Literature Update (marzo 2009-giugno 2009)

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1 Vol. 4, n. 2, 2009 Clinical and Research Concepts Aderenza al trattamento ipolipemizzante Un nuovo concetto di rischio cardiovascolare Ictus ischemico e dislipidemia: linee guida, nuove evidenze cliniche Clinical Trials Rosuvastatina nella prevenzione del tromboembolismo venoso Literature Update (marzo 2009-giugno 2009) Patient Profile Paziente con infarto miocardico, bassa colesterolemia, aumentati livelli di PCR Glossario Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier

2 Clinical and Research Concepts Guest Editorials Aderenza al trattamento ipolipemizzante 2 A cura del Prof. Franco Bernini Un nuovo concetto di rischio cardiovascolare 5 A cura del Prof. Andrea Mezzetti Practical Therapeutics Ictus ischemico e dislipidemia: linee guida, nuove evidenze cliniche 7 A cura della redazione scientifica di WKHI Clinical Trials and Literature Update Clinical Trials Rosuvastatina nella prevenzione del tromboembolismo venoso 12 Literature Update Revisione della letteratura marzo 2009-giugno A cura della redazione scientifica di WKHI Patient Profile Paziente con infarto miocardico, bassa colesterolemia 16 e aumentati livelli di PCR A cura del Prof. Maurizio Averna Glossario 19 Curve di sopravvivenza di Kaplan-Meier

3 Guest Editorials Aderenza al trattamento ipolipemizzante A cura del Professor Franco Bernini, Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Biologiche e Chimiche Applicate, Università degli Studi di Parma Nonostante sia ormai accettato da tutti che la terapia con statine è la strategia terapeutica di prima scelta nella prevenzione del rischio cardiovascolare, l aderenza non ottimale a tale terapia resta tuttora un fattore critico, che limita significativamente i potenziali benefici raggiungibili in termini di riduzione degli eventi. I problemi di compliance si manifestano, anche se in misura diversa, in prevenzione sia primaria sia secondaria, come è stato osservato in un indagine condotta su un ampio database sanitario canadese, estrapolando i dati relativi a pazienti con anni d età trattati in prevenzione primaria (circa pazienti) o secondaria (circa 4000) con statine. In prevenzione secondaria, la compliance era del 71% dopo 6 mesi di trattamento e del 45% dopo tre anni; in prevenzione primaria, le percentuali risultavano rispettivamente del 65% e del 35% [1]. Una bassa compliance alla terapia con statine è stata documentata anche in Italia. In uno studio retrospettivo che ha analizzato in un arco temporale di 10 anni ( ) i dati amministrativi di oltre individui trattati con statine, è stato osservato che, malgrado l incremento nel tempo dell utilizzo di questi farmaci, l aderenza è rimasta modesta, con una percentuale di interruzione del 50% nel primo anno e un assunzione non regolare dei farmaci da parte dei pazienti che proseguono il trattamento. I pazienti in prevenzione secondaria sono risultati quelli con maggiore aderenza, ma soltanto il 41% ha presentato una buona compliance [2]. Gli studi clinici internazionali di prevenzione primaria hanno osservato che l interruzione del trattamento nel primo anno può variare dal 15% fino al 60%; questi risultati sono stati anche utili per confermare che a una migliore compliance corrisponde un maggior beneficio del trattamento. Nello studio WOSCOPS, per esempio, nei pazienti con aderenza alla terapia del 75% è stata rilevata una riduzione della mortalità totale del 32%, rispetto alla riduzione del 22% osservata nell intera coorte di pazienti, cioè in tutti i soggetti che avevano iniziato il trattamento, compresi quindi quelli l hanno successivamente interrotto [3]. In un indagine condotta sulla coorte già descritta [1], in prevenzione primaria una compliance di oltre il 90% per un anno ha comportato una riduzione del rischio relativo di eventi cardiovascolari fatali di quasi il 20% [4]. Una compliance insufficiente si traduce in un mancato raggiungimento del goal terapeutico [livelli di colesterolo LDL (c-ldl) definiti come obiettivi della terapia ipolipemizzante, in base al livello di rischio basale del soggetto] e quindi in un aumento del rischio cardiovascolare, dal momento che è dimostrata la correlazione diretta tra riduzione dei livelli di c-ldl e riduzione del rischio cardiovascolare. In uno studio della durata di 3 anni condotto in prevenzione primaria e riguardante pazienti ad alto rischio, solo un quarto dei pazienti trattati ha mantenuto il goal terapeutico per tutto il periodo; per quanto riguarda gli altri pazienti, il rischio di eventi cardiovascolari è aumentato significativamente sia nei soggetti che hanno raggiunto il goal per periodi più limitati [odds ratio (OR): 2,34] sia e soprattutto in quelli che non l hanno mai raggiunto (OR: 2,9) [5]. Gli effetti negativi della mancata compliance si manifestano in modo marcato anche in prevenzione secondaria. Tale problema si pone sia in soggetti con ictus, sia in soggetti con infarto del miocardio (IMA). Nei pazienti post-ictus è stato riportato un tasso d interruzione fino al 40% dopo un anno di terapia, con un aumento del rischio relativo di eventi di 2,8 volte (Figura 1) [6] ; nei pazienti post-ima, la mortalità totale è risultata aumentata del 25% nei soggetti con compliance inferiore al 40%, rispetto ai soggetti con compliance superiore all 80% [7]. È importante sottolineare che, sebbene l aderenza alle statine sia di importanza prioritaria, in una strategia di intervento che intenda correggere più fattori di rischio nello stesso soggetto un elevata compliance è necessaria per tutti i farmaci prescritti. Uno studio del 2008 indica, infatti, che la mortalità a un anno era 1,5 e 1,8 volte superiore nei soggetti che assumevano soltanto alcuni dei farmaci o non ne assumevano alcuno, rispetto ai soggetti aderenti a tutti i farmaci prescritti [8]. Le motivazioni di una bassa compliance sono numerose e complesse e l insorgenza di effetti collaterali non pare giocare un ruolo determinante [8]. Nello studio 4S [9] e nello studio WOSCOPS [3], soltanto una bassa percentuale di pazienti ha interrotto il trattamento per effetti avversi attribuibili al farmaco. Altre motivazioni comprendono limitata motivazione del paziente, scarsa fiducia nell efficacia del trattamento, costi o complessità degli schemi terapeutici [8]. 2

4 Aderenza al trattamento ipolipemizzante Clinical and Research Concepts Figura 1. A) Probabilità di sopravvivenza complessiva (curva di Kaplan-Meier) nel tempo. B) Hazard ratio nel tempo (le linee verticali rappresentano l intervallo di confidenza al 95%) per l associazione tra interruzione del trattamento con statine e mortalità (modificata graficamente da [6] ). È opportuno infine ricordare che, comunque, anche in presenza di una buona compliance, resta fondamentale la scelta della statina e del dosaggio da utilizzare. In uno studio osservazionale, in condizioni di buona compliance, soggetti trattati in prevenzione primaria con statine utilizzate a basso dosaggio e quindi con ridotta efficacia ipocolesterolemizzante hanno presentato una riduzione degli eventi del 19%, rispetto al 38% dei soggetti trattati con statine a dosaggio maggiore e quindi con una maggiore efficacia ipocolesterolemizzante. Gli autori hanno sottolineato che l impiego di statine più nuove, a maggiore efficacia, dovrebbe essere incoraggiato. Nella prevenzione secondaria, che richiede nella maggior parte dei casi un trattamento più rigoroso, i valori di riduzione corrispondenti erano del 13% e del 37%, rispettivamente [10]. In un altro studio osservazionale, la prescrizione di una statina a bassa efficacia dopo un evento coronarico si è associata a una mortalità coronarica triplicata rispetto a un trattamento confrontabile, ma con statine ad alta dose e alta efficacia [11]. Infine è stato documentato che il passaggio a una statina meno efficace aumenta del 30% il rischio di eventi cardiovascolari, rispetto alla continuazione della terapia con una statina a elevata efficacia [12]. Efficacia e compliance della terapia ipocolesterolemizzante sono quindi fondamentali nel determinare il grado di riduzione del rischio cardiovascolare ottenibile con il trattamento. Entrambi questi fattori influenzano in modo decisivo il raggiungimento dei valori di colesterolo LDL indicati come target terapeutici dalle linee guida internazionali [13], sottolineando l importanza del raggiungimento di tali target per una terapia ottimale di prevenzione. Infine, una scarsa compliance, a maggior ragione se associata all impiego di una statina meno efficace, ha importanti risvolti anche dal punto di vista farmacoeconomico. Anche in questo caso, la valutazione deve tenere conto della notevole variabilità tra le molecole della classe in termini di efficacia ipocolesterolemizzante, mentre i costi per la gestione degli eventi avversi vengono considerati sovrapponibili per le diverse molecole. In pazienti con elevati livelli basali di c-ldl, per raggiungere il target terapeutico è preferibile una statina a efficacia maggiore, come rosuvastatina, rispetto all aumento di dosaggio di una statina meno efficace, anche considerando che le dosi elevate sono meno tollerate di quelle iniziali [14]. Uno studio retrospettivo italiano, basato sui dati amministrativi dell ASL di Foligno e riguardante l utilizzo delle statine nel periodo , ha valutato la compliance alla terapia con statine (considerata nell accezione generale di convergenza fra il trattamento farmacologico effettivamente seguito dal paziente e un criterio di raccomandabilità a cui commisurare tale trattamento ) [15]. Alla fine del periodo, la compliance era soltanto del 50% e solo il 25% dei pazienti aveva raggiunto i livelli target di colesterolo. Risulta evidente la necessità di perseguire un miglioramento della compliance, anche ai fini di una corretta allocazione delle risorse. Infatti, una compliance insufficiente non soltanto vanifica la possibilità di raggiungere il target di c-ldl ma, a lungo termine, riduce la possibilità di evitare gli eventi cardiovascolari, aumentando i costi, diretti e indiretti, a essi associati. 3

5 Guest Editorials Letture consigliate 11. Perreault S, Blais L, Lamarre D, et al. Persistence and determinants of statin therapy among middle-aged patients for primary and secondary prevention. Br J Clin Pharmacol 2005; 59: Deambrosis P, Saramin C, Terrazzani G. Evaluation of the prescription and utilization patterns of statins in an Italian local health unit during the period Eur J Clin Pharmacol 2007; 63: The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Compliance and adverse event withdrawal: their impact on the West of Scotland Coronary Prevention Study. Eur Heart J 1997; 18: Bouchard MH, Dragomir A, Blais L, et al. Impact of adherence to statins on coronary artery disease in primary prevention. Br J Clin Pharmacol 2007; 63: Van Ganse E, Souchet T, Laforest L, et al. Long-term achievement of the therapeutic objectives of lipid-lowering agents in primary prevention patients and cardiovascular outcomes: an observational study. Atherosclerosis 2006; 185: Colivicchi F, Bassi A, Santini M, Caltagirone C. Discontinuation of statin therapy and clinical outcome after ischemic stroke. Stroke 2007; 38: Rasmussen JN, Chong A, Alter DA. Relationship between adherence to evidence-based pharmacotherapy and longterm mortality after acute myocardial infarction. JAMA 2007; 297: Jackevicius CA, Li P, Tu JV. Prevalence, predictors, and outcomes of primary nonadherence after acute myocardial infarction. Circulation 2008; 117: Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: Penning-van Beest FJ, Termorshuizen F, Goettsch WG, et al. Adherence to evidence-based statin guidelines reduces the risk of hospitalizations for acute myocardial infarction by 40%: a cohort study. Eur Heart J 2007; 28: Butler R, Wainwright J. Cholesterol lowering in patients with CHD and metabolic syndrome. Lancet 2007; 369: Phillips B, Roberts C, Rudolph AE, et al. Switching statins: the impact on patient outcome. Br J Cardiol 2007; 14: Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: Report of The National Lipid Association s Statin Safety Task Force. Am J Cardiol 2006; 97 (Suppl. 1): 1C Lucioni C, Mazza S, Fagotti M, et al. Valutazione di un risultato del trattamento con statine: il caso dell ASL di Foligno (PG). Pharmacoeconomics-Italian Research Article 2008; 10: