Incontri Pediatrici Serali del San Camillo

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1 Incontri Pediatrici Serali del San Camillo Roma 28/05/2014 Quando sospettare una sindrome nel bambino con scarso accrescimento Giuseppe Zampino UOSD di Malattie Rare e Difetti Congeniti Dipartimento per la tulera della salute della donna, della vita nascente, del bambino e dell adolescente Policlinico Universitario «A. Gemelli» Roma

2 Veronica Peso Altezza 27 mesi gr 71cm

3 Metodi per quantificare il deficit gr 71 cm gr Metodo di Gomez (peso in relazione all età) Metodo di Waterlow (relazione tra peso e altezza) / x 100 = 61 Malnutrizione lieve Malnutrizione moderata Malnutrizione grave < 70

4 Bassa Statura Varianti della norma Bassa statura familiare Ritardo di crescita costituzionale Patologico Sproporzionato Displasia scheletrica Malattia metabolica ossea Anomalie cromosomiche Graham & Rimoin 2000 Comparsa prenatale Ritardo di crescita intrauterina Costrizione fetale Disfunzione placentare Infezioni Teratogeni Sindromi Malformative Anomalie imprinting Proporzionato Sindromi dismorfiche Comparsa postnatale Malnutrizione Malattie croniche Gastrointestinali Cardiopolmonari Infezioni Renali Ematologiche Neurologiche Nanismo psicosociale Anomalie endocrine

5 Sindromi da anomalie di numero dei cromosomi Sindrome di Turner Incidenza 1 : 2500 femmine nate 98% embrioni affetti muoia prima di nascere Caratteristiche cliniche bassa statura (H 145 cm) disgenesia gonadica collo corto pterigio con bassa attaccatura capelli orecchio a basso impianto, teletelia cardiopatia: coartazione aortica, stenosi aortica linfedema mani e piedi Prognosi cardiopatia; terapia con GH è efficace Eziologia 45, X0; delezioni Xp

6 Sindromi da anomalia dell imprinting Sindrome di Silver Russell Incidenza 1 : nati Caratteristiche cliniche deficit di crescita prenatale e postnatale (151 M; 140 F) clinodattilia 5 dito, emipertrofia macchie caffè-latte ritardo di apprendimento normale c.cranica, fronte prominente, volto triangolare, mento piccolo e stretto, bocca con angoli verso il basso Eziologia eterogenea; 10% disomia uniparentale materna cromosoma 7; 35-50% 50% difetto imprinting 11p15

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8 Osservare con attenzione e sistematicità Rilevare Fotografare Misurare

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10 Bassa Statura Patologica Quanto è piccolo il nostro paziente?

11 Curve di Crescita: Quantificazione M 14 a: 158 cm 25 centile

12 Anomalia di Crescita: Quantificazione M 17 a : H 135 cm < 3 pari al 50 per 9 anni

13 Curve di crescita per Acondroplasia

14 Armonia di Crescita: Quantificazione

15 Armonia di Crescita: Quantificazione Segmento superiore: viene misurato dal punto medio più alto dell osso pubico all estremità del capo. Segmento inferiore: viene misurato dal punto medio più alto dell osso pubico alla pianta del piede.

16 Nel soggetto proporzionato il rapporto Segmento Superiore/Segmento Inferiore : alla nascita > 1,7 a 3 anni > 1, anni 1,0 oltre i 10 anni < 1,0 Tratto da Difetti Congeniti e Sindromi Malformative P. Mastroiacovo, B. Dallapiccola, G.Andria, G.Camera, M.S.Lungarotti. McGraw-Hill Libri Italia srl e Vademecum di Auxologia clinica Judith G.Hall, Ursula G.Froster-Iskenius, Judith E.Allanson. Raffaello Coortina Editore

17 Apertura braccia (SPAN) Distanza compresa tra le punte del terzo dito delle due mani, quando le braccia sono estese perpendicolarmente al corpo. Nel soggetto armonico lo SPAN è mediamente inferiore all altezza di circa 3 cm nei primi 7 anni di vita corrisponde all altezza tra 8 e 12 anni la supera di 1 cm nelle femmine e di 4 cm nei maschi dopo i 14 anni

18 Disarmonia di Crescita: Qualificazione

19 Bassa Statura Patologica Disarmonica Armonica

20 Bassa Statura Patologica Disarmonica Rx Scheletro Armonica Normale FGFR3 SHOX Anomalo Displasia scheletrica Displasie scheletriche: prevalenza 2-3 x

21 RACHITISMI DISPLASIE SCHELETRICHE

22 Work-up diagnostico Riconoscimento della parte del corpo coinvolta Riconoscimento del segmento scheletrico coinvolto Individuazione complicazioni secondarie (Scoliosi, dislocazioni articolari, cataratta, ittiosi) Individuazione altri difetti associati o «segni maniglia»

23 Displasie Scheletriche Osteodisplasie Osteopenia Osteosclerosi Disostosi ossea Localizzazione ossea Condrodisplasie

24 Displasie Scheletriche

25 A + D B + D C + D B + E C + E B+C+E Normale Displasia Epifisaria Displasia Metafisaria Displasia Spondiloepifisaria Displasia Spondilometafisaria Displasia Spondiloepifisiometafisaria

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30 Gruppo 1. FGFR3 Acondroplasia

31 Bassa Statura Patologica Disarmonica Rx Scheletro Armonica GH IGF1 Normale FGFR3 SHOX Anomalo Displasia scheletrica GH IGF1 Ipotalamo Ipofisi GHD1a GHD1b GHD2 GHD3

32 Anomalie ipotalamo/ipofisarie Sindrome di Pallister Hall Incidenza rara circa 100 casi descritti Caratteristiche cliniche amartoma ipotalamico polidattilia centrale e postassiale anomalie epiglottide/laringotracheali ano imperforato, displasia cistica renale, idrometrocolpo Prognosi da deficit isolato di GH al panipopituitarismo Eziologia AD, mutazioni gene GLI3

33 Anomalie ipotalamo/ipofisarie Displasia Setto-Ottica (SOD) Incidenza 1 : nati Caratteristiche cliniche ipoplasia del nervo ottico bilaterale (88%), anoftalmia o microftalmia anomalie della linea mediana del SNC (agenesia corpo calloso o ipoplasia setto pellucido) ipoplasia ipofisaria con deficit ormoni ipofisari Prognosi da deficit isolato di GH al panipopituitarismo Eziologia Sindrome di de Morsier AD, mutazioni gene HESX1

34 Deficit Isolato di GH Difetto Trasmissione Gene GH endogeno Risposta GH IGHD Ia AR GH1 Assente Temporaneo, Ab anti-gh IGHD Ib AR AR GH1 Ridotto GHRHR Ridotto Presente Presente IGHD II AD GH1 Ridotto Presente IGHD III XL? Ridotto Presente Hernandez et al. Pituitary 2007

35 Bassa Statura Bassa Statura Patologica Patologica Disarmonica Disarmonica Armonica Armonica Displasia Displasia scheletrica scheletrica GH GH IGF1 IGF1 GH GH IGF1 IGF1 GH GH IGF1 IGF1 GH GH IGF1 IGF1 Ipotalamo Ipotalamo Ipofisi Ipofisi GHD1a GHD1a GHD1b GHD1b GHD2 GHD2 GHD3 GHD3 GH GH anomalo anomalo GHBP GHBP ALS ALS GHR GHR IGF1 IGF1 Rx Scheletro Rx Scheletro Normale Normale Anomalo Anomalo FGFR3 FGFR3 SHOX SHOX IGF1 IGF1 anomalo anomalo Trasduttori Trasduttori JAK/ JAK/ STAT STAT RAS/ RAS/ MAPK MAPK

36 Dysregulated RAS-MAPK Signaling in NCFCS Noonan syndrome PTPN11 SOS1 KRAS NRAS RAF1 BRAF 50% 10% 10% 5% NS/LAH SHOC2 LEOPARD syndrome PTPN11 RAF1 BRAF 90% 5% 5% 50-80% 10% CFC syndrome KRAS BRAF MEK1 MEK2 Costello syndrome HRAS CBL-associated syndrome CBL Neurofibromatosis type I NF1 Legius syndrome SPRED1

37 S. di Noonan Caratteristiche maggiori Bassa Statura Postnatale Dismorfismi Faciali Collo corto, Pterigio Cardiopatia Stenosi Polmonare Cardiomiopatia ipertrofica Difetti settali Difetti Scheletrici Torace, cubito valgo Caratteristiche Aggiuntive Variabile Deficit Cognitivo Anomalie Ectodermiche Criptorchidismo Anomalie ematologiche e Tumori

38 Sindrome CFC Caratteristiche maggiori Deficit di crescita postnatale Dismorfismi faciali Costrizione Bitemporale Macrocefalia Relativa Difetti Oculari Strabismo, miopia Ridotta acuità visiva Ritardo Mentale Moderato/grave Epilessia CHD Stenosi Polmonare e HCM Anomalie Ectodermiche Capelli sparsi e ricci Sopracciglia rade Ipercheratosi e ittiosi Reynolds et al. (1986) J Med Genet, 25: Roberts et al. (2006) J Med Genet., 43:

39 Arresto di crescita Difficoltà alla suzione/ deglutizione Polidriamnios Macrosomia feto/neonatale Sindrome di Costello

40 LS NS NF1 CFCS NS/LAH CS Legius syndrome NS CFCS Eterogeneità Genetica PTPN11 SOS1 RAF1 KRAS NRAS BRAF KRAS BRAF MEK1, MEK2 NS crescita CHD cancro CAL spots ipercheratosi palmo-plantare dismorfismi def. cognitivo. CS CFCS

41 Sindrome di Costello - HRAS Difetto di Crescita

42 Fase Marasmica

43 S. di Costello Medico MALNUTRIZIONE Sfida Difficile Famiglia: Relazione Madre/bambino FAILURE TO THRIVE Protein energy malnutrition Marasmic malnutrition: prolonged severe caloric deficit growth retardation and wasting of subcutaneous fat and muscle

44 La disabilità non è una scelta

45 la nostra attitudine si C. Boyle

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