Il danno e la risposta cellulare

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1 DANNO CELLULARE

2 Il danno e la risposta cellulare ü La risposta cellulare a stimoli dannosi dipende dal tipo di danno, dalla sua durata e dalla sua gravità (breve ischemia può essere reversibile; ischemia prolungata può dare morte immediata o danno irreversibile). ü Le conseguenze del danno cellulare dipendono dal tipo, dallo stato e dall adattabilità della cellula danneggiata (ipossia muscolo scheletrico è tollerata; lo stesso non si può dire per la muscolature striata del cuore).

3 Danno cellulare Le cellule tendono a mantenere la omeostasi (mantenimento dei parametri fisiologici)

4 OMEOSTASI Dal greco hómoios (simile) e stásis (posizione). Equilibrio chimico-fisico delle cellule, dei tessuti e degli organi del corpo in condizioni normali. Tutti questi componenti concorrono tra loro per mantenere costante tale equilibrio.

5 Cause di danno cellulare

6 CAUSE DI DANNO CELLULARE - AGENTI FISICI - AGENTI CHIMICI - AGENTI INFETTIVI - CARENZA DI OSSIGENO (IPOSSIA) - REAZIONI IMMUNOLOGICHE - ipersensibilità - autoimmunità - ANOMALIE GENETICHE - DISTURBI DELLA NUTRIZIONE - carenze alimentari - carenze vitaminiche - obesità

7 Agenti fisici: Trauma Temperature estreme Radiazioni (ultraviolette, ionizzanti etc) Elettricità Cambiamenti repentini della pressione atmosferica

8 Agenti chimici: Anche l ossigeno, ad alta pressione, può causare danno cellulare Sali Zuccheri Metalli Contaminanti ambientali (CO, NH 3, SO 3, NO 2, CH 4 etc.) Insetticidi Alcool Farmaci

9 Agenti infettivi: Virus Batteri Funghi Protozoi

10 Reazioni immunitarie: Anche se il sistema immune difende l organismo da agenti infettivi e tossici, reazioni immuni prevedibili o accidentali possono dare origine a danno cellulare. Allergia Malattie autoimmuni

11 Anomalie nutrizionali: Carenza di proteine. Carenza di vitamine. Alterazione del metabolismo del glucosio (diabete). Anoressia, Bulimia Iperlipidemie, obesità

12 Invecchiamento:

13 Risposta cellulare allo stress e agli stimoli nocicettivi Ipertrofia Iperplasia Atrofia Metaplasia

14 La morte cellulare può avvenire secondo due diverse modalità: - morte accidentale à NECROSI (con rigonfiamento cellulare) - morte programmata à APOPTOSI (contrazione volume cellulare)

15 Morte cellulare: Necrosi Digestione enzimatica della cellula, Denaturazione delle proteine. Apoptosi (morte programmata): Distruzione cellulare nell embriogenesi, Involuzione fisiologica ormono-dipendente, Rinnovamento cellulare, Autodistruzione dei timociti

16 NECROSI E APOPTOSI La necrosi rappresenta sempre l evoluzione irreversibile di un danno L apoptosi è una morte per autodistruzione e può essere innescata da cause patologiche o fisiologiche La necrosi è invariabilmente dannosa all organismo L apoptosi in genere assume un ruolo fisiologico o di autodifesa Di solito la necrosi è anticipata da un processo di degenerazione cellulare o di rigonfiamento L apoptosi è repentina ed immediata La necrosi è un evento passivo della cellula e non è codificato dal genoma cellulare L apoptosi è un evento attivo codificato da un programma genico e mediato dalla sintesi di enzimi specifici

17 La necrosi è causata da danni alla cellula irreparabili, repentini

18 Caratteristiche della necrosi

19 Apoptosi E una morte fisiologica e consente molte funzioni essenziali per lo sviluppo normale. Questo tipo di morte è una caratteristica propria delle cellule normali e dei processi di regolazione tissutali quali lo sviluppo embrionale, il ricambio dei tessuti normali e la selezione di appropriati cloni nelle popolazioni linfocitarie proliferanti

20 Esempi di apoptosi ü ü ü ü ü Membrane interdigitali del feto; Sviluppo connessioni neuronali; Ricambio cellulare dei villi intestinali; Rimozione cellule ematopoietiche vecchie Delezione linfociti T autoreattivi nel timo

21 Fase finale dell apoptosi: fagocitosi delle cellule apoptotiche Eseguita da cellule professionali e semi-professionali (fagociti, cellule epiteliali) Indotta da cambi di membrana della cellula apoptotica con esposizione di fosfatidilserina e molecole di riconoscimento per i fagociti

22 Cellula normale Cellula in vescicolazione

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24 Caratteristiche dell apoptosi

25 ALTERAZIONI DELLA REGOLAZIONE DELL APOPTOSI Inibizione dell apoptosi CANCEROGENESI PROGRESSIONE TUMORALE INFEZIONI VIRALI (Herpesvirus, Adenovirus) Eccesso di apoptosi MALATTIE NEURODEGENERATIVE AIDS SINDROMI MIELODISPLASTICHE APLASIA MIDOLLARE EPATOPATIE ETILICHE/TOSSICHE

26 La morte cellulare: necrosi e apoptosi MENTRE LA CELLULA NECROTICA (cellula in necrosi) RILASCIA I SUOI COSTITUENTI ALL ESTERNO, LA CELLULA APOPTOTICA (cellula in apoptosi) SI FRAMMENTA E I FRAMMENTI VENGONO RIMOSSI DA CELLULE MACROFAGICHE

27 NECROSI Distruzione estesa tissutale Danni cellule contigue Rilascio macromolecole Reazione flogistica Marcatori sierici di necrosi Cicatrizzazione tardiva Perdita permeabilità membrana Degradazione DNA irregolare Edema cellulare Mitocondri e reticolo rigonfi Blocco sintesi proteica Carioressi e cariolisi nucleari APOPTOSI Cellule isolate in tessuti vitali Nessun danno cellule vicine Nessun rilascio molecole Nessuna reazione flogistica Assenza marcatori sierici Rapida fagocitosi Integrità membrana Frammentazione DNA in nucleosomi omogenei Condensazione citosol Organuli citoplasmatici intatti Attiva sintesi proteica Picnosi nucleare

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29 Adattamento=Evoluzione

30 La capacità di un tessuto di ada/arsi ad un aumentato carico funzionale andando incontro ad ipertrofia o ad iperplasia dipende dal 5po di cellule che lo compongono. Giulio Bizzozzero ( )

31 L appartenenza delle cellule ai tre tipi principali di tessuti (a cellule labili, stabili e perenni) comporta una diversa regolazione a livello del ciclo cellulare.

32 Adattamenti cellulari della crescita e del differenziamento Un organo può andare incontro a: ü ü a) variazioni positive o negative delle sue dimensioni: iperplasia: aumento del numero delle cellule; ipertrofia: aumento delle dimensioni delle cellule; queste modificazioni riguardano solo e soltanto le cellule parenchimali (no: stasi, edema, infiammazione) ü atrofia (ipoplasia e ipotrofia): diminuzione delle dimensioni, del numero e della funzione cellulare; b) alterazioni del differenziamento: ü ü ü metaplasia; anaplasia; (displasia)

33 POSSIBILI CAUSE DI IPERPLASIA e/o IPERTROFIA Aumentata richiesta funzionale Stimolazione ormonale Aumentata nutrizione Traumi meccanici ripetuti Agenti farmacologici

34 IPERPLASIA aumento di volume di un tessuto od organo per aumento del numero delle cellule

35 IPERPLASIA aumento di volume di un tessuto od organo per aumento del numero delle cellule adattamento compensatorio tipico di cellule labili e stabili aumento del carico funzionale o della stimolazione della proliferazione non sempre reversibile spesso associata ad ipertrofia

36 Meccanismo patogenetico di iperplasia CICLO CELLULARE

37 Il ciclo cellulare è una sequenza ordinata di fasi che si susseguono tra il momento in cui una nuova cellula prende origine dalla divisione di una cellula madre e il momento in cui essa stessa dà origine a due cellule figlie identiche.

38 Iperplasia di organi bersaglio di tipo endocrino condizione fisiologica -epitelio ghiandolare mammario femminile aumento del numero di cellule epiteliali e componente stromale durante la pubertà o la gravidanza e l allattamento -endometrio aumento del numero di cellule epiteliali e dello stroma uterino nella pubertà e ciclo mestruale

39 Ghiandola mammaria normale Ghiandola mammaria durante l allattamento

40 IPERPLASIA DELL ENDOMETRIO IN RISPOSTA A STIMOLAZIONE DA ESTROGENI.

41 condizione patologica -endometrio iperplasia adenomatosa dell endometrio -ghiandola prostatica aumento del numero di cellule epiteliali, stromali e muscolari lisce, che si accompagna al processo di invecchiamento -ghiandola tiroidea aumento della proliferazione cellulare per incremento di un segnale stimolatorio ipofisiario (TSH) o per insufficienza dei segnali di inibizione di origine tiroidea. Associata ad ipertrofia

42 L IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA PROSTATA NORMALE IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA

43 Iperplasia degli epiteli di superficie condizione fisiologica -epidermide traumi ripetuti, sostanze irritanti ispessimento della pelle nel palmo della mano e pianta del piede -iperplasia rigenerativa processo di riparazione delle ferite

44 condizione patologica -psoriasi iperplasia delle cellule dello strato basale dell'epidermide con espansione del compartimento proliferante -malattia celiaca iperplasia delle cripte intestinali!

45 iperplasia del midollo osseo e del tessuto linfatico condizione fisiologica scarsità di ossigeno condizione patologica -patologie cardio-vascolari (insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria), anemie -iperplasia nei fenomeni emorragici ed emolitici -iperplasia dei linfociti nella risposta immune o infiammatoria cronica

46 IPERTROFIA aumento di volume di un tessuto od organo per aumento del volume delle cellule

47 IPERTROFIA aumento di volume di un tessuto od organo per aumento del volume delle cellule adattamento compensatorio tipico di cellule perenni o permanenti aumento del carico funzionale fenomeno generalmente reversibile associata a iperplasia

48 Meccanismo patogenetico di ipertrofia SINTESI PROTEICA

49 l'aumento di volume cellulare si realizza attraverso: incremento -della sintesi di proteine strutturali -dei processi ossidativi -rna ribosomiale diminuzione -degradazione proteica

50 adattamenti morfologici : aumento del numero e del volume di alcuni organelli citoplasmatici : -reticolo endoplasmatico rugoso -apparato del Golgi -aumento del volume nucleare

51 cause dell ipertrofia -aumentata richiesta funzionale -stimolazione ormonale

52 ipertrofia da aumentata richiesta funzionale condizione fisiologica -ipertrofia muscolare -esercizio fisico -cuore dell atleta condizione patologica -ipertrofia cardiaca -meccanismo di compenso ad una insufficiente ossigenazione (ipertensione o difetti valvolari).

53 DA AUMENTATO ESERCIZIO DA MUTAZIONE DEL GENE PER LA MIOSTATINA normale ipertrofico

54 IPERTROFIA DEL VENTRICOLO SINISTRO DEL CUORE DA VALVULOPATIA (STENOSI DELLA VALVOLA AORTICA).

55 IPERTROFIA E IPERPLASIA DEL MIOMETRIO (MUSCOLO LISCIO DELLA PARETE DELL UTERO) IN GRAVIDANZA.

56 Ipernutrizione aumento del tessuto adiposo (ipertrofia-iperplasia) Adolescenti in sovrappeso hanno un rischio elevato di: Coronopatie Aterosclerosi Gotta Cancro del colon retto

57 ATROFIA = riduzione acquisita nelle dimensioni delle cellule, dei tessuti o degli organi CAUSE DI ATROFIA - Ridotta funzione (atrofia da disuso) - Iponutrizione (atrofia da digiuno) - Ridotta irrorazione (da ischemia cronica) - Pressione locale (atrofia da compressione) - Occlusione dei dotti escretori - Effetti ormonali - Invecchiamento (atrofia senile) - Denervazione

58 Diminuzione del numero delle cellule Apoptosi ATROFIA Autofagocitosi Diminuzione del volume delle cellule Proteasi non lisosomiali

59 Esempio di atrofia: cervello senile 82 anni 36 anni

60 ATROFIA SENILE DEL CERVELLO ATROFIA DEL CERVELLO NELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

61 Esempio di atrofia:atrofia muscolare

62 Iponutrizione Organo Cervello Cuore Fegato Reni Milza Peso riscontrato (g) Peso normale (g)

63 METAPLASIA = sostituzione di un tessuto differenziato di un certo tipo con un tessuto differenziato di tipo diverso In teoria à ogni cellula possiede un patrimonio genetico completo per cui potrebbe trasformarsi in qualsiasi altro tipo di cellula In pratica à nei mammiferi adulti la metaplasia può avvenire soltanto fra tessuti epiteliali oppure soltanto fra tessuti mesenchimali

64 Metaplasia Non è un fenomeno fisiologico ed è spesso una condizione precancerosa. E caratterizzata dal transdifferenziamento di una cellula somatica di un tipo (es. cellula epiteliale cilindrica) in quella di un altro tipo (es. cellula epiteliale squamosa)

65 Esempio di metaplasia: polmone Nei fumatori cronici l epitelio cilindrico ciliato è sostituito da cellule stratificate di tipo pavimentoso. La persistenza degli stimoli dannosi che causano la metaplasia può condurre al cancro

66 EPITELIO BRONCHIALE NORMALE METAPLASIA SQUAMOSA DELL EPITELIO BRONCHIALE

67 METAPLASIA DELLA CERVICE UTERINA ü Displasia squamosa dell epitelio della cervice uterina; (CIN: neoplasia intraepiteliale cervicale)