ALLEGATOA alla Dgr n del 28 dicembre 2006 pag. 1/1

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1 giunta regionale 8^ legislatura ALLEGATOA alla Dgr n del 28 dicembre 2006 pag. 1/1 1. Piano di svolgimento del progetto 1.1 Centri prescrittori: per quanto riguarda le malattie reumatiche infiammatorie croniche i pazienti verranno inclusi nel trattamento dai centri specialistici di Reumatologia in precedenza individuati nell ambito dello studio ANTARES. La rete dei centri Specialistici di Reumatologia già funzionante potrà essere ampliata con attivazione di altri centri, in base alle esigenze organizzative del territorio, previo riconoscimento della Regione. 1.2 Popolazione oggetto dello studio: Tutti i pazienti trattati con farmaci biologici perché affetti da malattie reumatiche infiammatorie croniche verranno inclusi nello studio osservazionale. Tra essi verranno altresì compresi anche tutti i pazienti già inseriti nel progetto ANTARES. Lo studio non prevede procedure diagnostiche o di monitoraggio aggiuntive, al di là di quelle abituali ( standard of care ) e di questionari specifici. 1.3 Appropriatezza Ammissione al trattamento I farmaci biologici devono essere prescritti secondo le indicazioni autorizzate e contenute nella scheda tecnica. Il trattamento con questi farmaci deve essere iniziato e seguito da un medico specialista che abbia esperienza nella diagnosi e terapia dela specifica patologia in oggetto e che operi in un centro specialistico riconosciuto dalla Regione. Artrite Reumatoide: per essere inclusi nel programma di trattamento i pazienti devono soddisfare tutte le seguenti condizioni: a) Diagnosi accertata di Artrite Reumatoide classificabile secondo i criteri dell American College of Rheumatology (ACR). b) Artrite reumatoide in fase di conclamata attività valutata in base al calcolo del Disease Activity Score (DAS28>3,2) dopo un adeguato periodo di trattamento con un DMARD efficace (almeno 3 mesi alla massima dose raccomandata o tollerata). Spondilite Anchilosante: secondo le raccomandazioni del gruppo di studio ASAS (Assesment in Ankylosing Spondylitis) i pazienti da trattare devono: a) Rispondere ai criteri di New York modificati per la Spondilite Anchilosante; b) Avere una malattia attiva da almeno 4 settimane con un BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) di almeno 4 (0-10) e con il parere positivo di un esperto sulla necessità di iniziare la terapia con anti-tnfα; c) Non aver risposto ad almeno due tentativi adeguati di terapia antiflogistica non steroidea con due differenti farmaci; d) Non aver risposto ad almeno due tentativi adeguati di terapia antiflogistica non steroidea con due differenti framaci; e) Non aver risposto sia a FANS che alla sulfasalazina in caso di interessamento articolare periferico; f) Non aver risposto alle infiltrazioni locali di steroidi in caso di interessamento di entesi periferiche; Artrite Psoriasica: Per essere inclusi nel programma di trattamento i pazienti devono avere una delle seguenti diagnosi: Artrite Psoriasica con artrite periferica, Artrite Psoriasica con entesite, Artrite Psoriasica con spondilite e soddisfare le seguenti condizioni: a) A.P. con artrite periferica:mancata risposta risposta al massimo dosaggio terapeutico (o tollerato) di almeno 2 FANS per 3 mesi, almeno 2 iniezioni di steroide (nel caso di mono- oligoartrite) ed almeno 2 dei DMARD più comunemente usati nell AP (methotrexate, ciclosporina, sulfasalazina, leflunomide) somministrati da soli o in combinazione per almeno 3 mesi. Deve essere presente almeno un articolazione tumefatta e l opinione positiva di un esperto. Inoltre deve essere soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri: 1) BASDAI di almeno 4 (0-10), 2) almeno 3 articolazioni dolenti.

2 ALLEGATOA alla Dgr n del 28 dicembre 2006 pag. 2/2 b) A.P. caratterizzata da entesite: mancata risposta al massimo dosaggio terapeutico (o tollerato) di almeno 2 FANS per 3 mesi, almeno 2 iniezioni di steroide; opinione favorevole di un esperto; dolorabilità alle entesi di intensità 2 su una scala di Likert 0-4; BASDAI di almeno 4 (0-10). c) Spondilite psoriasica: mancata risposta al massimo dosaggio terapeutico (o tollerato) di almeno 2 FANS per 3 mesi; opinione favorevole di un esperto; BASDAI di almeno 4 (0-10) Esclusione dal trattamento: Vanno in ogni caso seguite e rispettate le indicazioni riportate sulla scheda tecnica, usando in particolare grande cautela nei pazienti a rischio di infezioni. L uso di questi farmaci non è al momento consentito in gravidanza per mancanza di studi adeguati. Viene considerata controindicazione ciascuna delle seguenti condizioni: ipersensibilità nota al farmaco; sepsi o gravi fattori di rischio per sepsi; infezioni in atto; tubercolosi in atto oppure pregressa e non adeguatamente trattata; neoplasie (esclusi i basaliomi); insufficienza cardiaca da moderata a grave (classe III/IV NYHA); insufficienza renale e neutropenia (per i pazienti in trattamento con anakinra). Il trattamento deve essere sospeso nei casi in cui si verificano le condizioni previste dai criteri di esclusione e nel caso di scarsa compliance o di tossicità. Il trattamento deve essere comunque sospeso in tutti i casi in cui, secondo il giudizio del medico curante, il beneficio clinico sia insufficiente per giustificare una continuazione della terapia Valutazione della risposta al trattamento: La risposta al trattamento è definita come segue: a) Per l Artrite reumatoide: riduzione del DAS28 di almeno 1,2 punti; b) Per l Artrite Psoriasica con interessamento poliarticolare (più di 5 articolazioni coinvolte): riduzione almeno del 20% del numero di articolazioni tumefatte e dolenti; miglioramento del 20% di almeno 3 dei rimanenti criteri ACR 20; giudizio di un esperto. La risposta dei pazienti con interessamento mono-oligoarticolare deve essere valutata su base individuale.; c) Per l Artrite Psoriasica con interessamento assiale: miglioramento almeno del 50% in termini relativi o di due punti in termini assoluti del BASDAI. Opinione di un esperto; d) Per l Artrite Psoriasica caratterizzata da entesite: riduzione almeno del 20% dell'impegno entesico valutato con l'indice di MASES (Maastricht Ankylosing Spondylitis Score) in pazienti con almeno 3 entesi interessate al baseline. Miglioramento almeno del 50% in termini relativi o di due punti in termini assoluti del BASDAI. Opinione di un esperto; e) Per la Spondilite Anchilosante: miglioramento almeno del 50% in termini relativi o di due punti in termini assoluti del BASDAI. Opinione di un esperto. Dopo 14 settimane dall inizio del trattamento si consiglia la sospensione in caso di mancato raggiungimento di questa risposta. E possibile passare ad un secondo farmaco biologico in caso di inefficacia o di intolleranza al primo. 1.4 Durata dello studio: Lo studio osservazionale avrà durata minima di 6 anni. 1.5 Raccolta dei dati e monitoraggio I pazienti saranno accuratamente valutati prima dell inizio del trattamento e monitorati durante e dopo il trattamento. In particolare verranno raccolte le seguenti informazioni: dati demografici, attività, durata, caratteristiche cliniche e radiologiche di malattia prima del trattamento; evoluzione clinica secondo le indicazioni parametriche validate (DAS28, DAS30, ASAS); dati economici utili al calcolo dei costi diretti ed indiretti di malattia; consumo di farmaci; dati relativi alla tossicità correlata al trattamento con anti-tnfα o antagonisti del recettore dell interleuchina-1 o trattamenti concomitanti. La registrazione dei dati verrà effettuata su schede computerizzabili all inizio del trattamento, alla 14 settimana e con cadenza semestrale. La compilazione della scheda, che deve essere effettuata dopo l esame clinico e dei test valutativi del paziente, richiederà minuti. Scheda visita di screening: riporta dati demografici, cenni anemnestici, valutazione del rischio infettivo, screening per TBC (prova alla tubercolina secondo Mantoux, Rx torace), ecocardiogramma per i pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

3 ALLEGATOA alla Dgr n del 28 dicembre 2006 pag. 3/3 Scheda inizio trattamento: compilata per ogni paziente al momento della prima somministrazione del farmaco. In questa scheda vengono riportati oltre ai dati demografici, dati per la valutazione basale della malattia ed i dati relativi al piano terapeutico previsto. Scheda di monitoraggio: compilata dopo 14 settimane di terapia ogni 6 mesi e qualora si renda necessaria una modifica del piano terapeutico o vengano riportati eventi avversi gravi che richiedono l intervento dello specialista. La scheda consente una valutazione periodica della risposta e della tollerabilità della terapia. In questa scheda vengono riportati i risultati degli esami di laboratorio, le osservazioni sulla compliance al trattamento e gli eventi avversi. Scheda radiologia scheletrica: viene compilata all inizio del trattamento e dopo 24 mesi di terapia o con frequenza maggiore in base al giudizio clinico del medico prescrittore. Comprende: radiografia di mani, polsi e piedi per i pazienti con Artrite Reumatoide ed Artrite Psoriasica; radiografia delle articolazioni sacroiliache e colonna vertebrale per i pazienti con Spondilite Anchilosante. Questionari: vengono compilati all inizio del trattamento, dopo 14 settimane, ogni 6 mesi e qualora si renda necessaria una modifica del piano terapeutico. Comprendono i seguenti strumenti: - Health Assessment Questionnaire (HQA): per la valutazione della capacità funzionale; - European Qualità of Life Questionnaire (EUROQoL): per la valutazione della qualità della vita; - Performance and Activity Scale (PAS): per il calcolo dei Qualità-adjusted life years (QALYs) come indicatori dell utilità. Diario: consegnato nel corso della prima visita, viene riportato ad ogni controllo. Contiene informazioni per il paziente (piano del trattamento, dei controlli ematochimici e dei monitoraggi) e permette la registrazione dei costi diretti (medici e non medici) ed indiretti, a cura del paziente stesso. 4.6 Registrazione dei dati I dati, raccolti su schede cartacee, verranno inseriti con cadenza settimanale, a cura del Centro coordinatore, in un apposito database. 2. Qualità dei dati E garantita in prima istanza dalla scelta di limitare la prescrivibilità dei farmaci biologici ai centri ANTARES, in quanto di comprovata esperienza. E previsto inoltre nel corso di tutto lo studio il costante monitoraggio dei centri e delle schede di registrazione dei dati con generazione di specifiche query in caso di dati incompleti o anomali. 3. Analisi All analisi dei dati verranno applicati metodi epidemiologici. La popolazione verrà descritta, con statistiche descrittive standard, in base alle caratteristiche demografiche, mediche, cliniche, radiografiche, economiche, di qualità della vita e di capacità funzionale. Le variabili economiche verranno generalmente espresse come costo medio per paziente per anno. I costi verranno stratificati in base alla tipologia (visite mediche, accessi al pronto soccorso, ricovero in ospedale, farmaci biologici, altri farmaci per l artrite ). Il grado di associazione tra la risposta clinica alla terapia (variabile categoria, sulla base di criteri valicati) e le variabili cliniche ed economiche oggetto di studio verrà valutato mediante regressione logistica con correzione per possibili variabili di confondimento. 4. Risultati attesi I dati epidemiologici, clinici, radiologici di laboratorio, di tollerabilità e sicurezza e dei costi miglioreranno le conoscenze sul rapporto costo beneficio dei farmaci biologici nel trattamento delle malattie infiammatorie croniche. Inoltre sarà possibile capire in modo approfondito quali risorse siano spendibili ed in quali fasi della malattia.

4 ALLEGATOA alla Dgr n del 28 dicembre 2006 pag. 4/4 L'ottimizzazione delle procedure di farmacovigilanza tramite l'implementazione dei registri permetterà inoltre di definire con maggior precisione i rischi potenziali a lungo termine con particolare riferimento allo sviluppo di neoplasie/linfomi. Il progetto si prefigge di conoscere il fabbisogno dei farmaci biologici della Regione Veneto ed il loro profilo di efficacia e tollerabilità quando utilizzati nella pratica clinica quotidiana, in una realtà ben diversa da quella dei trial farmacologici. In definitiva i risultati del monitoraggio regionale dei farmaci biologici, in ottemperanza a quanto stabilito, in particolare, nel D.p.c.m. del 29/11/2001, permetteranno di migliorarne l appropriatezza clinica ed organizzativa. 5. Report e pubblicazioni 5.1 Web informativo: All inizio dello studio verrà predisposto un sito web informativo. Tale sito conterrà: - area dedicata ai pazienti: con finalità educative sui farmaci biologici e le loro alternative terapeutiche, tale area si prefigge di fornire all utente un informazione corretta a favorire la presa di coscienza dello sforzo operato dalla Regione Veneto per garantire i massimi livelli di efficienza ed efficacia nella gestione della salute e per raggiungere il maggior grado di soddisfazione dei bisogni sanitari del cittadino-paziente; - area dedicata ai medici: permette l aggiornamento professionale dei medici di medicina generale grazie alla pubblicazione delle informazioni più rilevanti della letteratura internazionale riguardante i farmaci biologici. Al contempo, medici di medicina generale e specialisti, potranno essere informati in tempo reale del progredire e dei risultati dello studio. Anche in questo caso il sito sarà improntato da un lato a fornire l informazione scientifica più aggiornata e corretta, dall altro a rendere il più possibile partecipi nel perseguimento degli obiettivi regionali di massima appropriatezza clinica ed organizzativa. 5.2 Report Report informativi sull andamento del progetto verranno emessi con cadenza semestrale. 5.3 Analisi ad interim Analisi ad interim: verrà condotta con cadenza biennale. 5.4 Incontri di aggiornamento Durante lo svolgimento del progetto verranno organizzati incontri con le seguenti modalità: - tavola rotonda tra esperti: riunioni periodiche (almeno semestrali) tra i responsabili dei centri prescrittori, ed i rappresentanti della Regione e delle associazioni malati. Scopo di questi incontri è la valutazione in itinere dello studio con particolare attenzione a possibili nuovi elementi che renderebbero opportuna una modalità della condotta clinica e/o gestionale; - meeting per specialisti: quanto discusso e deliberato nel corso delle tavole rotonde tra esperti viene presentato agli specialisti. La riunione ha scopo di aggiornamento ma è aperta al dibattito. Viene richiesto l accreditamento ECM; - convegno per medici: cadenza annuale; viene favorita la partecipazione dei medici di base. Aggiorna sui risultati dello studio e le eventuali novità internazionali. Viene richiesto l accreditamento ECM; - convegno plenario (per medici e pazienti): si prevede l organizzazione di due incontri. Nel corso del primo, inaugurazione del progetto regionale, verrà presentato lo studio. Al termine del progetto verranno esposti i risultati. A questa tipologia di incontri si cercherà di dare massima risonanza, anche su scala nazionale. 5.5 Pubblicazioni E prevista la pubblicazione dei risultati dello studio su riviste scientifiche internazionali e nazionali, in accordo con tutti i soggetti partecipanti. 6. Risorse 6.1 Personale Il Centro coordinatore dello studio, avendo definito tra le sue principali tematiche di ricerca il monitoraggio dei farmaci biologici, impiegherà proprio personale con i compiti di: - organizzare e gestire il database; - verificare i dati;

5 ALLEGATOA alla Dgr n del 28 dicembre 2006 pag. 5/5 - produrre e gestire le query; - monitorare i centri; - analizzare i dati; - redigere rapporti con cadenza semestrale; - organizzare incontri di aggiornamento; - organizzare e gestire il sito web; - gestire comunicazioni e rapporti tra i diversi soggetti interessati. Al fine di garantire continuità ed approffondimento allo studio si ritiene necessario formare e dedicare in modo specifico un ricercatore all'attività di ricerca correlata al tema della farmacovigilanza. 6.2 Piattaforma informatica Database e sito web informativo vengono organizzati e gestiti dal Centro coordinatore dello studio sulla base di criteri di sicurezza ed accessibilità per garantire nel rispetto della privacy, secondo le norme vigenti, la corretta raccolta delle informazioni e la più ampia diffusione dei risultati. 6.3 Editing e tipografia Preparazione e stampa di diari, questionari, locandine, atti dei convegni ed altro materiale didattico ed informativo. 6.4 Organizzazione convegni Affitto aule e attrezzature per meeting e convegni, spese per accreditamento eventi ECM. 7 Patrocinio Per il progetto, promosso dalla Regione Veneto, Università e Azienda Ospedaliera di Padova, verrà richiesto il patrocinio di: - Società Italiana di Reumatologia - Ministero della Salute, AIFA - Istituto Superiore di Sanità