Educational Session Clinical Issues in Metastatic NSCLC

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1 Educational Session Clinical Issues in Metastatic NSCLC Wilfried Eberhardt Is there anything new in squamous cells? Jaroslaw Kuzdzal The best approach to oligometastatic NSCLC Tony S.K. Mok Optimal sequence of administration for targeted agents and chemotherapy Commento a cura di Lorenzo Fornaro oncologychannel.it Impatto culturale Impatto clinico Applicabilità in Italia n.a. basso medio alto! immediata futura n.a. non applicabile

2 Le ragioni della scelta Il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) metastatico rappresenta ancora oggi una sfida per oncologi medici, radioterapisti e chirurghi. La sessione educazionale ha affrontato alcuni temi chiave nel trattamento del NSCLC metastatico, offrendo una panoramica esaustiva sui principali avanzamenti degli ultimi anni e sulle linee di ricerca più attuali in questo ambito.

3 Organizzazione della sessione La sessione ha affrontato tre differenti argomenti: le novità nel trattamento del NSCLC ad istologia squamosa (Dr. Wilfried Eberhardt); il trattamento della malattia oligometastatica (Dr. Jaroslaw Kudzal); la sequenza ottimale di trattamento (chemioterapia ed agenti target) nel paziente affetto da NSCLC con mutazioni driver del gene EGFR o traslocazione del gene ALK (Dr. Tony Mok).

4 Novità nel trattamento del NSCLC ad istologia squamosa Il carcinoma squamoso (SCC) rappresenta oggi il 5-% dei casi di NSCLC. I recenti avanzamenti nell armamentario terapeutico del NSCLC metastatico hanno riguardato soprattutto i pazienti affetti da neoplasia ad istologia non-squamosa. I trattamenti oggi disponibili in Europa sono infatti ancora rappresentati da: Terapia di I linea: doppiette chemioterapiche a base di platino-derivati; Terapia di mantenimento: erlotinib; Terapia di II linea: mono-chemioterapia o erlotinib; Terapia di III linea: erlotinib. Una delle ragioni per cui il SCC non ha risentito dei progressi avvenuti nel NSCLC è da ricercare sicuramente nel più alto tasso di mutazioni riscontrato in questo istotipo tumorale rispetto all adenocarcinoma. 4

5 Novità nel trattamento del NSCLC ad istologia squamosa Le principali linee di ricerca nel SCC si concentrano oggi sulle seguenti direttive: chemioterapia: nab-paclitaxel; farmaci anti-her/egfr: erlotinib, afatinib, cetuximab, necitumumab; farmaci diretti contro mutazioni/alterazioni genetiche driver: amplificazione di FGFR, perdita o mutazione di PTEN, mutazioni di DDR, mutazioni o amplificazione di PIK, mutazioni di BRAF, amplificazione di HER, mutazioni di EGFR, mutazioni di p5; immunoterapia: ipilimumab, nivolumab. In questo scenario i farmaci più promettenti sembrano essere: nab-paclitaxel: approvato da FDA (non da EMA) per il trattamento del SCC, attualmente in fase di studio (nell ambito del protocollo di fase III ABOUND.SQM) come terapia di mantenimento versus BSC in pazienti con SCC avanzato dopo 4 cicli di chemioterapia di induzione; immunoterapia: i risultati degli studi in corso con ipilimumab (in combinazione con chemioterapia in I linea) e nivolumab (in monoterapia in II linea) chiariranno il ruolo di questa strategia terapeutica nel SCC (per entrambi i protocolli l end-point primario è l overall survival, OS). 5

6 Novità nel trattamento del NSCLC ad istologia squamosa Di seguito forniamo utili riferimenti bibliografici per l approfondimento delle tematiche trattate nel corso della relazione del Dr. Eberhardt: Further reading highly recommended Rooney, Devarakonda, Govindan, Oncologist Kim HS et al. Lung Cancer Heist R et al. J Thorac Oncol Moreno et al. Clin Cancer Res Drilon A et al. Lancet Oncol Filipits M, Curr Opin Oncol 4 6

7 Il trattamento della malattia oligometastatica È possibile identificare un sottogruppo di pazienti affetti da NSCLC con malattia metastatica limitata ed andamento clinico favorevole, che possono pertanto beneficiare di un trattamento più intensivo. È dunque essenziale valutare i pazienti affetti da NSCLC avanzato in ambito multidisciplinare, al fine di poter selezionare quei casi nei quali adottare una strategia combinata di trattamento medico, chirurgico e radioterapico. Sebbene le varie casistiche differiscano sui criteri di selezioni adottati, possiamo definire il NSCLC oligometastatico una malattia che si pone a metà strada tra una malattia localmente avanzata ed una malattia diffusamente metastatica. In particolare, il NSCLC oligometastatico si caratterizza per il coinvolgimento polmonare (lesione primitiva), l assenza di interessamento linfonodale e la presenza di un numero limitato di metastasi a distanza (variabile in letteratura tra e 5). 7

8 Il trattamento della malattia oligometastatica Le principali sedi di diffusione della malattia oligometastatica sono rappresentate da: polmone controlaterale; encefalo; surreni. In presenza di una resezione completa del tumore primitivo, le metastasi polmonari controlaterali possono essere trattate con chirurgia, radioterapia stereotassica o, meno frequentemente, con ablazione a radiofrequenza. Per il trattamento delle metastasi encefaliche (spesso eseguito prima del trattamento del tumore primitivo nelle lesioni sincrone) abbiamo a disposizione sia l intervento chirurgico che la radiochirurgia: la seconda modalità terapeutica è gravata da un numero di complicanze maggiori, sebbene generalmente di lieve entità. La resezione laparoscopica è il trattamento preferibile delle lesioni surrenaliche ed in genere è eseguito dopo il trattamento della lesione polmonare primitiva nelle metastasi sincrone. 8

9 Il trattamento della malattia oligometastatica I fattori prognostici più frequentemente riportati in letteratura sono rappresentati da: trattamento curativo del tumore primitivo; assenza di coinvolgimento linfonodale (N); prolungato disease-free interval (6 mesi per le metastasi surrenaliche, anno per le metastasi encefaliche). In casistiche selezionate, la sopravvivenza di pazienti con NSCLC oligometastatico raggiunge mediane di circa mesi (Ashworth et al. Lung Cancer ), con percentuali di OS a 5 anni pari a circa il % in presenza di tumore primitivo controllato (Ashworth et al. Clin Lung Cancer 4). I principali limiti dei dati disponibili in questo ambito sono rappresentati dall assenza di studi prospettici di adeguate dimensioni. La corretta integrazione di trattamenti locali aggressivi e di terapie sistemiche efficaci, insieme ad una accurata selezione dei pazienti, rappresenta l elemento essenziale per massimizzare i risultati di una strategia intensiva. 9

10 La sequenza di trattamento ottimale nel paziente con alterazioni genetiche driver In questa sessione sono state discusse le diverse opzioni di trattamento con chemioterapia ed agenti target (TKIs, tyrosine-kinase inhibitors) nei pazienti con alterazioni genetiche driver (mutazione di EGFR o traslocazione di ALK): chemioterapia in I linea, TKI in II linea; TKI in I linea, chemioterapia in II linea; combinazione di chemioterapia e TKI in I linea.

11 La sequenza di trattamento ottimale nel paziente con alterazioni genetiche driver: chemotherapy first Il principale elemento a favore del trattamento chemioterapico di I linea è la possibilità di iniziare una terapia efficace senza attendere il risultato delle analisi molecolari. I fautori di questa strategia sostengono inoltre che gli studi randomizzati con TKI in I linea non dimostrano un chiaro vantaggio in OS a favore del trattamento target. Inoltre, come evidenziato da alcune casistiche (Rosell et al. NEJM 9), il beneficio con anti-egfr TKI in termini di PFS non sembra variare dalla I alla II linea di trattamento. Tuttavia, analizzando con più attenzioni i dati, diversi studi suggeriscono una minore attività del trattamento con anti-egfr TKI in II linea. Per quanto riguarda crizotinib, infine, i risultati in termini di PFS mediana degli studi PROFILE 7 (II linea) e 4 (I linea) (rispettivamente: 7.7 versus.9 mesi) suggeriscono che un trattamento più precoce può offrire dei vantaggi in termini di durata del controllo di malattia.

12 Probability of Progression-free Survival Probability of Overall Survival No difference between first and second line EGFR TKI Progression-free Survival According to Therapy Overall Survival According to Therapy Second Line First Line Second Line First Line Months Months First Line No. at risk No. of events First Line No. at risk No. of events Second Line No. at risk No. of events Second Line No. at risk No. of events Rosell et al. NEJM 6 9

13 La sequenza di trattamento ottimale nel paziente con alterazioni genetiche driver: TKI first Numerose evidenze scientifiche sostengono l utilizzo di farmaci target in I linea: 8 studi randomizzati di fase III dimostrano un vantaggio significativo in risposte obiettive e PFS per i farmaci anti-egfr nei confronti della chemioterapia; dati recenti dallo studio LUX LUNG indicano che afatinib garantisce una migliore qualità di vita ed un migliore controllo dei sintomi rispetto alla chemioterapia. Somministrare un TKI in I linea consente inoltre di modulare la durata del trattamento, offrendo al paziente la possibilità di proseguire il farmaco oltre la progressione secondo i criteri RECIST: analisi esplorative dagli studi PROFILE e 5 sembrano sostenere questo approccio. Infine, l immediato utilizzo del farmaco target consente di esporre il % dei pazienti al farmaco (senza perciò correre il rischio di non offrire un trattamento potenzialmente efficace a pazienti in rapida progressione dopo chemioterapia). Una sottoanalisi dello studio OPTIMAL (Zhou et al. Lancet Oncol ) dimostra che i pazienti trattati con chemioterapia di I linea che ricevono TKI a progressione sopravvivono più a lungo dei pazienti non trattati con TKI.

14 Change from baseline (%) Change from baseline (%) Waterfall plots of patients who continued and who did not continue crizotinib post PD from PROFILE and 5 A Patients who continued crizotinib beyond PD B Patients who did not continue crizotinib beyond PD ORR (95% CI); 74% (65-8) ORR (95% CI); 55% (4-67) Best Overall Response Complete Response Partial Response Stable Dicease Ou SH et al. Ann Oncol 4;5;45-4 4

15 Probability of survival (%) OS from time of initial crizotinib treatment according to whether crizotinib is continued beyond PD or not Continued Crizotinib Did not continue Crizotinib months (.-NR) 4.8 months ( ) Time (months) Ou SH et al. Ann Oncol 4;5;45-4 5

16 La sequenza di trattamento ottimale nel paziente con alterazioni genetiche driver: both first Il trattamento intercalato di I linea con chemioterapia e TKI potrebbe offrire il vantaggio di un immediato trattamento dei cloni resistenti al farmaco target. Lo studio FASTACT- (Wu et al. Lancet Oncol ) ha dimostrato che l associazione di erlotinib alla chemioterapia di I linea si traduce in un vantaggio sia in PFS che in OS per i pazienti con mutazione di EGFR. Il prossimo passo sarà perciò quello di confrontare direttamente il trattamento con anti-egfr TKI in I linea con un trattamento intercalato con chemioterapia e TKI (obiettivo dello studio FASTACT-). 6

17 FASTACT- study design SCREENING STUDY TREATMENT MAINTENANCE PHASE Previously untreated stage IIIB/IV NSCLC, PS / (n=45 R Gemcitabine,5mg/m (d, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg7m (d) + erlotinib 5 mg/day (d5-8) q4wks x 6 cycles GC-erlotinib (n=6) :; stratified by stage, histology smoking status and chemo regimen Gencitabine,5mg/m (d, 8) + carboplatin AUC=5 or cisplatin 75mg7m (d) + placebo (d5-8) q4wks x 6 cycles GC-placebo (n=5) Erlotinib 5mg7day Placebo PD PD IRC = indipendent review commitee Erlotinib 5mg7day Wu YL et al. Lancet Oncology 7

18 Progression free Survival (%) Progression free Survival(%) PFS benefit confined to patients with EGFR mutations A Erlotinib (49 patients) 8 Placebo (48 patients) 6 4 EGFR mutations Number at risk Erlotinib Placebo B 8 Erlotinib (69 patients) Placebo (67 patients) 6 4 EGFR wild tipe Number at risk Erlotinib Placebo Wu and Mok Lancet Oncology Time (months) 5 8

19 Overall Survival (%) Overall Survival (%) OS benefit confined to patients with EGFR mutations A Erlotinib (49 patients) 8 Placebo (48 patients) 6 4 EGFR mutations Number at risk Erlotinib Placebo B 8 Erlotinib (69 patients) Placebo (67 patients) 6 4 EGFR wild tipe Number at risk Erlotinib Placebo Wu and Mok Lancet Oncology Time (months)

20 Take home message Nel trattamento del SCC sono in corso di valutazione nuovi farmaci citotossici, agenti target ed immunoterapici: lo sviluppo di farmaci in grado di potenziare la risposta immunitaria contro la malattia sembrano oggi gli agenti più promettenti. Il NSCLC oligometastatico rappresenta una grande sfida per i clinici impegnati nella gestione di questa patologia: in questi pazienti è infatti essenziale un approccio multidisciplinare, al fine di ottimizzare il timing e l intensità dei trattamenti e garantire a casi selezionati la possibilità di una prolungata sopravvivenza. Nella terapia di I linea del NSCLC con alterazioni genetiche driver, la strategia basata sull impiego immediato del farmaco target garantisce il miglior risultato in termini di ottimizzazione dei trattamenti disponibili.

21 Pagine di ONCOLOGY CHANNEL - Live from ESMO Numero 4 del 8/9/4 Editore COMUNICA PRESS S.r.l. Viale Gorizia, - 44 Milano Fax 5858 paginedi@cnc-group.it Un azienda parte di CnC GROUP Direttore responsabile Massimiliano Melis Scientific editor Elisabetta Sandomenico Stampa Digital Publishing Printing Center Viale Gorizia, - 44 Milano Registrazione Tribunale di Milano n 89 del 8 marzo 8 Finito di stampare Il 8 settembre 4