Prof. Enrico Cortesi Dipartimento di Scienze Radiologiche, Oncologiche ed Anatomopatologiche, Università Sapienza, Policlinico Umberto I, Roma

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1 «INTEGRARE LE CONOSCENZE BIOLOGICHE/ONCOLOGICHE, CHIRURGICHE E RADIOTERAPICHE ALL INTERNO DELLA PRATICA CLINICA. ALGORITMI TERAPEUTICI PER LA GESTIONE IDEALE DELLA NEOPLASIA COLORETTALE METASTATICA» Prof. Enrico Cortesi Dipartimento di Scienze Radiologiche, Oncologiche ed Anatomopatologiche, Università Sapienza, Policlinico Umberto I, Roma 10 Maggio 2013

2 Parola d ordine: INTEGRAZIONE Clinica e Biologia Chirugia Oncologia Radioterapia Sequenza terapeutica

3 La sequenza terapeutica ottimale in oncologia è quel susseguirsi di atti medici, mono o multidisciplinari, in grado di garantire al paziente il massimo del beneficio in termini di sopravvivenza, sollievo dai sintomi e qualità di vita, con il minor carico di tossicità possibile. È uguale per tutti? Tutti i pazienti con carcinoma del colon metastatico sono uguali? 21/05/2013

5 Fattori prognostici Fattori predittivi Paziente Estensione della malattia Caratteristiche biologiche della malattia

6 La clinica: fattori prognostici e predittivi Fattori clinici certamente correlati a cattiva prognosi: ESMO consensus guidelines 2012

7 La clinica: fattori prognostici e predittivi Fattori clinici probabilmente correlati a cattiva prognosi: ESMO consensus guidelines 2012

8 La clinica: fattori prognostici e predittivi Fattori clinici predittivi di risposta al trattamento: ESMO consensus guidelines 2012

9 La clinica: fattori prognostici e predittivi Fattori clinici potenzialmente predittivi di risposta al trattamento: ESMO consensus guidelines 2012

10 Diversi scenari clinici, diversi approcci obbiettivi diversi Malattie aggressive e sintomatiche (breve DFI, carico di malattia elevato, rapida progressione clinica, malattia sintomatica ) è importante: Ottenere una rapida risposta e/o prevenire la progressione clinica e radiologica (RR, QoL, PFS). Malattie indolenti e asintomatiche (lungo DFI, malattia limitata, asintomatica, progressione clinica lenta) è importante: Rallentare la progressione clinica e radiologica della malattia facendo attenzione alle tossicità legate ai trattamenti (PFS, OS, QoL).

11 Fattori prognostici Fattori predittivi Paziente Estensione della malattia Caratteristiche biologiche della malattia I biomarcatori nel tumore del colon-retto

12 Diverse biologie, diverse malattie Fattori prognostici molecolari Certo Probabili ESMO consensus guidelines 2012

13 Diverse biologie, diverse malattie Fattori predittivi molecolari: ESMO consensus guidelines 2012

14 Fattori biologici che influenzano la risposta ai farmaci anti EGFR EREG or AREG Low expression of EGFR ligands decreased response to EGFR-targeted agents EGFR Mutant KRAS decreased response to EGFR-targeted agents PIP 1 KRAS PI3K PTEN BRAF Mutant BRAF decreased response to EGFR-targeted agents PIP 3 PTEN loss of expression decreased response to EGFR-targeted agents Signaling to the nucleus Siena S, et al. J Natl Cancer Inst. 2009;101: Rizzo S, et al. Cancer Treat Rev. 2010;36 Suppl 3:S56-61.

15 KRAS ~ 40% dei tumori del colon presentano un genotipo KRAS mutato [1] Mutazioni più frequenti: codoni 12 e 13 [2] Attivazione costitutiva della protein chinasi di KRAS Mutazione associata a scarsa risposta ai trattamenti rivolti contro EGFR [2] L inibizione di EGFR è vanificata dalla costitutiva attivazione delle pathway a valle di KRAS [1] 1. Lièvre A, et al. Oncogene. 2010;29: Dahabreh IJ, et al. Ann Intern Med. 2011;154:37-49.

16 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarker-dipendente KRAS colon-retto KRASm 40% KRASwt 60%

17 K-ras predictive for anti-egfr therapy: OPUS Annals of Oncology 22: , doi: /annonc/mdq632 - Published online 12 January 2011

18 Terapia dei tumori solidi personalizzata biomarkerdipendente KRAS colon-retto e Panitumumab KRASm 40% KRASwt 60% RR dello 0% in pz KRAS mut che ricevono Panitumumab e SD simile a BSC (12% vs 8%) PFS log HR dipendente da KRAS status (P <.0001) La riduzione delle lesioni target è maggiore nei pazienti KRAS WT che ricevono Panitumumab Patients With Wild-Type KRAS Patients With Mutant KRAS Proportion Event Free (%) Treatment Group Pmab + BSC BSC alone Events HR: (95% CI: ; stratified log-rank P <.0001) Wks N % Median (Wks) Proportion Event Free (%) Treatment Group Pmab + BSC BSC alone Events HR: 0.99 (95% CI: ) Wks N % Median (Wks) Amado RG, et al. J Clin Oncol. 2008;26:

19 KRAS: PRIME trial (PFS) WT KRAS MT KRAS Events n (%) Median (95% CI) months Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX 199 (61) 9.6 ( ) Panitumumab + FOLFOX 167 (76) 7.3 ( ) FOLFOX 215 (65) 8.0 ( ) FOLFOX 157 (72) 8.8 ( ) HR = 0.80 (95% CI: ) P-value: 0.02 HR = 1.29 (95% CI: ) P-value: 0.02 Douillard et al. J.Clin Oncol 2010

20 KRAS: PRIME trial (OS) WT KRAS MT KRAS Proportion Alive (%) Proportion Alive (%) Events n (%) Median (95% CI) months Events n (%) Median (95% CI) months Panitumumab + FOLFOX 106 (33) NE (20.3-NE) Panitumumab + FOLFOX 112 (51) 15.1 ( ) FOLFOX 124 (37) 18.8 (17.2-NE) FOLFOX 84 (38) 18.7 (15.9-NE) HR = 0.83 (95% CI: ) P-value: 0.16 HR = 1.53 (95% CI: ) P-value: Douillard et al. J.Clin Oncol 2010

21 Non solo KRAS: resistenza ai farmaci anti EGFR Not responders to anti- EGFR treatment ESMO 2012

22 BRAF BRAF mutato nel 10-15% dei tumori del colon-retto -Mutazione mutualmente esclusiva con KRAS - Correlato a minor tempo di progressione libera da malattia e minore sopravvivenza globale FATTORE PROGNOSTICO SFAVOREVOLE indipendentemente dalla terapia

23 KRAS WT KRAS WT TUTTI TUTTI

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25 Cetuximab with chemotherapy (CT) as firstline treatment for metastatic colorectal cancer (mcrc): Analysis of the CRYSTAL and OPUS studies according to KRAS and BRAF mutation status *C. Bokemeyer, C.-H. Köhne, P. Rougier, C. Stroh, M. Schlichting, E. Van Cutsem *Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Germany

26 Probability of overall survival Pooled analysis of OS in patients with KRAS wt/braf mt tumors KRAS wt/braf wt HR [95% CI]: [ ] p=0.041 FOLFIRI / FOLFOX4 + cetuximab: (n=349) median 24.8 months FOLFIRI / FOLFOX4: (n=381) median 21.1 months KRAS wt/braf mt HR [95% CI]: [ ] p=0.079 FOLFIRI / FOLFOX4 + cetuximab: (n=32) median 14.1 months FOLFIRI / FOLFOX4: (n=38) median 9.9 months CT + cetuximab CT 0.0 Number of patients CT + cetuximab CT Time (months) CI, confidence interval; CT, chemotherapy; HR, hazard ratio; mt, mutant; OS, overall survival; wt, wild-type

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28 PI3K Mutato in circa il 15-30% dei tumori del colonretto(esone 9 e 20) Mutazioni più frequenti nelle donne e nel colon prossimale Spesso concomitante alla mutazione di KRAS ed alla perdita di PTEN

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30 PTEN Agisce come oncosoppressore antagonizzando l effetto delle PIK3CA Perdita di espressione nel 20-40% dei tumori del colon Risultati discordanti in letteratura riguardo la sua predittività di risposta ai TKI Variabilità dei dati i letteratura dovuta alle diverse metodologie e cutoff utilizzati (IHC-FISH)

31 Gene signatures? Si, ma negli gli stadi precoci

32 Qualche esempio 634 transcript signature from FFPE 12 genes signatures FFPE tissues

33 ma: Tutte le signatures sono validate, ma la loro concordanza è ancora debole Nessuna signature è in grado di predire il beneficio della terapia adiuvante Tutte le signatures si basano sull ipotesi che i tumori del colon siano una patologia omogenea Il gold standard per la stratificazione del rischio negli stadi precoci è ancora il ptnm

34 Mismatch repair deficiency (MMR-D): fattore prognostico e predittivo negli stadi precoci MSI-H : Fattore prognostico + Sargent 2008 Fattore predittivo negativo di risposta al 5-FU

35 Cohen et al, JCO 2008 Nuovi biomarcatori: CTC

36 EGFR gene promoter methylation

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38 Terapie personalizzate dei tumori Vantaggi solidi biomarker-dipendenti Selezione dei pazienti prima della terapia Strategia terapeutica e trattamenti sequenziali Migliore efficacia Evitare tossicità nei pazienti resistenti Appropriatezza della terapia Razionalizzazione e controllo della spesa sanitaria

39 Terapie personalizzate dei tumori solidi biomarker-dipendenti Problematiche Disponibilità di un test predittivo per tutti pazienti eligibili per il trattamento Disponibilità di un test validato e diffuso Identificazione dei pazienti con test positivo non responsivi Organizzazione dei percorsi dei campioni tessutali Tempistiche e riproducibilità dei risultati

40 Per fortuna c è chi controlla: programma di AIOM e SIAPEC-IAP Garantire per ogni paziente nell intero territorio nazionale la possibilità di accesso a test bio-molecolari validati Appropriatezza delle indicazioni cliniche per il test Appropriatezza del test di biologia molecolare per la singola neoplasia Appropriatezza metodologica

41 Occhio ai tempi

42 alla rilevanza clinica e... allora, dopo tre mesi di analisi, conosciamo perfettamente il suo profilo molecolare: lei ha una mutazione di BRAF, una di TS, una traslocazione di mtor, una inversione delle CTC, 4 copie di ERCC1, 3 di PI3K e quanto basta di KRAS. Per fortuna il gene che codifica per PTEN è WT. Potremmo usare una terapia mirata ma NON ESISTE!!!! Quindi useremo la terapia standard!!!

43 alla possibilità di offrire trattamenti che diano un reale beneficio.

44 Non perdiamoci nei meandri della biologia molecolare

45 perdendo di vista il paziente

46 del resto non tutti i biomarcatori arrivano al traguardo della «applicabilità clinica». Le analisi retrospettive sono fonte di numerose ipotesi relative a possibili biomarcatori ma pochi di questi arrivano ad essere significativi nella pratica clinica

47 Cosa è indispensabile chiedere al patologo/biologo molecolare? Test mutazionale su KRAS mandatorio quando si prevede utilizzo di agenti anti EGFR Valutazione di BRAF non raccomandata di routine Test mutazionale su KRAS raccomandato precocemente per tutti i pazienti con diagnosi di neoplasia del colon metastatica per la pianificazione della continuità terapeutica Valutazione di BRAF opzionale nei pz KRAS WT

48 Nella pratica clinica: Lo stato mutazionale di KRAS è mandatorio alla diagnosi quando si prevede un vantaggio per il paziente nell utilizzo di un anti EGFR in aggiunta alla CHT nella terapia di I linea (necessità di tumor shrinkage o downstaging, controindicazione al Bevacizumab ) Negli altri casi la valutazione dello stato mutazionale di KRAS può essere anche procrastinata ad un momento terapeutico successivo Se possibile, nei pazienti KRAS WT, utile conoscere lo stato di BRAF (in particolare per pazienti in cui l obiettivo del trattamento è ottenere il massimo della risposta, RR, per obiettivi curativi o palliativi)

50 La malattia metastatica resecabile: un problema condiviso fra chirurgo ed oncologo IL CONCETTO DI RESECABILITÀ CHIRURGICA NON È PIÙ SUFFICIENTE: AD ESSA SI DEVE AGGIUNGERE LA RESECABILITÀ ONCOLOGICA/BIOLOGICA!

51 Diversi scenari clinici, diversi approcci: La resezione non è un problema solo del chirurgo, anche quando fattibile alla diagnosi: UNA GESTIONE MULTIDISCIPLINARE è MANDATORIA PER GARANTIRE IL MASSIMO DEL BENEFICIO AL PAZIENTE

53 Oncologo-Radioterapista: una costante collaborazione Radioterapia palliativa: -Metastasi ossee -Gestione lesioni del retto sintomatiche Radioterapia «curativa»: - Lesioni polmonari o epatiche non suscettibili di chirurgia (SBRT)

54 SBRT for LIVER METASTASES F. Casamassima et al.ijrobp Nov 2012 Radioterapia stereotassica polmonare 121 Pazienti (212 lesioni) (69% CRC) Controllo locale: 1 y = 78% 94% con Gold 2 y = 67% 76% Fiducials % STABILE dopo 2 anni OS: 1 y = 70% 2 y = 33% Statisticamente significativi per OS: 1.) Dose 2.) Uso di markers (Gold Fiducials) 3.) Dimensioni metastasi Tossicità gastrointestinale : 12 Pz. G1; 4 Pz. G2 77,9% 2 y CONTROLLO LOCALE 2 y OS 53,7% Tossicità: G3 (4%) 343 pazienti (564 lesioni) S. Siva et al. J. Thor. Oncol. July % 2 y CONTROLLO LOCALE 2 y OS 62% Tossicità: G1(12%) 104 pazienti (46 Mets) Casamassima F. et al. IJROBP 2008

55 Quindi, come si costruisce una sequenza terapeutica ottimale? 1. Inquadramento clinico del paziente: PS, età, comorbidità, sintomi correlati alla neoplasia reali o potenziali, parametri ematochimici; 2. Inquadramento della malattia: - estensione (singolo organo/multiorgano) - resecabilità (iniziale o potenziale)/ trattamenti locoregionali - caratteristiche biologiche prognostiche e predittive (status KRAS/BRAF) Inquadramento prognostico End points della terapia Scelta della miglior STRATEGIA TERAPEUTICA (iniziale e futura) per il singolo paziente

56 Da cosa partiamo? Dalla gestione multidisciplinare sempre e comunque

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58 Algoritmo 3 Algoritmo 2 Un possibile algoritmo: A: Paziente potenzialmente resecabile No Si B: ottimo PS, possibilità di tollerare trattamenti cht intensi e chirurgia Si PS 2 e/o malattia rapidamente progressiva /sintomatica invalidante Malattia indolente o paucisintomatica, o malattia sintomatica /estesa con buon PS No Algoritmo 1

59 Algoritmo1 Pz potenzialmente curabile, buone condizioni generali Programma multidisciplinare mandatorio : GI tumor board Pretendiamo dal Patologo/Biologo le caratteristiche molecolari della malattia: KRAS mandatorio, se possibile BRAF. Trattamento chemioterapico intenso (tripletta vs doppietta) + biologico (se KRAS WT preferibile anti-egfr, soprattutto se necessario downstaging). Valutare, in accordo con chirurgo, tempistica ottimale di chirurgia + eventuali trattamenti post operatori o integrazione di altre metodiche intraoperatorie (ETG +/- RFA)

60 Algoritmo2 Pz non candidabile a trattamento «curativo» per estensione di malattia o controindicazioni a CH o a trattamenti intensivi. Programma multidisciplinare mandatorio : GI liver tumor board Valutazione KRAS non mandatoria alla diagnosi, se non si prevede di utilizzare anti EGFR Trattamento chemioterapico (doppietta) + biologico Trattamento cht + aggressivo in caso di malattia Bulky e/o sintomatica prevedere strategie di mantenimento o stop and go strategia terapeutica a «lungo termine» Valutare con radiologo/radioterapista/chirurgo/medico nucleare eventuale opportunità di approcci terapeutici locoregionali alternativi quando fattibili (SIRT/RFA/SBRT..)

61 Algoritmo3 Pz fragile per PS, estensione di malattia e/o sintomi invalidanti Valutazione KRAS non mandatoria alla diagnosi se non si prevede possibilità di utilizzare anti EGFR Terapia di supporto/palliativa: -Medica -Chirurgica -Radioterapica (osso, retto ) +/- CHT quando possibile (mono CHT o doppietta) +/- biologico

62 Abituiamoci ad un nuovo paradigma: Board Multidisciplinari!!!

63 Grazie per l attenzione!