G. I. CANCE. Symposium. Gastrointestinal. Coordinamento scientifico a cura di Fotios Loupakis. Iniziativa realizzata con il contributo educazionale di

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1 Pagine di ASCOSCANNER - n 1 del 28/02/2014 P A G I N E D I A S C O s c a n n e r l a v o r i c o n g r e s s u a l i g e n n a i o S a n F r a n c i s c o C a l i f o r n i a Coordinamento scientifico a cura di Fotios Loupakis Iniziativa realizzata con il contributo educazionale di G. I. CANCE C Symposium a n c e r s Gastrointestinal A S C O

2 SOMMARIO Abstract LBA388 Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mcrc). Miriam Koopman, Lieke Simkens, Anne May, Linda Mol, Harm van Tinteren, Cornelis J. A. Punt, on behalf of the CAIRO3 Study Group. Abstract LBA387 Analysis of KRAS/NRAS mutations in phase 3 study of panitumumab (pmab) plus FOLFIRI versus FOLFIRI for second-line treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mcrc). Autori, Marc Peeters, Kelly S. Oliner, Timothy Jay Price, Andres Cervantes, Alberto F. Sobrero, Michel Ducreux, Yevhen Hotko, Thierry Andre, Emily Chan, Florian Lordick, Cornelis J. A. Punt, Andrew Strickland, Gregory Wilson, Tudor-Eliade Ciuleanu, Laslo Roman, Eric Van Cutsem, Ying Tian, Andre Scott Jung, Roger Sidhu, Scott D. Patterson Gastrointestinal C a n c e r s Symposium A S C O Abstract LBA444 Effect of KRAS and NRAS mutations on treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) treated first-line with cetuximab plus FOLFOX4: New results from the OPUS study. Sabine Tejpar, Heinz-Josef Lenz, Claus-Henning Köhne, Volker Heinemann, Fortunato Ciardiello, Regina Esser, Frank Beier, Christopher Stroh, Klaus Duecker, Carsten Bokemeyer Abstract 445 Mutations within the EGFR signaling pathway: Influence on efficacy in FIRE-3 A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc) patients. Sebastian Stintzing, Andreas Jung, Lisa Rossius, Dominik Paul Modest, Ludwig Fischer von Weikersthal, Thomas Decker, Alexander Kiani, Salah-Eddin Al-Batran, Ursula Vehling-Kaiser, Tobias Heintges, Markus Moehler, Werner Scheithauer, Thomas Kirchner, Volker Heinemann Abstract 545 Ziv-aflibercept in combination with FOLFIRI for second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): Interim safety data from the global aflibercept safety and quality-of-life program (ASQoP and AFEQT studies) in patients 65. Roberto Bordonaro, Alberto F. Sobrero, Luca Frassineti, Libero Ciuffreda, Giuseppe Aprile, Anne L. Thomas, Yan Moore, Chiara Zilocchi, Emmanuelle Dochy, Julien Taïeb, David Raymond Ferry. Abstract 556 Ziv-aflibercept (Z) in combination with FOLFIRI for second-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc): Interim safety data from the global aflibercept safety and quality-of-life program in pts pretreated with bevacizumab (B). David Raymond Ferry, Alberto F. Sobrero, Roberto Bordonaro, Salvatore Siena, Filippo Pietrantonio, Stefan Bauer, Julien Taïeb, Pascale Garreau-Laporte, Sandrine Brette, Emmanuelle Dochy, Gérard Lledo. Abstract 476 BRAF and KRAS mutations in liver-resected metastatic colorectal cancer (mcrc) patients. Francesca Bergamo, Marta Schirripa, Fotios Loupakis, Chiara Cremolini, Mariaelena Casagrande, Sara Lonardi, Giuseppe Aprile, Federica Marmorino, Lisa Salvatore, Carlotta Antoniotti, Elisa Sensi, Cristiana Lupi, Giovanna De Maglio, Roberta Bertorelle, Antonella Galiano, Gaia Griguolo, Mariangela Balistreri, Gabriella Fontanini, Vittorina Zagonel, Alfredo Falcone. 2

3 SOMMARIO Abstract 520 Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first disease progression (PD) in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) previously treated with BEV-based therapy: Outcomes according to KRAS status and first-line CT backbone in the ML18147 study. Stefan Kubicka, Richard Greil, Thierry André, Jaafar Bennouna, Javier Sastre, Eric Van Cutsem, Roger Von Moos, Pia J. Osterlund, Priti Hegde, Martina A. Sersch, Stuart Osborne, Frank Hermann, Dirk Arnold, on behalf of the ML18147 Study Investigators. Abstract 521 Early tumor shrinkage (ETS) and deepness of response (DoR) to predict progression-free, postprogression, and overall survival: Results from the phase III TRIBE trial. Chiara Cremolini, Fotios Loupakis, Sara Lonardi, Patrizia Trenta, Carlotta Antoniotti, Gianluca Masi, Gianluca Tomasello, Monica Ronzoni, Libero Ciuffreda, Alberto Zaniboni, Chiara Carlomagno, Corrado Boni, Francesca Negri, Carlo Barone, Stefano Vitello, Nicola Giuntini, Andrea Bonetti, Mauro D Amico, Luca Boni, Alfredo Falcone, on behalf of the GONO (Gruppo Oncologico del Nord Ovest, Italy) investigators Gastrointestinal C a n c e r s Symposium A S C O Abstract 635 MD Anderson experience with off-study regorafenib in patients with advanced colorectal cancer. Diogo Bugano Diniz Gomes, Hesham M. Hassabo, Salwan S. Al Mutar, Ibrahim Halil Sahin, Jane Rogers, D. Van Nguyen, Ryan M. Bolonesi, Tunghi May Pini, Arvind Dasari, Scott Kopetz, Michael J. Overman, Cathy Eng, Bryan K. Kee, Manal Hassan, Chris R. Garrett. Abstract 386 Regular aspirin (ASA) use and survival in patients with PIK3CA-mutated metastatic colorectal cancer (CRC). Nishi Kothari, Richard D. Kim, Peter Gibbs, Timothy Joseph Yeatman, Michael J. Schell, Jayesh Desai, Jeanne Tie, Lara Rachel Lipton, Robert N. Jorissen, Hui-Li Wong, Oliver Sieber, Fiona Day, Ian Faragher, Ian Jones, Ben Tran; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; Royal Melbourne Hospital and Western Hospital and BioGrid Australia, Melbourne, Australia; The Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Royal Melbourne Hospital, Parkville, Australia; Royal Melbourne Hospital, Melbourne, Australia; Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, Melbourne, Australia; Western Hospital, Footscray, Australia; Royal Melbourne Health, Melbourne, Australia. 3

4 Abstract LBA388 link agli abstract Final results and subgroup analyses of the phase 3 CAIRO3 study: Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab versus observation after induction treatment with chemotherapy and bevacizumab in metastatic colorectal cancer (mcrc). Miriam Koopman et al. Scenario A oggi non vi è molta chiarezza circa quale debba essere la durata ideale del trattamento di prima linea della malattia metastatica, né in particolare se alla sospensione del trattamento chemioterapico debba seguire una terapia di mantenimento e, eventualmente, quale questa debba essere. Questo lavoro ha presentato i risultati finali e nuove analisi per sottogruppi dello studio CAIRO3, trial randomizzato di fase III, che ha valutato l efficacia del trattamento di mantenimento con capecitabina/bevacizumab rispetto alla sola osservazione dopo induzione con capecitabina/ oxaliplatino e bevacizumab (CAPOX-B) per 6 cicli (Figura 1). Figura 1 Disegno dello studio CAIRO3 Endpoint primario: PFS2 PFS1 PFS2 Osservazione Malattia stabile o migliorata dopo 6 cicli di CAPOX-B R Progressione di malattia Reintroduzione di CAPOX-B Progressione di malattia Mantenimento (capecitabina + bevacizumab) La PFS2 è considerata identica alla PFS1 in quei pazienti cui, per qualsiasi motivo, non sia stata reintrodotta la combinazione CAPOX-B dopo PFS1 Metodi risultati Metodi Sono stati arruolati 558 pazienti da 74 Centri olandesi con malattia stabile o in risposta dopo 6 cicli di CAPOX-B randomizzati a ricevere in prima linea un trattamento di mantenimento vs la sola osservazione. In Figura 2 viene illustrato il diagramma dello studio. Figura 2 Diagramma dello studio CAIRO3 558 pazienti arruolati La popolazione era ben bilanciata tra i due bracci di trattamento a eccezione dello stadio di malattia sincrona/ metacrona (68/32% nel gruppo osservazione vs 79/21% nel gruppo mantenimento). Tutti gli endpoint sono stati calcolati dal momento della randomizzazione fino a un eventuale progressione della malattia o morte e non è stato incluso il periodo di trattamento con i 6 cicli di CAPOX-B. Era prevista dal protocollo al momento della prima progressione (PFS1) la reintroduzione in entrambi i bracci dello studio di un trattamento con CAPOX-B fino alla seconda progressione (PFS2). 168 pazienti (60%) Reintroduzione di CAPOX-B 279 pazienti in osservazione 111 pazienti (40%) osservazione in corso nessun trattamento altri trattamenti 132 pazienti (47%) Reintroduzione di CAPOX-B 279 pazienti in mantenimento 143 pazienti (53%) mantenimento in corso nessun trattamento altri trattamenti (1 ritiro del consenso informato) 4

5 Abstract LBA388 LBA388 Risultati La curva della PFS1, in Figura 3, mostra una differenza statisticamente significativa tra i due bracci in favore del mantenimento con capecitabina/bevacizumab. I valori di PFS1 mediana sono infatti rispettivamente 4,1 mesi per il gruppo in osservazione e 8,5 per il gruppo in mantenimento, con un HR stratificato di 0,43 e una p<0,0001. PFS1 mediana Figura 3 Per quanto riguarda l endpoint primario, la PFS2, la differenza tra braccio di osservazione e di mantenimento si conferma statisticamente significativa e in favore del mantenimento con capecitabina/bevacizumab: 8,51 vs 11,7 mesi con un HR stratificato di 0,67 e una p<0,0001 (Figura 4). PFS2 mediana, endpoint primario Figura 4 1,0 0,8 Osservazione 4,1 mesi [IC 95% 3,9-4,2] Mantenimento 8,5 mesi [IC 95% 6,5-10,3] HR stratificato 0,43 [IC 95% 0,36-0,52] P<0,0001 1,0 0,8 Osservazione 8,51 mesi [IC 95% 7,4-10,4] Mantenimento 11,7 mesi [IC 95% 10,1-13,3] HR stratificato 0,67 [IC 95% 0,56-0,81] P<0,0001 Probabilità di PFS1 0,6 0,4 Mantenimento Probabilità di PFS2 0,6 0,4 Mantenimento 0,2 Osservazione 0,2 Osservazione 0,0 Osservazione Tempo (mesi) ,0 Osservazione Tempo (mesi) Mantenimento Mantenimento

6 Abstract LBA388 LBA388 In termini di OS non viene confermato il vantaggio significativo precedentemente riportato ma si osserva solo un trend a favore del mantenimento: 18,1 vs 21,6 mesi; HR=0,89, p=0,22. L analisi per sottogruppi dell OS ha mostrato come il trattamento di mantenimento con capecitabina/bevacizumab sembri dare un maggiore beneficio nei pazienti con alcune caratteristiche: risposta completa o parziale nella fase di induzione; PS WHO pari a 1; tumore primitivo sito nel colon; malattia a presentazione sincrona delle metastasi e resecate (Figura 5). Figura 5 Analisi per sottogruppi dell OS Mantenimento Osservazione Sottogruppo Eventi/N Eventi/N HR Mantenimento meglio Osservazione meglio Risposta all induzione CR/PR SD 141/182 88/96 156/184 83/95 0,77/ (0,57-1,04) 1,03 (0,69-1,53) Performance status WHO /172 88/ /173 93/106 0,88 (0,65-1,19) 0,80 (0,54-1,17) LDH elevati No Sì 100/ / / /157 0,79 (0,55-1,14) 0,91 (0,66-1,25) Sesso Maschile Femminile 152/182 77/96 153/179 86/100 0,95 (0,70-1,27) 0,71 (0,47-1,07) Età <70 anni 70 anni 175/217 54/61 174/203 65/76 0,87 (0,66-1,14) 0,81 (0,50-1,31) Sito Colon Retto Retto sigmoideo 112/134 64/84 53/60 130/144 63/76 46/59 0,69 (0,49-0,96) 1,16 (0,73-1,85) 1,06 (0,63-1,80) Gruppi Metastasi metacrone Sincrone/non resecate Sincrone/resecate 48/59 108/123 73/96 72/88 93/107 74/84 1,06 (0,65-1,73) 1,03 (0,72-1,49) 0,50 (0,33-0,77) Riduzione del dosaggio No Sì 124/ / / /126 0,85 (0,61-1,17) 0,86 (0,61-1,23) Numero di siti 1 >1 100/ /150 93/ /152 0,95 (0,65-1,37) 0,71 (0,52-0,99) Risultato globale 229/ /279 0,85 (0,71-1,02) Per i sottogruppi l IC è al 99%, per il risultato globale è al 95% 0 0,5 1 1,5 2 G. Hazard I. CANCER Ratio 6

7 Abstract LBA388 Commento a cura di Fotios Loupakis LBA388 APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA La Dottoressa Koopmann del gruppo cooperativo olandese DCCG ha presentato i risultati finali e le nuove analisi di sottogruppo dello studio CAIRO-3. Rispetto ai dati già presentati all ASCO Annual Meeting 2013, per quanto riguarda l endpoint di PFS2 questo aggiornamento mostra che la differenza in favore del braccio sperimentale è più netta (11,7 vs 8,5 mesi; HR 0,67; p<0,0001). Al contrario, non è confermata la significatività del vantaggio in OS precedentemente riportata, sebbene al modello multivariato il braccio di trattamento rimanga correlato in maniera significativa con la sopravvivenza globale. Nelle analisi di sottogruppo effettuate non sono state rilevate interazioni significative in termini di PFS tra i fattori prognostici analizzati e il braccio di randomizzazione; interazioni che si sono invece osservate per quanto riguarda l analisi di sottogruppo per la OS. Ciò ha portato quindi gli Autori a concludere che il trattamento di mantenimento con capecitabina/bevacizumab dia un maggiore beneficio in sopravvivenza globale ai pazienti con malattia a presentazione sincrona delle metastasi e resecate, così come ai soggetti che avevano mostrato una risposta nella fase di induzione. Si tratta certamente di analisi esplorative, i cui risultati non possono fornire un indicazione definitiva per la pratica clinica, ma che lasciano intendere come la terapia del tumore colorettale metastatico e l attuale continuum-ofcare superino il semplice concetto di somministrazione di linee successive di trattamento uguali per tutti i pazienti e impongano una riflessione costante sulla strategia da seguire in ogni singolo soggetto, che può e deve essere attentamente modulata sulla base di nuovi elementi. 7

8 Abstract LBA387 link agli abstract Analysis of KRAS/NRAS mutations in phase 3 study of panitumumab (pmab) plus FOLFIRI versus FOLFIRI for second-line treatment (tx) of metastatic colorectal cancer (mcrc). Marc Peeters et al. Scenario Questo studio è importante perché ha valutato la possibilità di un ulteriore impatto delle mutazioni RAS sugli outcome dei pazienti con CRC metastatico in trattamento di seconda linea con panitumumab + FOLFIRI vs solo FOLFIRI. Un analisi retrospettiva ma prospetticamente pianificata dello studio PRIME 1 (registrativo per panitumumab + FOLFOX in 1L mcrc) recentemente pubblicata su New England Journal of Medicine, insieme allo studio PEAK 2 (di Fase II testa a testa panitumumab vs bevacizumab in combinazione con CT a base di oxaliplatino) hanno dimostrato che altre mutazioni più rare del KRAS, presenti a livello degli esoni 3 e 4 oltre quelle più frequenti dell esone 2, e anche le mutazioni del NRAS, a livello degli esoni 2, 3 e 4, influenzano l outcome del paziente. Come conseguenza dei risultati emersi da questi studi, nel corso del 2013 l indicazione dei farmaci anti-egfr è stata ristretta ai soli pazienti all-ras wild-type. Quest ulteriore analisi retrospettiva prospettica dello studio (registrativo per panitumumab+ FOLFIRI in 2L mcrc - Disegno dello studio in Figura 1), presentata all ASCO GI, è anch essa finalizzata a valutare l effetto del trattamento con panitumumab in relazione alle mutazioni più rare del KRAS, presenti a livello degli esoni 3 e 4, oltre a quelle più frequenti dell esone 2, e alle mutazioni del NRAS, a livello degli esoni 2, 3 e 4. Questo studio aveva già dimostrato un vantaggio significativo dato dall aggiunta di panitumumab al regime FOLFIRI vs FOLFIRI in termini di PFS, mentre era stato osservato solo un trend non significativo in quanto a OS. Figura 1 Disegno dello studio Braccio 1 Panitumumab 6 mg/kg Q2sett +FOLFIRI Q2sett SCREENING ARRUOLAMENTO Braccio 2 FINE DEL TRATTAMENTO FOLLOW-UP A LUNGO TERMINE Arruolamento N=1.186 FOLFIRI Q2sett Valutazione della malattia ogni 8 settimane Stratificazione alla randomizzazione PS ECOG: 0-1 vs 2 precedente trattamento con oxaliplatino precedente trattamento con bevacizumab Endpoint primari: PFS, OS Endpoint secondari: ORR, safety 8

9 Abstract LBA387 LBA387 Metodi risultati Metodi Lo studio ha previsto il ricorso a un analisi molecolare delle mutazioni rare di KRAS e delle mutazioni di NRAS. L obiettivo primario era di valutare l effetto del panitumumab+folfiri vs solo FOLFIRI sulla OS e PFS, in base allo stato mutazionale all-ras, nella stessa popolazione inclusa nell analisi primaria dello studio. Nello specifico, sono stati presi in esame campioni di tessuto tumorale di cui era stato caratterizzato lo stato mutazionale di KRAS e che erano risultati con esone 2 del gene wild-type. Sono stati analizzati 597 pazienti al fine di valutare l effetto del trattamento con panitumumab+folfiri vs solo FOLFIRI in soggetti con esone 2 di KRAS wild-type che presentassero uno stato wild-type anche a livello di tutti gli altri esoni del gene RAS (quindi gli esoni 2, 3 e 4 sia di KRAS che di NRAS). Risultati Per quanto riguarda la prevalenza di mutazioni rilevate nei campioni analizzati (Figura 2), è risultato che il 18% dei pazienti con KRAS wild-type a livello dell esone 2 presentava mutazioni aggiuntive al di fuori di questa regione. È possibile osservare il confronto tra dati di PFS e OS nei diversi sottogruppi considerati nell analisi primaria ed in questa ulteriore analisi restrospettiva predefinita in Tabella 1. Quest ultima analisi ha permesso di rilevare che in termini di PFS: il trattamento con panitumumab+folfiri nei soggetti all-ras wild-type comporta una PFS significativamente superiore rispetto al solo trattamento con FOLFIRI (PFS mediana=6,4 mesi vs 4,4 mesi; HR 0,695; p=0,006). diversamente avviene per i pazienti RAS mutati o con esone 2 KRAS wild-type e mutazioni a livello degli altri esoni, per i quali il beneficio in termini di PFS è basso, sebbene non sia deleterio trattare questi soggetti con panitumumab+folfiri rispetto al solo FOLFIRI. L analisi primaria dello studio aveva evidenziato come l OS non fosse significativamente superiore trattando i soggetti con esone 2 KRAS wild-type con panitumumab+folfiri rispetto al solo FOLFIRI (HR 0,85; p=0,12), con una differenza non statisticamente significativa di 2 mesi tra i due bracci di trattamento. La situazione è rimasta invariata nei soggetti all-ras wild-type, sebbene ci si avvicini ma non si raggiunga una differenza statisticamente significativa (OS mediana=16,2 mesi vs 13,9 mesi; HR 0,803; p=0,08). Analogamente, l analisi del parametro di sopravvivenza globale nella popolazione RAS mutata o con esone 2 KRAS wild-type e mutazioni a livello degli altri esoni ha permesso di dimostrare come il dato, già non significativo nell analisi primaria, rimane tale anche in questa ulteriore analisi, dimostrando ancora una volta che l aggiunta di panitumumab a FOLFIRI in seconda linea di trattamento del mcrc non porta beneficio in termini di outcome dei pazienti. Per quanto riguarda il dato di ORR, bisogna rilevare che nel corso dell analisi primaria si era già ottenuto un valore pari al 35% nel gruppo con esone 2 KRAS wild-type, che è salito a 41% nel setting di seconda linea nell analisi estesa (Tabella 2). Al contrario, non si sono rilevate differenze in termini di ORR nella popolazione mutata, dove il valore registrato si attesta intorno al 13-15%. 9

10 Abstract LBA387 LBA387 Prevalenza di mutazioni nei campioni tumorali Figura 2 Valori di PFS e OS nei diversi sottogruppi nell analisi primaria e in quella estesa Tabella 1 KRAS ESONE 1 ESONE 2** ESONE 3 ESONE 4 Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI HR (IC 95%) p ,9% (486/1083) ,4% (24/548) ,7% (41/354) RAS Wild-type, n OS mediana, mesi IC 95% 16,2 14,5, 19,7 13,9 11,9, 16,1 0,803 0,629, 1,024 0,077 NRAS ESONE 1 ESONE 2 ESONE 3 ESONE 4 PFS mediana, mesi IC 95% 6,4 5,5, 7,4 4,4 3,7, 5,5 0,695 0,536, 0,903 0, ,2% (12/536) ** Il dato fa riferimento alla popolazione globale ,6% (30/540) % (0/532) RAS mutato OS mediana, mesi IC 95% PFS mediana, mesi IC 95% Esone 2 KRAS Wild-type/ RAS mutato, n OS mediana, mesi IC 95% PFS mediana, mesi IC 95% Esone 2 KRAS Wild-type - Analisi primaria, n OS mediana, mesi IC 95% PFS mediana, mesi IC 95% 11,8 10,4, 13,1 4,8 3,7, 5,5 11,1 10,2, 12,4 4 3,6, 5, ,3 8,3, 13,1 3,7 2,3, 5,8 9,2 7, 12,9 3,7 2,8, 5, ,5 13,0, 16,0 5,9 5,5, 6,7 12,5 11,2, 14,2 3,9 3,7, 5,3 0,914 0,759, 1,101 0,861 0,705, 1,053 0,825 0,527, 1,293 0,892 0,561, 1,419 0,85 0,70, 1,04 0,73 0,59, 0,90 0,345 0,144 0,402 0,627 0,12 0,004 10

11 Abstract LBA387 Commento a cura di Fotios Loupakis LBA387 Tabella 2 ORR nei diversi sottogruppi nell analisi primaria e in quella estesa Panitumumab + FOLFIRI FOLFIRI RAS Wild-type, n ORR, n IC 95% 81 (41) 32%, 48% 21 (10) 6%, 15% Esone 2 KRAS Wild-type, n ORR, n IC 95% 105 (35) 30%, 41% 28 (10) 7%, 14% RAS mutato, n ORR, n IC 95% 45 (15) 11%, 20% 36 (13) 9%, 17% Esone 2 KRAS mutato, n ORR, n IC 95% 31 (13) 9%, 18% 33 (14) 10%, 19% APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA Questo lavoro presenta i dati relativi alla caratterizzazione estesa del pathway di RAS al di là delle mutazioni dell esone 2 KRAS, come già avvenuto per lo studio PRIME in prima linea (FOLFOX +/- panitumumab). I pazienti con esone 2 KRAS wild-type sono stati testati per le mutazioni di KRAS esone 3, 4 e NRAS 2, 3, 4 e i dati ottenuti sono nuovamente in linea con l atteso. In perfetto accordo con la nuova label degli anti-egfr i pazienti con una qualsiasi delle mutazioni testate non trae beneficio da questo tipo di trattamento. Nei pazienti RAS wild-type si è ottenuto un tasso di risposte del 41% rispetto al 10% del solo FOLFIRI, un HR in PFS di 0,70 (p=0,006) e un HR in OS di 0,80 (p=0,08). Nel panorama complessivo di dati la mancanza della formalità statistica in OS influisce poco. Le considerazioni cliniche da fare riguardano piuttosto l applicabilità di questi dati alla realtà attuale, ben diversa da quella in cui è stato condotto lo studio. Oggi la terapia di prima linea include i biologici (anti- EGFR o bevacizumab) e in seconda linea si impiegano aflibercept e bevacizumab, pertanto è difficile dire quale sia la strada da seguire. Certamente vale il detto one size doesn t fits all, che spesso si ripete in un ambito come l oncologia. Un unico grande limite di questo lavoro è stato forse quello di non presentare i dati relativi alla mutazione di BRAF, che in un analogo setting dello studio inglese PICCOLO 3 era risultata un determinante significativo di effetto detrimentale in termini di sopravvivenza dell aggiunta di panitumumab a irinotecan. La speranza è che la paradossale condizione delle mutazioni di BRAF (presenti, a seconda delle casistiche, nel 15-20% dei pazienti all wild-type), cioè quella di fattore penalizzato dalla propria relativa rarità e dal pesante effetto prognostico esercitato, possa cambiare nel prossimo futuro grazie a un approccio mirato, con risultati analoghi a quelli ottenuti in altre indicazioni. Bibliografia 1. Douillard JY et al. N Engl J Med Sep 12;369(11): Karthaus M et al. ECC 2013, Abstract Seymour MT et al. Lancet Oncol Jul;14(8):

12 Abstract LBA444 link agli abstract Effect of KRAS and NRAS mutations on treatment outcomes in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) treated first-line with cetuximab plus FOLFOX4: New results from the OPUS study. Sabine Tejpar et al. Scenario Gli studi OPUS 1 e CRYSTAL 2 hanno dimostrato che i pazienti con carcinoma colorettale metastatico (mcrc) KRAS wild-type a livello dei codoni 12 e 13 dell esone 2 traggono un beneficio significativo in termini di outcome clinici dall aggiunta di cetuximab al trattamento di prima linea con FOLFOX-4 o FOLFIRI. Ciò non accade per i soggetti che presentano mutazioni a livello dell esone 2 del KRAS che, secondo i dati dello studio OPUS, non solo non beneficiano di questa terapia, ma mostrano anche outcome clinici peggiori rispetto alla sola chemioterapia. I dati relativi all importanza di tutte le mutazioni RAS (esoni 2, 3 e 4 di KRAS ed NRAS), oltre a quelle di KRAS a livello dell esone 2, derivano principalmente da studi effettuati con panitumumab. Non esistevano fino ad oggi analisi di studi randomizzati sull impatto di tali mutazioni addizionali sull efficacia del cetuximab. Il presente lavoro ha valutato l effetto delle mutazioni aggiuntive a livello del gene KRAS (esone 3 e 4, oltre al 2 già testato) e NRAS (esoni 2, 3 e 4) sull efficacia e la safety della combinazione FOLFOX4 + cetuximab vs FOLFOX-4 nella popolazione dello studio OPUS. Metodi risultati Metodi Questo lavoro consiste in un analisi mutazionale dei campioni tumorali raccolti nell ambito dello studio OPUS, già caratterizzati come KRAS wild-type a livello dell esone 2. I pazienti dello studio OPUS precedentemente definiti KRAS wild-type sono stati sottoposti a screening per la ricerca di mutazioni aggiuntive a livello di KRAS e NRAS. Lo studio OPUS, randomizzato di fase II, era stato condotto su 337 pazienti (popolazione ITT) 179 dei quali avevano un tumore KRAS senza mutazioni (wild-type) a livello dell esone 2. Risultati Lo stato mutazionale RAS è risultato valutabile nel 66% (118/179) dei pazienti con KRAS wild-type esone 2. Nel complesso, sono state individuate nuove mutazioni nel 32% (17/53) e nel 29% (19/65) dei pazienti valutabili per lo stato RAS che avevano ricevuto rispettivamente FOLFOX4 + cetuximab e FOLFOX4 da solo. L incidenza delle mutazioni addizionali di RAS, al di fuori di quella a livello dell esone 2 di KRAS, è illustrata in Tabella 1. Incidenza delle mutazioni di RAS Mutazioni RAS* Incidenza Esone 3 di KRAS 6,8% Esone 4 di KRAS 9,3% Esone 2 di NRAS 7,6% Esone 3 di NRAS 5,1% Esone 4 di NRAS 3,4% Tabella 1 In 2 campioni tumorali sono state individuate sia una mutazione a livello dell esone 4 di KRAS, sia a livello degli esoni 2 (1 campione) e 4 (1 campione) di NRAS 12

13 Abstract LBA444 LBA444 Questa analisi post-hoc ha dimostrato che l aggiunta di cetuximab a FOLFOX4: In pazienti all-ras wild- type ha comportato beneficio statisticamente significativo in termini di PFS e ORR ma solo un trend di vantaggio in termini di sopravvivenza globale: il valore assoluto della OS risulta maggiore nel braccio con cetuximab+folfox-4 (20,7 vs 17,8 mesi) ma la differenza non è statisticamente significativa (p=0,497). In pazienti RAS mutati non ha comportato vantaggio alcuno, se non addirittura uno svantaggio, in termini di PFS, OS e ORR. Popolazione RAS valutabile Incidenza delle mutazioni di RAS Popolazione RAS wild-type In pazienti in cui sono state rilevate nuove mutazioni a livello del gene RAS, secondo gli autori, la popolazione sarebbe così esigua (n=36) da non poter considerare affidabili i dati di efficacia ottenuti. La Tabella 2 riassume i dati di efficacia in tutti i sottogruppi RAS considerati Popolazione RAS mutata Tabella 2 Nuova popolazione RAS mutati FOLFOX4 FOLFOX4+ cetuximab FOLFOX4 FOLFOX4+ cetuximab FOLFOX4 FOLFOX4+ cetuximab FOLFOX4 FOLFOX4+ cetuximab N=65 N=53 N=46 N=36 N=78 N=94 N=19 N=17 PFS (mediana, mesi) 6,9 8,3 5,8 12,0 7,8 5,6 7,4 7,3 HR (IC 95%) 0,65 (0,38-1,09) 0,43 (0,21-0,88) 1,59 (1,08-2,36) 1,02 (0,41-2,55) p 0,100 0,018 0,018 0,961 OS (mediana, mesi) 17,8 19,5 17,8 20,7 17,8 13,4 17,8 14,8 HR (IC 95%) 1,01 (0,66-1,57) 0,83 (0,49-1,41) 1,35 (0,95-1,92) 1,41 (0,62-3,21) p 0,950 0,497 0,089 0,409 ORR 32,3 56,6 30,4 61,1 48,7 36,2 36,8 47,1 Odds Ratio (IC 95%) 2,74 (1,29-5,82) 3,46 (1,38-8,71) 0,61 (0,33-1,12) 1,50 (0,38-5,95) p 0,009 0,008 0,110 0,570 13

14 Abstract LBA444 Commento a cura di Fotios Loupakis LBA444 APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA Nel corso del Congresso è stato presentato anche l aggiornamento dello studio CRYSTAL (LBA443) e, sebbene tale poster non sia stato poi discusso in presentazione, è possibile comunque commentare insieme questi due lavori. Sia lo studio CRYSTAL sia l OPUS hanno analizzato l impatto di mutazioni diverse da KRAS esone 2 sugli outcome clinici del paziente con CRC metastatico e il secondo studio ha dimostrato che i risultati sono in linea con quanto già evidenziato con lo studio PRIME 3 su panitumumab. Con FOLFOX + cetuximab, nei pazienti RAS mutati, si ha una RR pari al 36%, una PFS mediana di 5,6 mesi e una OS mediana di 13,4; nei soggetti wild-type la combinazione ha comportato una RR del 61% e una PFS e OS mediana rispettivamente di 12,0 e 20,7 mesi. Se questa risultasse un osservazione unica, occasionale e non suffragata dalla biologia ci sarebbero tutte le ragioni del mondo per raccomandare con cautela la necessità del testing di tutto il gene RAS per l indicazione a cetuximab in prima linea. Ma così non è, non si può non porre i dati in prospettiva e non riconoscere la storia degli ultimi 6-7 anni del trattamento del mcrc con anti-egfr. Gli autori sostengono che i pazienti con mutazioni di RAS (KRAS ed NRAS) non beneficiano dell aggiunta di cetuximab alla chemioterapia, in realtà anche questo studio sottolinea che in questi pazienti non solo l aggiunta del cetuximab non comporta beneficio alcuno ma nel complesso causa addirittura un effetto detrimentale. Inoltre non é vero, come sostengono gli autori del lavoro, che non si possono trarre conclusioni definitive per il piccolo numero di pazienti con le nuove mutazioni di RAS (31% dei KRAS esone 2 wild-type che avevano qualche mutazione addizionale a livello degli esoni 3 o 4 di KRAS o 2, 3 o 4 di NRAS) poiché in realtà ci sono tutti gli elementi per trarre conclusioni e fornire indicazioni e raccomandazioni, come già si sono espresse le autorità regolatorie EMA ed AIFA. Infine, dichiarare che limitare l indicazione delle combinazione di cetuximab con folfox a pazienti con all-ras wild-type potrebbe consentire di massimizzare il beneficio dei pazienti non é del tutto condivisibile, lo studio evidenzia piuttosto una controindicazione all uso nei RAS mutati. In Italia, sulla base di questi dati dello studio OPUS, AIFA chiede ora l evidenza dello stato senza mutazioni di all-ras dei pazienti eventualmente candidati ad una terapia con cetuximab e dichiara una controindicazione al suo uso in associazione ad oxaliplatino nei pazienti che presentano tali mutazioni. Il messaggio chiave dello studio dovrebbe quindi essere che rendere rapido e accessibile a tutti il prima possibile il test di caratterizzazione dello stato RAS é una priorità. Bibliografia 1. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011;22: Van Cutsem E et al. N Engl J Med Apr 2;360(14): Douillard JY et al. N Engl J Med Sep 12;369(11):

15 Abstract 445 link agli abstract Mutations within the EGFR signaling pathway: Influence on efficacy in FIRE-3 A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc) patients. Sebastian Stintzing et al. Scenario Lo studio FIRE-3 1, presentato per la prima volta in occasione dell ASCO Annual Meeting 2013, è un trial randomizzato multicentrico che ha valutato l efficacia di FOLFIRI+cetuximab vs FOLFIRI+bevacizumab nel trattamento di prima linea dei pazienti con CRC metastatico KRAS wild-type. Lo studio ha dimostrato una sostanziale equivalenza in termini di ORR, endpoint primario dello studio, e PFS dei due trattamenti in studio ma un vantaggio significativo in OS in favore di FOLFIRI+cetuximab (HR=0,77; p=0,017), obiettivo secondario dello studio insieme alla PFS. Per quanto riguarda l impatto di mutazioni nel pathway di signaling dell EGFR sugli outcome dei pazienti dello studio FIRE-3, nel 2012 Stintzing e colleghi 2 hanno condotto un analisi di sottogruppo non pianificata per valutare l efficacia della combinazione FOLFIRI+cetuximab vs FOLFIRI+bevacizumab nel sottogruppo di pazienti di questo trial che presentava mutazioni a livello dei codoni 12 e 13 del gene KRAS. I risultati hanno evidenziato che nessuna di queste strategie terapeutiche comportava outcome clinici migliori. Metodi risultati Metodi Lo studio ha previsto un analisi mutazionale tramite pirosequenziamento dei campioni dei 592 pazienti con KRAS esone 2 wild-type randomizzati nello studio FIRE-3. Il diagramma dello studio è mostrato in Figura 1. N=171 Folfiri+ cetuximab N=342 RAS wild-type Diagramma dello studio N=592 Popolazione ITT esone 2 KRAS wild-type N=407 (69%) Popolazione con RAS valutabile N=171 Folfiri+ bevacizumab N=65 (16%) Nuovi RAS mutati N=34 Folfiri+ cetuximab Figura 1 N=31 Folfiri+ bevacizumab Ancora, durante il congresso ECCO-ESMO 2013, lo stesso Autore ha presentato un lavoro 3 in cui nei pazienti KRAS wild-type nell esone 2 della popolazione del FIRE-3 erano state valutate anche le ulteriori mutazioni a livello degli esoni 3 e 4 di KRAS, le mutazioni 2, 3 e 4 di NRAS e le mutazioni del codone 600 dell esone 15 di BRAF. Risultò che la sopravvivenza risultava migliore nei pazienti trattati con FOLFIRI+cetuximab che non presentavano altre mutazioni RAS. Il lavoro presentato all ASCO GI 2014 si propone di effettuare un ulteriore valutazione per le mutazioni geniche a livello di BRAF, PIK3CA (esone 9 e 20) e Akt. 15

16 Abstract 445 Commento a cura di Fotios Loupakis 445 Risultati Lo studio ha confermato sostanzialmente i dati sui pazienti RAS presentati al congresso ECCO-ESMO del In Tabella 1 vengono messi a confronto i parametri di risposta ottenuti nella popolazione KRAS wild-type e in quella con RAS valutabile, e i risultati sono comparabili. Tabella 1 Parametri di risposta dei pazienti KRAS wt e RAS ITT, popolazione con esone 2 KRAS wild-type N=592 FOLFIRI+ cetuximab N=297 FOLFIRI+ bevacizumab N=295 Popolazione con RAS valutabile N=407 FOLFIRI+ cetuximab N=205 FOLFIRI+ bevacizumab N=202 ORR 62% 58% 61% 59,4% PFS (mediana, mesi) 10,0 10,3 9,9 10,3 OS (mediana, mesi) 28,7 25,0 28,7 24,9 Per quanto riguarda le altre mutazioni considerate: nei soggetti con mutazioni BRAF tutti i parametri di risposta valutati (ORR, PFS e OS) sono risultati simili nei due bracci di trattamento, in particolare 4,9 mesi vs 6,0 mesi per PFS (HR=0,87, p=0,29) e 12,3 mesi vs 13,7 mesi per OS (HR=0,87, p=0,65), rispettivamente nel braccio FOLFIRI+cetuximab vs FOLFIRI+bevacizumab. nei pazienti con mutazioni a livello di PIK3CA, la PFS è risultata più lunga nel braccio di trattamento con FOLFIRI+bevacizumab (7,8 mesi vs 13,3 mesi; HR=1,61, p=0,18) ma la differenza non è risultata statisticamente significativa. Gli altri parametri sono risultati invece simili (OS mediana era 26,5 vs 25,9 mesi; HR=1,08, p=0,86). APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA In questa occasione Stintzing et al. hanno riproposto i dati presentati al congresso ECCO-ESMO 2013 di Amsterdam corredati da ulteriori analisi sulle mutazioni di BRAF e di PIK3CA. Per nessuna delle mutazioni si è rilevato alcun effetto predittivo. Nel caso di BRAF si è confermato l impatto prognostico negativo in entrambi i bracci di trattamento, con tassi di risposta solo lievemente inferiori a quelli della popolazione wild-type ma con PFS e OS decisamente sfavorevoli (valori compresi tra 4,9 e 6,0 mesi nel primo caso e tra 12,3 e 13,7 mesi nel secondo caso). Questo dato sottolinea l importanza di conoscere questo fattore e di sviluppare al più presto terapie alternative. Bibliografia 1. Heinemann V et al. ASCO 2013; abstract LBA Stintzing S et al. Ann Oncol Jul;23(7); Stintzing S et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mcrc) patients. ECCO-ESMO- ESTRO Abstract LBA17. 16

17 Abstract link agli abstract Abstract 545 Ziv-aflibercept in combination with FOLFIRI for second-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mcrc): Interim safety data from the global aflibercept safety and quality-of-life program (ASQoP and AFEQT studies) in patients 65. Roberto Bordonaro et al. Abstract 556 Ziv-aflibercept (Z) in combination with FOLFIRI for second-line treatment of patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mcrc): Interim safety data from the global aflibercept safety and quality-of-life program in pts pretreated with bevacizumab (B). David Raymond Ferry et al. Scenario Aflibercept è una nuova opzione nel trattamento di seconda linea del mcrc. L analisi prespecificata dello studio VELOUR sui sottogruppi dei pazienti di età 65 anni e di quelli precedentemente trattati con bevacizumab (~30% della popolazione ITT) ha mostrato un profilo di sicurezza di aflibercept +FOLFIRI, in questi sottogruppi, simile a quello osservato nell intera popolazione dello studio VELOUR. Le tossicità più frequentemente riscontrate nello studio VELOUR sono state in particolare neutropenia, diarrea, stomatite, per quanto concerne quelle di solito correlate al trattamento chemioterapico, mentre ipertensione e proteinuria, per quanto concerne quelle più legate alla classe degli antiangiogenici. I risultati dello studio VELOUR hanno portato all avvio del programma globale di accesso precoce Aflibercept Safety and Quality-of-Life (chiamato ASQoP nel mondo intero, tranne in Francia dove si conduce l AFEQT), teso ad acquisire dati sulla QoL e la safety in una popolazione simile a quella del VELOUR, ma in una prospettiva di real clinical practice. Metodi risultati Metodi ASQoP/AFEQT è un programma di accesso precoce al farmaco, con un disegno a braccio singolo, di valutazione della safety e della QoL di aflibercept nel mcrc in pazienti precedentemente trattati con oxaliplatino. Al congresso di San Francisco sono state presentate due analisi preliminari dello studio, nei sottogruppi di pazienti 65 anni (Bordonaro et al.) e in quello dei pazienti precedentemente trattati con bevacizumab (Ferry et al.). Risultati Al momento dell analisi erano stati trattati 116 pazienti (almeno un ciclo ricevuto) di cui 53/116 (45,7%) con età 65 anni e 67/116 (57,8%) pretrattati con bevacizumab. Nell ASQoP/AFEQT, i dati preliminari di tollerabilità di aflibercept nel sottogruppo di pazienti più anziani evidenziano che complessivamente il 77,4 % vs l 89,3% del VELOUR hanno avuto almeno 1 evento avverso di grado 3/4. Rispetto all analisi del VELOUR nei pazienti 65 anni, l ipertensione e la diarrea di grado 3/4 si sono verificati meno frequentemente in questa interim analysis, rispettivamente: il 17% vs il 19,5% per l ipertensione ed l 11,3% vs il 24,4% per la diarrea (Tabelle 1 e 2). Anche nel sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con bevacizumab si è osservata una riduzione della percentuale di pazienti che ha avuto almeno un evento avverso di grado 3/4, rispettivamente il 55,3% verso l 82,4% del VELOUR (Tabella 3). Si conferma l assenza di una tossicità cumulativa degli anti-vegf nel sottogruppo di pazienti precedentemente trattati con bevacizumab e si osserva in particolare una notevole riduzione degli aventi avversi, tipici della classe, ipertensione e proteinuria rispetto all analisi del VELOUR nei pazienti precedentemente trattati con bevacizumab. In entrambi i sottogruppi si è verificata una riduzione degli eventi avversi più rilevanti del VELOUR: proteinuria, ipertensione, diarrea, stomatiti ed infezioni. 17

18 Abstract Tabella 1 eventi avversi rilevati in seguito al trattamento (TEAE) di ogni grado occorsi nell interim analysis dei Pazienti di età 65 anni nello studio ASQoP/AFEQT, rispetto ai Pazienti di età <65 anni (abstract 545) Età <65 anni (n=63) Tutti i gradi n Grado 3 Grado 4 Età >65 anni (n=53) Tutti i gradi Grado 3 Grado 4 Ogni TEAE 58 (92,1) 29 (46) 6 (9,5) 51 (96,2) 31 (58,5) 10 (18,9) TEAE anti VEGF correlati Ipertensione (PT) 23 (36,5) 10 (15,9) 0 17 (32,1) 9 (17,0) 0 Proteinuria* (PT) (3,8) 1 (1,9) 0 TEAE anti chemioterapia correlati Infezioni/ 12 (19,0) 4 (6,3) 2 (3,2) 13 (24,5) 6 (11,3) 2 (3,8) infestazioni (SOC) Neutropenia* (PT) 13 (20,6) 6 (9,5) 2 (3,2) 16 (30,2) 6 (11,3) 3 (5,7) Diarrea (PT) 30 (47,6) 4 (6,3) 0 29 (54,7) 6 (11,3) 0 Stomatiti (PT) 17 (27,0) (18,9) 4 (7,5) 0 Fatigue (PT) 18 (28,6) (24,5) 3 (5,7) 0 Astenia (PT) 11 (17,5) 1 (1,6) 0 7 (13,2) 1 (1,9) 0 PT: Preferred Term; SOC: system organ class/classificazione sistemica organica. * Sulla base degli eventi avversi riportati. Non sono mostrati risultati di laboratorio completi. Tabella 2 Eventi avversi rilevati in seguito al trattamento (TEAE) nello studio VELOUR nei sottogruppi di pazienti 65 anni e <65 anni (abstract 545) VEGF-correlate Età <65 anni (n=407) Età >65 anni (n=205) Grado 3 Grado 4 Grado 3 Grado 4 Ipertensione 77 (19,0) 1 (0,2) 40 (19,5) 0 Malattia tromboembolica arteriosa Malattia tromboembolica venosa 2 (0,5) 5 (1,2) 3 (1,5) 1 (0,5) 15 (3,7) 19 (4,7) 4 (2,0) 10 (4,9) Proteinuria 10 (2,5) 0 8 (3,9) 0 Fistola di origine gastrointestinale 2 (0,5) Emorragia 11 (2,7) 0 6 (2,9) 1 (0,5) Perforazione gastrointestinale Chemioterapia-correlate 1 (0,2) (1,0) Neutropenia 72 (17,7) 27 (6,7) 30 (14,6) 24 (11,7) Diarrea 67 (16,5) 1 (0,2) 49 (23,9) 1 (0,5) Fatigue 49 (12,1) 0 24 (11,7) 4 (2,0) Perdita di peso 9 (2,2) 0 7 (3,4) 0 Disidratazione 9 (2,2) 1 (0,2) 13 (6,3) 3 (1,5) Stomatiti 51 (12,6) 1 (0,2) 26 (12,7) 0 Mal di testa 7 (1,7) 0 3 (1,5) 0 Sindrome mani-piedi 13 (3,2) 0 4 (2,0) 0 Infezione (SOC) 38 (9,4) 4 (1,0) 29 (14,1) 4 (2,0) SOC: system organ class/classificazione sistemica organica 18

19 Abstract Tabella 3 Eventi avversi rilevati in seguito al trattamento (TEAE) secondo il precedente trattamento con bevacizumab (% di Pazienti) negli studi ASQoP/AFEQT e VELOUR (braccio aflibercept/folfiri) (abstract 556) Precedente bevacizumab n=67 Grado 3 Grado 4 ASQoP/AFEQT Senza precedente bevacizumab n=49 Grado 3 Grado 4 VELOUR (braccio Aflibercept/FOLFIRI) Precedente bevacizumab n=171 Grado 3 Grado 4 Senza precedente bevacizumab n=440 Grado 3 Ogni TEAE 46,3 9,0 59,2 20,4 64,9 17,5 60,9 23 TEAE anti VEGF Ipertensione (PT) 7,5 0 28,6 0 16,4 0 20,0 0,2 Proteinuria* (PT) 1, ,8 0 3,4 0 TEAE non anti VEGF Diarrea (PT) 10,4 0 6,1 0 18,1 0,6 19,3 0,2 Infezioni/infestazioni (SOC) 7,5 1,5 10,2 6,1 12,9 0,6 10,2 1,6 Neutropenia* (PT) 10,4 3,0 10,2 6,1 13,5 6,4 18,0 9,1 Fatigue (PT) 3,0 0 2,0 0 14,6 0 10,9 0,9 Astenia (PT) 3, ,3 0,6 5,9 0 Stomatiti (PT) 3,0 0 4,1 0 10,5 0 13,4 0,2 PT: Preferred Term; SOC: system organ class/classificazione sistemica organica; VEGF: fattore di crescita dell endotelio vascolare. * Sulla base degli eventi avversi riportati. Non sono mostrati risultati di laboratorio completi. Per case report form elettronico. Grado 4 19

20 Abstract Commento a cura di Fotios Loupakis APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA Nello studio VELOUR, a fronte di una indiscussa efficacia del farmaco sia nei pazienti più anziani che in quelli più giovani così come in quelli precedentemente trattati con bevacizumab che no, si era registrata una maggiore incidenza delle tossicità usualmente correlate al trattamento chemioterapico FOLFIRI (in particolare neutropenia, diarrea, stomatite). A questo proposito sono di particolare importanza i due abstract presentati da Bordonaro et al. e da Ferry et al. che riportano alcuni dati di potenziale utilità pratica provenienti da analisi preliminari dello studio ASQoP/ AFEQT. Va notato come i numeri di entrambe le analisi siano contenuti, si tratta di sottogruppi e di rilevazioni fatte in alcuni casi su pazienti che hanno ricevuto solo parte del trattamento. Ciononostante il segnale che viene fornito è che, in un paragone indiretto con lo studio VELOUR, sia nei pazienti con età superiore a 65 anni che nei pazienti precedentemente trattati con bevacizumab l incidenza di stomatite, diarrea, infezioni, ipertensione e proteinuria di grado 3/4 è più contenuta nello studio ASQoP/AFEQT, che più riflette la pratica clinica rispetto allo studio registrativo VELOUR. Sarà importante avere quanto prima i dati definitivi di questo studio che rispecchiano il profilo di tollerabilità del farmaco nella pratica quotidiana e su casistiche molto ampie. 20

21 Abstract 476 link agli abstract BRAF and KRAS mutations in liver-resected metastatic colorectal cancer (mcrc) patients. Francesca Bergamo et al. Scenario A oggi non ci sono marker molecolari che consentano di identificare quei pazienti con mcrc candidati a chirurgia curativa delle metastasi epatiche che siano ad alto rischio di ricaduta. In letteratura vi sono risultati contraddittori sul valore prognostico della mutazione del gene KRAS nei pazienti con mcrc, mentre la presenza di una mutazione BRAF è un fattore prognostico negativo ben riconosciuto caratterizzante un sottogruppo di pazienti con mcrc dalla differente diffusione metastatica. 4 studi ad oggi pubblicati hanno testato il ruolo prognostico delle mutazioni di KRAS e BRAF in questo setting di Pazienti candidati a resezione radicale delle metastasi epatiche. Nessuno degli studi ad oggi noti aveva incluso un numero sufficiente di Pazienti BRAF mutati per poter verificare il ruolo prognostico di tale mutazione. In questa analisi retrospettiva è stato analizzato l impatto delle mutazioni BRAF e KRAS sull intervallo libero da recidiva (RFS) e sull overall survival (OS) in pazienti sottoposti a resezione epatica con finalità curative. Metodi risultati Metodi Lo studio è un analisi retrospettiva multicentrica basata sulla revisione delle cartelle cliniche di pazienti afferiti a 3 centri oncologici italiani nel periodo tra il 1995 e il Sono stati identificati 3024 pazienti con mcrc, di questi, 401 pazienti (13,3%) sono stati sottoposti a resezione epatica con finalità curativa e presentavano un follow-up adeguato. Lo stato mutazionale era valutabile per 360 pazienti su campioni di tumore primario (n=63), metastasi (mts) (n=59) o entrambi (n=238). Obiettivo primario era valutare l impatto della mutazione BRAF sul RFS in questi pazienti. Obiettivo secondario era valutare il ruolo prognostico dello stato BRAF sulla OS, e dello stato KRAS su RFS e OS. Risultati Le mutazioni BRAF e KRAS erano presenti rispettivamente in 11 (3%) e 116 (32%) su 360 casi valutabili. Si è osservato che i pazienti con mutazione BRAF hanno avuto una RFS più breve rispetto a quelli con tumori BRAF wt (5,7 mesi vs 11,7 mesi, HR=4,25, p=0,005) (Figura 1). La OS è stata significativamente più breve nei pazienti con mutazioni BRAF vs i pazienti con tumori wt (HR=5,39, p=0,007). La mutazione KRAS non è invece prognostica per la RFS (HR=1,14, p=0,34), mentre ha dimostrato un debole impatto prognostico sulla OS (HR=1.52, p=0,03). La mutazione BRAF è associata quindi a una elevata probabilità di ricaduta e a un outcome peggiore nei pazienti con mcrc e metastasi epatiche resecate. Emerge quindi un ruolo prognostico importante per la mutazione di BRAF, tale da rendere opinabile l indicazione a resezione in questo sottogruppo. Figura 1 Curve di Kaplan Meyer per la RFS secondo lo stato mutazionale di BRAF BRAF wt, RFS mediana: 11,7 mesi BRAF mut, RFS mediana: 5,7 mesi HR=4,25 IC 95%=1,52-11,88 p=0, Mesi 21

22 Abstract 476 Commento a cura di Fotios Loupakis 476 Figura 2 Curve di Kaplan Meyer per la RFS secondo lo stato mutazionale di KRAS e BRAF tutti i wt (n=213) Mutazione KRAS (n=116) Mutazione BRAF (n=11) p=0, Mesi APPLICABILITÀ ALLA PRATICA CLINICA ITALIANA Il lavoro presentato dalla Dr.ssa Bergamo descrive dal punto di vista clinico e molecolare un ampia casistica di pazienti con carcinoma colorettale sottoposti a resezione epatica con intento radicale. I dati presentati suggeriscono come l incidenza della mutazione di BRAF sia molto rara in questo setting. Questo potrebbe essere spiegato dalle note caratteristiche cliniche che si associano alla mutazione di BRAF (malattia principalmente linfonodale e peritoneale). Seppur rara, questa mutazione ha un pesante impatto prognostico negativo anche in questo setting. La mutazione di KRAS sembra influire solo in termini di sopravvivenza globale e non in termini di relapse free survival. I risultati presentati al momento mancano delle analisi mutivariate e non sono presentate analisi che includano le mutazioni di NRAS e quelle rare di KRAS. Tuttavia la valutazione dello stato mutazionale di BRAF dovrebbe essere integrata agli elementi clinici che attualmente sono presi in considerazione quando un paziente è candidato a resezione epatica. In particolare, in una prospettiva clinico-pratica, al momento è da prestare grande attenzione allo staging preoperatorio di questi pazienti e massima cautela nell indicazione ad interventi complessi. 22

23 Abstract 520 link agli abstract Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first disease progression (PD) in patients with metastatic colorectal cancer (mcrc) previously treated with BEV-based therapy: Outcomes according to KRAS status and first-line CT backbone in the ML18147 study. Stefan Kubicka et al. Scenario Lo studio Treatment through Multiple Lines (TML - ML18147), 1 randomizzato in aperto di fase III, ha valutato l efficacia della prosecuzione del trattamento con bevacizumab, cambiando solo il regime chemioterapico (CT) come trattamento di seconda linea in pazienti con mcrc dopo progressione di malattia in seguito ad una prima linea contenente ancora bevacizumab in combinazione con CT a base di oxaliplatino o irinotecan. I risultati del trial hanno mostrato un vantaggio in OS per i soggetti che proseguivano bevacizumab in seconda linea dopo progressione in seguito ad una prima linea di trattamento. Questo lavoro presenta i risultati di un analisi esplorativa degli outcome in base alla CT e allo stato mutazionale di KRAS. Metodi risultati Metodi Sono stati arruolati pazienti selezionati che erano andati incontro a progressione di malattia entro 3 mesi dall interruzione del trattamento di prima linea con bevacizumab, che avevano ricevuto bevacizumab in prima linea per almeno 3 mesi e che avevano avuto una PFS di prima linea almeno superiore ai 3 mesi. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere in seconda linea ancora bevacizumab, in combinazione con una diversa CT di base, oppure a interrompere il bevacizumab assumendo solo una diversa CT. I parametri di risposta valutati erano: PFS, OS, ORR e tasso di controllo della malattia (Disease Control Rate DCR). È stato valutato l effetto della continuazione di bevacizumab oltre la progressione di malattia in seconda linea in rapporto allo stato mutazionale di KRAS e al tipo di CT ricevuta in prima linea. Il materiale per l analisi molecolare era disponibile per il 75% dei pazienti randomizzati. Risultati Sono stati inclusi nell analisi 616 pazienti. In Tabella 1 vengono schematizzati i risultati relativi ai parametri valutati. Parametri di risposta in funzione dello stato mutazionale di KRAS Tabella 1 KRAS wild-type KRAS mutato Tutti (ITT) Sola CT Bev+CT Sola CT Bev+CT Sola CT Bev+CT Irinotecan I linea N=95 N=94 N=74 N=92 N=236 N=240 OS mediana, mesi 11,4 14,3 8,5 10,0 9,3 10,9* PFS mediana, mesi 4,6 5.8* 3,8 4,8* 3,8 5,4* ORR, % 7,4 6,4 2,7 3,3 4,7 5,4 DCR, % 56,8 74,5 50,7 65,3 49,1 66,1 Oxaliplatino I linea N=70 N=57 N=62 N=72 N=174 N=169 OS mediana, mesi 11,0 15,8 10,6 11,6 10,0 12,0 PFS mediana, mesi 4,4 8,1* 4,3 6,1* 4,2 6,2* ORR, % 2,9 9,1 3,3 4,2 2,9 5,5 DCR, % 65,2 72,7 62,3 75,0 59,9 70,9 *p<0,05 vs sola CT È risultato evidente come la prosecuzione del trattamento con bevacizumab+ct in seconda linea dopo progressione abbia comportato un prolungamento della PFS e della OS rispetto alla sola CT, indipendentemente dal tipo di CT utilizzata (a base di irinotecan od oxaliplatino) e dallo stato mutazionale di KRAS. Anche l incidenza di eventi avversi rimaneva simile tra i due gruppi. 23