (NEMA 2007). Il fondo radioattivo intrinseco dei cristalli in ortosilicato di lutezio determina coincidenze random che in piccola percentuale sono rivelate dallo scanner come eventi veri. Le metodiche descritte nelle precedenti edizioni richiedono un random rate inferiore all 1% del true rate, presupposto non compatibile con cristalli LSO - LYSO. Conseguentemente, tutti i test descritti in questo capitolo seguono le NEMA 2007 a esclusione dell uniformità tomografica per la quale è necessario riferirsi alle NEMA Standard Publication NU [7] (NEMA 1994) Requisiti Generali Lo scopo delle normativa NEMA è di fornire procedure standard che permettano, in modo obiettivo e ripetibile, la valutazione delle caratteristiche dei 1 Le NEMA 2007 non trattano l uniformità tomografica. 69

78 70 Valutazione delle prestazioni dei tomografi a emissione di positroni tomografi PET. In questo modo i parametri ottenuti possono essere utilizzati dai singoli produttori per specificare i rispettivi livelli di prestazione mentre le procedure possono essere applicate dagli utenti per effettuare i test di accettazione e costanza degli impianti. Data l ampia gamma e tipologia di scanner a positroni presenti sul mercato, alle normative di riferimento è richiesta una generalità capace di coprirne la più vasta gamma possibile. Conseguentemente l applicabilità delle NEMA 2007 è vincolata al soddisfacimento di alcuni requisiti base e comuni degli scanner a emissione di positroni. La generalità adottata consente il confronto tra i diversi modelli attualmente sul mercato, ma penalizza le specificità di valutazione nel contesto tecnologico e applicativo dei medesimi. Le verifiche indicate dalle normative non sono da ritenersi esaustive, ma sono integrabili con verifiche specifiche e mirate, maggiormente coerenti alle modalità e tipologie di indagini cliniche effettuate. I parametri rappresentativi delle caratteristiche dei tomografi PET secondo la NEMA 1994 e NEMA 2007 sono riportati in tab Tabella 3.1: Elenco dei parametri fisici analizzati con riferimento alla norma e alla relativa sezione. Normativa Punto norma NEMA 2007 NEMA 2007 NEMA 2007 NEMA 2007 NEMA 2007 NEMA 2007 NEMA 2004 Sez.3 Sez.4 Sez.4 Sez.5 Sez.6 Sez.7 Sez.4 Denominazione Risoluzione spaziale assiale, trasversale e radiale Radiazione diffusa o scatter fraction Misura delle coincidenze casuali o random Misura della sensibilità Misura dell accuratezza della correzione per i conteggi persi e per il random Valutazione della qualità dell immagine e misura dell accuratezza delle correzioni per l attenuazione e per lo scatter Misura dell uniformità o disuniformità Per tutti i test si richiede un FoV trasversale di almeno 260 mm e di 350 mm per la sola valutazione della qualità dell immagine, con una lunghezza di acquisizione minima di 700 mm (FoV assiale). Queste specifiche escludono a priori le PET cerebrali, a conferma del fatto che il protocollo è finalizzato alla verifica delle prestazioni nel campo delle indagini oncologiche su tutto il

79 3.2 Risoluzione spaziale 71 corpo (total body). Le misurazioni, salvo specifiche indicazioni, devono essere effettuate senza modificare alcun parametro dell impianto: le finestre di discriminazione energetica per la valutazione delle frazioni di effetto fotoelettrico e Compton, le finestre di coincidenza temporale, i tempi di integrazione degli impulsi, gli angoli di campionamento assiale, gli algoritmi di ricostruzione con i relativi parametri come la dimensione del pixel, le impostazioni di rebinning, lo spessore delle sezioni ricostruite e gli eventuali filtraggi, devono rispecchiare le condizioni tipiche utilizzate nelle acquisizioni cliniche. Sono inoltre ammessi test tool per la configurazione geometrica di fantocci, qualora non sia possibile l utilizzo del lettino porta paziente. Il radionuclide generalmente richiesto è il 18 F, anche se è ammesso l utilizzo del 68 Ga per scanner configurati e calibrati per l utilizzo di quest ultimo. 3.2 Risoluzione spaziale La risoluzione spaziale è generalmente definita come la capacità di un sistema di distinguere due punti dopo la ricostruzione. La valutazione di questo parametro fisico utilizza sorgenti puntiformi in aria, ricostruite senza l applicazione di post - processing (smoothing ed enhancement). Anche se questa condizione non rispecchia le condizioni cliniche di utilizzo del sistema, dove il minore numero di eventi e la minore definizione delle strutture anatomiche adiacenti richiede filtraggio di ricostruzione, la risoluzione spaziale così misurata permette la valutazione della massima risoluzione ottenibile. La caratterizzazionedeipuntiricostruitimediantepointspreadfunction 2 (PSF)è effettuata con la valutazione dell FWHM e dell FWTM nel piano trasversale lungo le due direzioni normali x, y e lungo l asse z dello scanner (fig. 3.1). Al fine di ottenere una misura accurata, la larghezza della PSF dovrebbe comprendere almeno tre pixel, il che implica un valore di FWHM pari ad almeno tre pixel nelle tre dimensioni x, y, z. Il radionuclide utilizzato per le misure dovrebbe essere il 18 F, con un attività tale da determinare rispetto al rate complessivo una perdita di eventi percentuale dovuta al tempo morto inferiore al 5% oppure una coincidenza associata al random inferiore al 5%. L attività suggerita per ogni singola sorgente a inizio acquisizione è compresa nel range tra 5-10 MBq. Ogni singola sorgente consiste in un punto a elevata concentrazione, realizzato mediante capillare di vetro con diametro esterno 2 mm, diametro interno 1 mm e un estensione longitudinale 2 Point Spread Function: descrive la risposta di un sistema di acquisizione d immagini a una sorgente puntiforme ed è valutabile sulle immagini ricostruite mediante il calcolo dei valori di FWHM e FWTM corrispondenti ai profili di conteggio effettuati sui rispettivi punti di accumulazione e nelle direzioni richieste.

80 72 Valutazione delle prestazioni dei tomografi a emissione di positroni Figura 3.1: Valutazione della PSF mediante fit gaussiano dei profili effettuati sulle sorgenti puntiformi ricostruite. pari a 1 mm (fig. 3.2A, fig. 3.2B). Le sorgenti devono essere disposte su un apposito supporto (fig. 3.2C) a sua volta fissato al margine del lettino porta paziente prossimo al gantry e allineato al FoV assiale e trasversale (fig. 3.2D, fig. 3.2E, fig. 3.2F) in modo da ottenere nella vista trasversale la configurazione geometrica riportata in fig. 3.3A; devono inoltre essere allineate lungo l asse z prima a 1/2 e poi a 1/4 del FoV assiale (sagittale) per le due corrispondenti acquisizioni rappresentate in fig. 3.3B. Le acquisizioni dovrebbero comprendere tutte le 3 sorgenti predisposte, in modo da totalizzare almeno conteggi per ogni singola sorgente. Le acquisizioni possono essere effettuate con normali protocolli clinici mentre per la ricostruzione si richiede un protocollo analitico come la FBP, senza l applicazione di smoothing e enhancement. La valutazione di ogni sorgente puntiforme acquisita e ricostruita dovrebbe essere eseguita per la terna ortogonale x, y, z. I valori di FWHM e FWTM associati a ogni sorgente acquisita e ricavati mediante fit gaussiani dei profili lungo le direzioni indicate, sono mediati nelle diverse direzioni come di seguito riportato: Risoluzione trasversale a 1 cm di spostamento radiale: FWHM 0,1,z = FWHM(x) 1/2FoV +FWHM(y) 1/2FoV +FWHM(x) 1/4FoV +FWHM(y) 1/4FoV 4 (3.1)

81 3.2 Risoluzione spaziale 73 Figura 3.2: Allestimento del fantoccio e delle sorgenti per la misura della risoluzione spaziale. A) Capillari porta sorgente e relative boccole di riempimento. B) Capillare predisposto per il riempimento. C) Supporto dedicato alla configurazione spaziale delle sorgenti fissato al lettino porta paziente verso il gantry. D) Il supporto porta sorgenti è dotato di bolle di livello utilizzate in fase di fissaggio per minimizzare gli errori di allineamento. E) Una seconda regolazione mediante micrometri di precisione e laser del sistema consente la corretta localizzazione del supporto all interno del FoV assiale e trasversale. F) Visualizzazione dell accoppiamento di una delle tre sorgenti al supporto. Risoluzione assiale a 1 cm di spostamento radiale: FWHM 0,1,z = FWHM(z) 1/2FoV +FWHM(z) 1/4FoV 2 (3.2) Risoluzione trasversale - radiale a 10 cm di spostamento radiale: FWHM = FWHM(x) 10,0,1/2FoV +FWHM(y) 0,10,1/2FoV +FWHM(x) 10,0,1/4FoV +FWHM(y) 0,10,1/4FoV 4 (3.3)

82 74 Valutazione delle prestazioni dei tomografi a emissione di positroni Figura 3.3: Configurazione geometrica delle sorgenti. A) Vista trasversale. B) Vista sagittale. Risoluzione trasversale - tangenziale a 10 cm di spostamento radiale: FWHM = FWHM(y) 10,0,1/2FoV +FWHM(x) 0,10,1/2FoV +FWHM(y) 10,0,1/4FoV +FWHM(x) 0,10,1/4FoV 4 (3.4) Risoluzione assiale a 10 cm di spostamento radiale: FWHM 10,0,z = FWHM(z) 10,0,1/2FoV +FWHM(z) 0,10,1/2FoV +FWHM(z) 10,0,1/4FoV +FWHM(z) 0,10,1/2FoV 4 (3.5) 3.3 Scatter fraction, conteggi persi e random Lo scatter dei raggi γ emessi dall annichilazione di positroni genera false coincidenze. La misura dei conteggi persi e del random esprime la capacità di uno scanner di lavorare ad alte concentrazioni di radiofarmaco. Le possibili modalità di acquisizione sono due: - Acquisizione di eventi oltre la finestra temporale; - Acquisizione di eventi singoli.

83 3.3 Scatter fraction, conteggi persi e random 75 La seconda metodologia è preferita in quanto permette di valutare il random in funzione del rate ed è esplicitamente richiesta per tomografi con radioattività intrinseca, i quali come già detto non sono in grado di mantenere un rapporto tra eventi random e veri inferiore all 1%. Quest ultima specifica caratterizza il tomografo sul quale sono stati effettuati i test ed è descritta di seguito. Le quantità da misurare sono la sensibilità relativa alla scatter fraction 3 (SF), il tempo morto e il random in funzioni del rate, ovvero a diversi livelli di attività della sorgente. Viene utilizzato un fantoccio cilindrico in polietilene di peso specifico pari a 0.96± 0.01 kg/mm 3 con diametro esterno pari a 203 ± 3 mm e lunghezza 700 ± 5 mm. A 45 ± 1 mm sul raggio è presente lungo tutto il fantoccio un foro di diametro 6.4 ± 0.2 mm (fig. 3.4). Figura 3.4: Sezione trasversale di fantoccio e sorgente utilizzati per l acquisizione della scatter fraction, dei conteggi persi e del random. Per facilitarne l utilizzo e la movimentazione può essere costituito da diversi segmenti da assemblare prima della messa in opera. In quest ultima configurazione la fattura e il conseguente assemblaggio devono garantire un aderenza perfetta tra le superfici di contatto dei diversi settori in quanto anche piccole lacune possono determinare delle zone scatter - free. All inizio del test, una sorgente lineare di lunghezza tale da attraversare tutto 3 Per scatter fraction si intende il rapporto tra coincidenze dovute a fotoni scatterati (coincidenze false) e coincidenze rivelate (coincidenze vere e false) in una RoI definita all interno del FoV. La scatter fraction non dipende dal rate di conteggi ma è funzione della distribuzione di attività all interno del FoV.

84 76 Valutazione delle prestazioni dei tomografi a emissione di positroni il fantoccio e di attività relativamente alta è inserita nel foro di 6.4 mm. Posizionato l insieme fantoccio - sorgente al centro del campo di vista del tomografo, vengono eseguite acquisizioni a intervalli regolari per molteplici decadimenti della sorgente in modo da ottenere acquisizioni a rate decrescente. Al diminuire del rate segue un aumento dell efficienza del tomografo nel rivelare eventi veri fino a ottenere una condizione nella quale le perdite sono trascurabili. Grazie a queste ultime è possibile estrapolare le perdite di conteggio a elevate attività. L accuratezza di questa tecnica dipende in modo critico da adeguate statistiche di conteggio e in particolar modo dalla serie di dati corrispondenti ad attività molto basse. Il radionuclide utilizzato per l esecuzione delle misure dovrebbe essere il 18 F, con attività sufficiente a stimare il rate di picco vero a saturazione (R t,peak ) e il rate di picco del rumore equivalente (R NEC,peak ). L attività suggerita a inizio acquisizione è pari a 1300 ± 130 MBq e deve essere misurata con un calibratore di dose certificato. La sorgente lineare di 700 mm deve essere inserita nel fantoccio solo dopo essere stata ben miscelata con acqua e opportunamente sigillata all interno del capillare (fig. 3.5A, fig. 3.5B). Infine l insieme fantoccio sorgente deve essere posizionato sul lettino porta paziente in modo che l asse longitudinale del fantoccio coincida con l asse z dello scanner per tutta la sua lunghezza (fig. 3.5E), con uno scostamento ammesso pari a 0 ± 5 mm e in modo che la sorgente sia perpendicolare all asse y del piano trasversale, cioè più vicina possibile al lettino (fig. 3.5F). I dati vengono acquisiti con frequenza superiore alla metà del T 1/2 del radionuclide utilizzato, fino a quando i conteggi persi e gli eventi veri risultano pari a circa l 1% del totale. La durata di ogni acquisizione j (T acq,j ) dovrebbe essere inferiore a 1/4 del T 1/2 e comprensiva di eventuali tempi di traslazione e rotazioni dello scanner. Nel caso sia disponibile la stima del random, i rispettivi conteggi C r,j,i per ogni acquisizione j e sinogramma i devono essere memorizzati. Ogni acquisizione j deve contenere un minimo di conteggi di prompt. È inoltre importante che le acquisizioni intorno al picco di saturazione siano frequenti in modo da poterlo ricavare in modo accurato. Per ogni sinogramma i e per ogni acquisizione j si devono eseguire le seguenti operazioni: - Azzeramento di tutti i pixel localizzati oltre i 120 mm dal centro del fantoccio; - Per ogni linea integrale p i a θ fissato, il pixel con il massimo dei conteggi è assunto come centro della sorgente. Conseguentemente ogni prompt è spostato in modo da allineare tutti i pixel di massimo selezionati;

85 3.3 Scatter fraction, conteggi persi e random 77 Figura 3.5: Allestimento di fantoccio e sorgente per la misura della scatter fraction e del random. A) Capillari porta sorgente con relative boccole di riempimento e tappi di chiusura. B) Capillare sigillato dopo il riempimento. C) Vista trasversale della configurazione geometrica dell insieme fantoccio sorgente. D) Vista d insieme del fantoccio posizionato e fissato al lettino porta paziente, pronto per l acquisizione. E) Verifica dell allineamento del fantoccio da effettuare su entrambe le estremità. - Effettuato l allineamento, all interno della zona di non annullamento si calcolanoiconteggic(r) i,j comesommasuogniproiezioneangolareeidentico offset r dal pixel di massimo r max : C(r) i,j = θ [C(r r max (θ),θ] i,j (3.6) - Su ogni profilo di conteggio ottenuto ai passi precedenti (fig. 3.6) e con l utilizzo di interpolazione lineare si valutano C L,j,i e C R,j,i, cioè i conteggi

86 78 Valutazione delle prestazioni dei tomografi a emissione di positroni a sinistra e a destra del massimo su una larghezza di 40 mm dei 240 mm associati alla zona di non annullamento; Figura 3.6: Schematizzazione dell i-esimo conteggio della j-esima acquisizione. - La media tra C L,j,i e C R,j,i è moltiplicata per il numero di pixel compresi tra i due margini indicati al passo precedente (compresi i termini frazionari) e sommata ai conteggi presenti al di fuori dei 40 mm per ottenere i conteggi associati allo scatter e al random (C r+s,i,j ), per ogni sinogramma i e acquisizione j; - Il totale degli eventi (C TOT,i,j ) si ottiene come somma di tutti gli eventi presenti nei profili di ogni sinogramma i e acquisizione j; - Devono essere inoltre calcolate l attività media (A ave,j ) e l attività iniziale (A o,j ) per ogni acquisizione j con le seguenti relazioni: A ave,j = A o,j ln2 ( T1/2 T acq,j )[ 1 e Tacq,j T 1/2 ln2 ] A o,j = A cal e ( Tcal T j T 1/2 ln2 ) (3.7) dove A cal è l attività misurata dal calibratore di dose al tempo T cal, T j è il tempo al quale è iniziata l acquisizione j, T acq,j è il corrispondente tempo di ogni acquisizione e T 1/2 è il tempo di dimezzamento del radionuclide utilizzato;