Maria Cristina MARTINI

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1 DIFFICOLTÀ TERAPEUTICHE nelle POLMONITI da BATTERI RESISTENTI Maria Cristina MARTINI Direttore U.O.C. di Pneumologia Villa d Agri Pz

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4 SPETTRO ANTIMICROBICO DI ALCUNI CHEMIOTERAPICI BATTERI PARASSITI INTRACELLULARI MICOBATTERI GRAM - GRAM+ CLAMIDIE RICKETTSIE AMINOGLICOSIDI PENICILLINE SULFONAMIDI CEFALOSPORINE CHINOLONI STREPTOMICINA TETRACICLINE ISONIAZIDE POLIMIXINE VANCOMICINA

5 GLI ANTIBIOTICI PIU USATI CEFALOSPORINE MACROLIDI CHINOLONI PENICILLINE AMINOGLICOSIDI TETRACICLINE ALTRI VALORI %

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9 ANTIBIOTICI Concentrazione-dipendenti Tempo-dipendenti

10 Concentrazione-dipendenti Fluorochinoloni, aminoglicosidi Efficacia direttamente proporzionale alla concentrazione raggiunta in sede d infezione Scarsa diffusibilità nelle cellule Basso legame farmacoproteico Prolungato effetto postantibiotico, conseguente a ritardata eliminazione Tempo-dipendenti Penicilline, Cefalosporine, Monobattami, Glicopeptidi Efficacia direttamente proporzionale al tempo di permanenza in sede d infezione di concentrazioni efficaci Molecole idrosolubili Eliminazione renale o biliare Elevata tollerabilità Somministrazione a dosaggi elevati Lunghi intervalli di tempo Dose unica nell arco della giornata Brevi intervalli tra le somministrazioni Infusione continua

11 MECCANISMO d azione degli ANTIBIOTICI 1.INIBIZIONE della sintesi della parete cellulare 2.APERTURA della membrana plasmatica 3.INIBIZIONE della sintesi proteica 4.INIBIZIONE della sintesi degli acidi nucleici 5.INIBIZIONE della sintesi dei metaboliti essenziali

12 MECCANISMO d azione degli ANTIBIOTICI

13 SINTESI PARETE CICLOSERINE FOSFOMICINA GLICOPEPTIDI BACITRACINA PENICILLINE CEFALOSPORINE MONOBATTAMI CARBAPENEMI METABOLISMO ACIDO FOLICO SULFAMIDICI TRIMETOPRIM BERSAGLI DEGLI ANTIBIOTICI PABA MEMBRANA POLIMIXINE DNA POLIMERASI NOVOBIOCINA THF DHF DNA SINTESI PROTEICA trna MUPIROCINA PUROMICINA mrna DNA GIRASI TOPOISOMERASI CHINOLONI RNA POLIMERASI RIFAMPICINA SINTESI PROTEICA Inibitori 50S MACROLIDI CLORAMFENICOLO LINCOSAMIDI SINTESI PROTEICA Inibitori 30S TETRACICLINE SPECTINOMICINA STREPTOMICINA AMINOGLICOSIDI NITROFURANI

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15 ANTIBIOTICO-RESISTENZA Uno stipite batterico è resistente ad un farmaco quando è in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco che risultano inibitorie per la massima parte degli stipiti della stessa specie o, operativamente, quando è in grado di moltiplicarsi in presenza di concentrazioni del farmaco pari a quelle massime raggiungibili nel corso dell impiego terapeutico L antibiotico resistenza è una proprietà geneticamente trasmissibile del microrganismo. Essa può essere naturale oppure acquisita

16 BACTERIAL RESISTANCE AND HEALTH La resistenza batterica ha esistito sempre incluso prima che l uomo utilizzasse gli antibiotici. Il fatto nuovo nel mondo della resistenza è la rapidità con la quale compaiono nuovi ceppi resistenti. La proliferazione di farmaci antibiotici ed il uso indiscriminato e/o incorretto di essi hanno contribuito al problema Subito dopo il uso della penicillina, alcuni ceppi di Staphylococcus furono identificati come resistenti Oggi il 80% di ceppi di Staphylococcus non rispondono alla penicillina Streptomicine, cloramfenicol e tatraciclina fuorono scoperti fra gli anni 40 e 50 Nel 1953, un ceppo di Shigella si mostrò resistente a questi antibiotici e ai sulfanilamide Dal 1970 la resistenza della gonorrea al trattamento antibiotico è enormemente aumentata Gli anni 90 videro lo sviluppo di veri superbugs, batterie che resistono a tutti gli antibiotici conosciuti Vancomycin, un potente antibiotico contro ogni batterio, non è più utile in certi ceppi di Enterococci La multi.resistenza nella tubercolosi ha aumentato La streptomicine utilizzato nella cura della tuberculosi non può essere più utilizzato come terapia TUBERCULOSI E UNA DELLE PRINCIPALE CAUSE DI MORTE NEL MONDO...

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18 Meccanismi di resistenza 1. Ridotta permeabilità di membrana 2. Pompe di efflusso 3. Degradazione enzimatica del farmaco 4. Modificazione del bersaglio 5. Creazione di una via metabolica alternativa

19 Meccanismi di resistenza 1. Ridotta permeabilità di membrana : Alterato trasporto attraverso la membrana cellulare 1. Modificazioni nelle proteine che formano le pareti dei pori possono alterare le dimensioni e la carica dei canali e provocare l esclusione dell antibiotico 2. Pompe di efflusso 3. Degradazione enzimatica del farmaco 4. Modificazione del bersaglio Alterati ribosomi ed altri targets dell antibiotico 5. Creazione di una via metabolica alternativa 2. Gli antibiotici vengono pompati fuori dalle cellule da specifiche proteine di membrana più velocemente di quanto non riescano ad entrare, per cui non vengono raggiunte le concentrazioni inibenti la crescita batterica 3. Produzione intra ed extra cellulare di enzimi inattivanti 4. ALTERAZIONI DEL BERSAGLIO Mutazioni del bersaglio naturale (fluorchinoloni) Modificazioni del bersaglio (macrolidi e tetracicline per protezione ribosomiale) Sostituzioni del bersaglio naturale (ridotto legame con il farmaco MANCATO RAGGIUNGIMENTO DEL BERSAGLIO L assenza o le mutazioni dei canali transmembrana (porine) possono rallentare e/o bloccare l ingresso dell ATB nella cellula batterica

20 Basi molecolari della antibiotico-resistenza Modificazione della permeabilità cellulare Riduzione dei canali di entrata Tetracicline Pompe di efflusso Eritromicina-tretraciclina Produzione di enzimi inattivanti B-lattamasi Penicilline- cefalosporina Acetiltransferasi Cloramfenicolo-aminoglicosidi Fosfotransferadi Aminoglicoside Adeniltransferasi Aminoglicoside Modificazione del sito di attacco PBP Penicilline RNA-polimerasi Rifampicina Attivazione via metabolica alternativa Enzimi modificati Sulfamidi Overproduzione del target

21 Resistenza batterica : Resistenza intrinseca : dovuta alla natura del microrganismo Resistenza acquisita : sviluppo di resistenza successiva a periodi di sensibilità Resistenza multipla : comparsa di resistenza a più di un antibiotico

22 ANTIBIOTICORESISTENZA NATURALE o INTRINSECA condizione generale di insensibilità a un farmaco estesa a tutti gli stipiti di una data specie : Al microrganismo può mancare la struttura su cui agisce La parete del microrganismo o la sua membrana citoplasmatica sono impermeabili ad un dato antibiotico

23 RESISTENZA ACQUISITA CAMBIAMENTO DEL GENOMA BATTERICO MUTAZIONE e SELEZIONE ( evoluzione verticale selezione clonale) SCAMBIO di GENI direttamente da altri batteri (evoluzione orizzontale)

24 Resistenza acquisita: resistenza è il risultato di modificazioni genotipiche Meccanismo cromosomiale: a trasmissione verticale Mecanismo extracromosomiale: a trasmissione orizzontale Resistenza cromosomica -mutazione spontanea Resistenza extracromosomica -Batteriofagi: trasduzione -Plasmide ( Fattore R):coniugazione -Trasposoni

25 Selezione clonale Evoluzione orizzontale

26 RESISTENZA CROMOSOMICA Costituisce solo il 10-15% di tutte le resistenze acquisite (bassa frequenza di insorgenza) Si realizza tramite un alterazione mutazionale spontanea dell informazione genetica cromosomica L antibiotico esercita un azione selettiva (seleziona i mutanti resistenti, inibendo le cellule sensibili) Gli stessi mutanti possono essere resistenti anche ad altri antibiotici con caratteristiche simili (resistenza crociata o crossresistenza) Si trasmette verticalmente tramite la discendenza (da cellula madre a cellula figlia) Può essere: one-step: è sufficiente una sola mutazione per conferire un elevato grado di resistenza (es. rifamicine, chinoloni) multi-step: sono necessarie più mutazioni perché possa instaurarsi (es. β-lattamine, macrolidi, cloramfenicolo)

27 RESISTENZA EXTRACROMOSOMICA Costituisce il 90% di tutte le resistenze (alta frequenza di insorgenza) Si origina per acquisizione di nuova informazione genetica che deriva da altri microrganismi e che penetra nella cellula mediante i meccanismi di coniugazione, trasformazione e trasduzione Riguarda più antibiotici contemporaneamente (resistenza multipla) E a trasmissione orizzontale (tramite lo scambio genetico) Può essere trasferita anche a microrganismi appartenenti a specie differenti (resistenza contagiosa) E dovuta a geni presenti su plasmidi o trasposoni (elementi genici mobili)

28 Vantaggio selettivo dei mutanti antibiotico-resistenti Selezione naturale e farmaco resistenza

29 PRODUZIONE ENZIMI DEGRADATIVI Principale meccanismo di resistenza contro: Beta lattamici (beta lattamasi) Amminoglicosidi (fosforilazione, adenilazione e acetilazione della molecola) Cloramfenicolo (acetilazione) Macrolidi ( distruzione dell anello lattonico da parte di una eritromicina esterasi) Sulfamidici (produzione di timidina come antagonista)

30 ALTERAZIONE DEI TARGETS Principale meccanismo di resistenza contro: Beta lattamici (alterate PBP) Vancomicina (sostituzione nel peptidoglicano del terminale del pentapeptide da D-alanina in D- lattato o D-serina) Amminoglicosidi (mutazione del sito legante il ribosoma) Tetracicline (produzione di proteine simili al fattore di allungamento che protegge il ribosoma 30S) Macrolidi (metilazione dell RNA ribosomiale 23S che impedisce il legame dell antibiotico) Chinoloni (alterazione delle subunità alfa della DNA girasi) Rifampicina (modificazione della subunità beta dell RNA polimerasi) Sulfamidici (ridotta affinità di idrofolato riduttasi)

31 Resistenza alla competizione con il substrato

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33 Tendenze nella resistenza ai farmaci Relazioni di meticillina-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), un tipo potenzialmente pericolosa di batteri stafilococco che è resistente ad alcuni antibiotici e può causare la pelle e altre infezioni in persone con nessun link a sistemi sanitari sono stati osservati con sempre maggiore frequenza negli Stati Uniti e altrove in tutto il mondo. L'uso agricolo di antibiotici negli animali da produzione alimentare contribuisce anche alla nascita, la persistenza e la diffusione di batteri resistenti. Batteri resistenti possono essere trasmessi all'uomo attraverso gli alimenti che mangiamo. Multiresistenti Klebsiella specie e Escherichia coli sono stati isolati negli ospedali negli Stati Uniti. Infezioni Antibiotico-resistenti da tsreptococcus pneumoniae sono notevolmente diminuite, ma rimangono una preoccupazione in alcune popolazioni. La resistenza antimicrobica sta emergendo tra alcuni funghi, in particolare quei funghi che causano infezioni in pazienti sottoposti a trapianto con sistema immunitario indebolito. La resistenza antimicrobica è stato anche osservato con alcuni dei farmaci utilizzati per trattare il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e dell'influenza. Lo sviluppo della resistenza antimicrobica ai farmaci usati per trattare le infezioni di malaria è stato un problema costante in molte parti del mondo per decenni. La resistenza antimicrobica è sviluppata per una varietà di altri parassiti che causano l'infezione.

34 62.3% dei pazienti ricoverati in Terapia Intensiva riceve antibioticoterapia on any given day Vincent JL (2003) Yearbook of intensive care and emergency medicine Antibioticoterapia empirica precoce (epidemiologia locale; possibile eziologia) Antibioticoterapia empirica escalation-therapy de-escalation therapy Leone M et al (2003) Crit Care Med 31(2):462

35 LA RESISTENZA BATTERICA AGLI ANTIBIOTICI Cause: uso improprio della terapia antimicrobica prolungata degenza carenza misure igieniche presenza devices invasivi Conseguenze: possibile insorgenza di infezioni ospedaliere sostenute da microorganismi antibioticoresistenti (MRSA, P.aeruginosa, A.baumanii, S.maltophilia) rischio di sovrinfezioni da Cl.difficile e Candida Vincent JL (2003) Yearbook of intensive care and emergency medicine Leone M et al (2003) Crit Care Med 31(2):462-7 Bassetti D et al (2002) P.I.R.A.N.D.E.L.L.O. Percorso Interdisciplinare su Resistenze batteriche e Antibiotici in ambito Nosocomiale: Diversità Epidemiologiche a Livello Locale Oggi

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40 Epidemiologia dei dati microbiologici La rapida emergenza e diffusione di microrganismi resistenti agli antibiotici rappresenta da alcuni anni un problema sociale di enormi dimensioni CONFERENZA EUROPEA di COPENHAGEN 1998 : The Microbial Threat importanza vitale per la salute della collettività CONSIGLIO EUROPEO Antibioticoresistenza : priorità da affrontare da parte dei paesi membri

41 Epidemiologia dei dati microbiologici Le radici del fenomeno, per quanto sia multifattoriale, sono ascrivibili alla pressione selettiva determinata dall uso, spesso inappropriato, degli antibiotici

42 L aumento dell uso di antibiotici è legato anche a: aumento della complessità delle pratiche mediche e chirurgiche che comportano necessità di profilassi o terapie antibiotiche Aumento dei soggetti fragili (immunocompromessi, anziani, malattie croniche debilitanti, neoplasie, ) Maggiore richiesta di prestazioni domiciliari e ambulatoriali

43 Negli ultimi anni i confini tra OSPEDALE e TERRITORIO sono andati progressivamente sfumando, con profonde interconnessioni determinate da: riduzione dei tempi di degenza, DH, DS, scambi di pazienti tra ospedali ed altre tipologie di ricovero ( centri di riabilitazione, strutture protette, ecc)

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46 UTI Medicina Chirurgia Ematologia pediatria C. trapianti Pneumologia M. Infettive Cardio-Ch Dialisi Geriatria Le infezioni gravi 21,4% in terapia intensiva, 17,2% in Medicina, 10,8% in Chirurgia, 8,8% in Ematologia, 4,2% in Pediatria, 4% nei centri trapianto, 3,5 in Pneumologia, 3,1% in Malattie infettive, 3,1 % in cardiochirurgia, 2,8% in Dialisi, 2,8% in geriatria Serie 1 Serie 1

47 tipologia delle infezioni, 32% setticemie 9% polmoniti, 9% polmoniti in pazienti con Ventilazione assistita, 9% infezioni associate a CVC, 7% cistiti in soggetti con catetere, 7% ascessi, 3% peritonite, 3% ascesso viscerale, 3% ulcera diabetica, 2% colangiti e colecistiti, 2% pielonefriti, 1% pleuriti ed empiema.

48 In Italia i germi responsabili sono stati: 20,9% Staphylococcus aureus, 18,6% Pseudomonas aeruginosa, 12,8% e.coli, 7,2% Enterococcus species, 6,5% Klebsiella species, 5,6% Enterobacter species, 4,8% altri staphylococci coagulasi neg, 4,5% acinetobacter baumannii, 3% serratia spe, 3% proteus moragnellaprovidencia, 2,9% stenotrophomonas maltophilia.

49 i batteri patogeni emergenti nelle infezioni nosocomiali pseudomonas, e. coli, klebsiella sp, acinetobacter baumannii, stenotrophomonas maltophilia, staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis, altri staphylococci coagulasi negativi, enterococcus spec. Perché l acinetobacter baumannii?? Perché in Italia, a differenza del resto del mondo, si impiegano i carbapenemici che selezionano tale patogeno, il quale ha resistenza per tutti gli antibiotici eccetto la doxiciclina, il cefepime ha antibiotico resistenza nell 89% dei casi per imipenem e piperacillina.

50 Stafilococco aureo meticillinoresistente Streptococco pneumoniae Micobatterio TBC multiresistente Stafilococco aureo Vancomicino-resistente Enterobacteriacee carbapenemi-resistente Streptococco gr B Clindamicina resistente Pseudomonas multiresistente Candida Fluconazolo resistente Enterobacteriacee beta-lattamasi +

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60 Fattori di rischio per S. aureo : Dializzati Tossicodipendenti Recente influenza Recente trattamento con fluorchinoloni Presenza li lesioni cavitarie in assenza di fattori di rischio per polmonite d a aspirazione Fattori di rischio per P. Aeruginosa : Presenza di bronchiectasie o altre alterazioni strutturali del polmone BPCO con frequenti riacutizzazioni Pazienti in trattamento steroideo cronico Pazienti noti colonizzati da P. Aeruginosa

61 Pazienti non responsivi: approccio diagnostico sistematico che includa procedure invasive ( broncoscopia + BAL + ev Bx) e tecniche di imaging (TC) per effetture una diagnosi etiologica DURATA del TRATTAMENTO : Non meno di 5 gg Indicativamente 7-10 gg nei casi non complicati

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63 Polmoniti nosocomiali...infiammazione del parenchima polmonare sostenuta da agenti infettivi, in pazienti ricoverati da almeno 48 ore, non in incubazione al momento del ricovero... ATS, 1996 quadro clinico insorto in pazienti ospedalizzati da almeno 48 ore e documentato dalla modificazione, in senso peggiorativo, del quadro radiologico e/o della positività degli esami colturali eseguiti sulle secrezioni respiratorie... CDC di Atlanta, 2003

64 Ventilator-Associated Pneumonia (VAP) con il termine di Ventilator-Associated Pneumonia (VAP), si intende il particolare quadro di polmonite nosocomiale che si sviluppa a carico del paziente sottoposto a ventilazione meccanica e non in incubazione al momento dell inizio della stessa si parla di EARLY e LATE-onset a seconda che insorga entro oppure oltre le prime 96 ore di ventilazione Rello J et al (2003) Crit Care Med 31:2544

65 Epidemiologia Le più frequenti infezioni nosocomiali in pazienti ricoverati in Terapie Intensive medico-chirurgiche Menichetti F (1997) Giorn It Mal Inf 3 (suppl1):s5-9 L 83% delle polmoniti nosocomiali è associato alla ventilazione meccanica (VAP) Richards MJ et al (2000) Infect Control Hosp Epidemiol 21: Incidenza di VAP: /1000 gg di ventilazione invasiva Mortalità cruda: 20-70% Rischio di morte da 2 a 10 volte maggiore in pazienti affetti da VAP e degenti in TI Rello J (2003) Crit Care Med 31:2544

66 Eziologia Polmoniti ad insorgenza precoce (entro 3-5 gg): S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis Polmoniti ad insorgenza tardiva (oltre 5 gg): Enterobacteriaceae (K.pneumoniae, Enterobacter spp, E.coli), P.aeruginosa Early-onsetbVAP: Enterobacteriaceae MSSA, H.influenzae, S.pneumoniae, Late-onset VAP: P.aeruginosa, Acinetobacter spp, MRSA, bacilli Gram-negativi multi antibioticoresistenti CDC NNIS SYSTEM (1996)

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69 Terapia Polmoniti nosocomiali e VAP LINEZOLID vs VANCOMICINA i risultati di un analisi retrospettiva suggeriscono che la terapia empirica iniziale con linezolid in pazienti con polmonite nosocomiale dovuta a MRSA si associa a migliore outcome (in termini di parametri clinici e di sopravvivenza) se confrontata con vancomicina la ragione della superiorità di linezolid può forse essere riconosciuta nella sua migliore penetrazione nel tessuto polmonare (Chest 124: , 2003)

70 Guarigioni cliniche (% pazienti) Guarigioni cliniche (%) in pazienti con VAP da Gram pos, S. aureus, MRSA, trattati con Linezolid e Vancomicina. 80 p= p= ,4 36,7 p= ,7 37, 7 p= ,9 35, 2 62,2 Linezolid Vancomicina 20 21, 2 0 VAP (n 436) Gram pos VAP (n 214) S.aureus VAP (n 179) MRSA VAP (n 70) VAP= ventilator-associated pneumonia; MRSA=methicillin-resistant S.aureus Kollef MH et al. Clinicla Cure and survival in Gram positive VAP: retrospective analysis of two double-blind studies comparing linezolid with vancomycin Inten Care Med 2004;30:

71 Fatti salienti Infezioni causate da microrganismi resistenti spesso non rispondono al trattamento convenzionale, con conseguente malattia prolungata, maggiore rischio di morte e costi più elevati. Ceppi di tubercolosi resistenti a isoniazide e rifampicina (multi-resistenza - MDR-TB) richiedono cicli di trattamento che sono molto più lunghi e meno efficace. L'OMS stima che ci sono circa casi di MDR-TB in tutto il mondo. Resistenza alla generazione di farmaci antimalarici precedenti, come la clorochina e la sulfadossina-pirimetamina è diffusa in molti paesi la malaria è endemica. Un'alta percentuale di infezioni nosocomiali sono causate da batteri altamente resistenti come meticillina-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) o batteri Gram-negativi multiresistenti. Sono emersi nuovi meccanismi di resistenza, rendendo l'ultima generazione di antibiotici praticamente inefficace. Fact sheet N 194 Aggiornato maggio 2013

72 Misure per ridurre la resistenza batterica Ridurre le prescrizioni: solo quando vi sia reale necessità Adottare negli ospedali misure di asepsi che possono ridurre l incidenza delle infezioni nosocomiali Ricercare nuovi antibiotici con differente meccanismo d azione Somministrare gli antibiotici per un periodo sufficiente per essere sicuri della scomparsa dell agente patogeno Somministrare gli antibiotici ad intervalli di tempo idonei per avere sempre un efficace concentrazione

73 Potenziali strategie per controllare la colonizzazione e l infezione da batteri antibiotico-resistenti nei contesti clinici OBIETTIVO: RIDURRE LE MUTAZIONI GENETICHE O IL TRASFERIMENTO di GENI RIDUCENDO LA CRESCITA BATTERICA Strategie: fare un adeguata profilassi antibiotica e decontaminare ridurre le concentrazioni di microrganismi (drenare ascessi, empiemi) Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001; 134:

74 Potenziali strategie per controllare la colonizzazione e l infezione da batteri antibiotico-resistenti nei contesti clinici OBIETTIVO:RIDURRE LE PRESSIONI DI SELEZIONE DEGLI ANTIBIOTICI Strategie: ridurre l uso di antimicrobici inutili eseguire il cycling degli antibiotici e cambi di protocolli prescrivere una terapia antibiotica combinata sviluppare/applicare linee guida o protocolli per l uso degli antibiotici Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001; 134:

75 Potenziali strategie per controllare la colonizzazione e l infezione da batteri antibioticoresistenti nei contesti clinici OBIETTIVO:RIDURRE LA DIFFUSIONE DI PATOGENI ANTIBIOTICO-RESISTENTI PROVENIENTI DALL ESTERNO DELL OSPEDALE Strategie: isolare e sorvegliare i pazienti trasferiti da lungodegenze e altri Ospedali revisionare i risultati di tutte le precedenti colture mantenere l isolamento fino a quando non sia esclusa l infezione da batteri antibiotico-resistenti o la colonizzazione Kollef MH, Fraser VJ Antibiotic Resistance in the Intensive Care Unit. Ann Intern Med 2001; 134:

76 Threat Report 2013 "... una task force transatlantica in materia di resistenza antimicrobica urgenti incentrata sulla appropriato uso terapeutico di farmaci antimicrobici nelle comunità mediche e veterinarie, la prevenzione sia di-sanitaria e comunità- infezioni resistenti ai farmaci associati, e le strategie per il miglioramento della pipeline di nuovi farmaci antimicrobici, che potrebbero essere meglio affrontati dalla cooperazione intensa tra di noi ".

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79 USALI CON INTELIGENZA

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81 GRAZIE per l ATTENZIONE

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