FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) EFFETTI FARMACOLOGICI USI TERAPEUTICI

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1 FARMACI ANTI-INFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS) EFFETTI FARMACOLOGICI Anti-infiammatorio Analgesico Antipiretico Artrite reumatoide Spondilite anchilosante Osteoartrite Dolori muscolo-scheletrici Cefalea Dolore postoperatorio Dismenorrea primaria USI TERAPEUTICI

2 MECCANISMO D AZIONE INIBIZIONE DELL ENZIMA CICLO-OSSIGENASI (COX) CON CONSEGUENTE DIMINUZIONE DELLA PRODUZIONE DI PROSTAGLANDINE

3 L inibizione della COX da parte dei FANS determina una diminuzione della produzione di tutte le prostaglandine e dei trombossani, meccanismo responsabile sia degli effetti terapeutici, analgesico anti-infiammatorio e antipiretico, che degli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale, renale e delle piastrine. Sono state identificate due cicloossigenasi chiamate COX-1 e COX-2.

4 LE VIE DI ATTIVAZIONE DELLA COX1 E DELLA COX2 J Pharmacol Exp Ther 300: , 2002 Gene targeting experiments demonstrated a critical role of COX2 in kidney development, ovulation, and parturition. Clinical studies as well as animal studies also demonstrate important roles for COX2 in maintaining cardiovascular homeostasis. When coexpressed in an individual cell, COX1 and COX2 can form functional heterodimers, whereby the association of COX2 with COX1 may facilitate prostanoid biosynthesis by COX1. Annu. Rev. Physiol :357 77

5 modificata Percezione del dolore: le PG agiscono anche nel SNC dove inducono iperalgesia. Injured nerve-derived COX2/PGE2 contributes to the maintenance of neuropathic pain in aged rats. Neurobiology of Aging 31 (2010) La COX2 è espressa nelle corna posteriori del midollo spinale dove viene upregolata in seguito a traumi. L induzione della COX2 nel midollo spinale facilita la trasmissione degli input nocicettivi. L infiammazione periferica induce l espressione della COX2 nel midollo spinale e nel SNC.

6 CLASSIFICAZIONE CHIMICA DEI FANS Derivati dell acido salicilico: acido salicilico, acido acetilsalicilico, salicilamide, diflunisal Derivati para-aminofenolici: paracetamolo Derivati dell acido indolacetico: indometacina, sulindac Derivati dell acido pirrolacetico: tolmetina Derivati dell acido fenilacetico: diclofenac, etodolac, ketorolac Derivati dell acido naftilacetico: nabumetone Derivati dell acido antranilico: acido mefenamico, acico flufenamico, acido niflumico, acido meclofenamico Derivati dell acido propionico: ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene, flurbiprofene, Derivati dell acido enolico: piroxicam, tenoxicam, meloxicam Sulfonanilidi: nimesulide Inibitori selettivi della COX2 - Coxib: celecoxib etoricoxib parecoxib

7 CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI FANS FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E SCARSA AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA Paracetamolo FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO ED AZIONE ANTI-INFIAMMATORIA MODERATA Derivati dell acido propionico, derivati dell acido antranilico FARMACI DOTATI DI EFFETTO ANALGESICO E AZIONE ANTI- INFIAMMATORIA NOTEVOLE Salicilati, derivati dell acido acetico, derivati dell acido enolico, sulfonanilidi, coxib

8 SELETTIVITA SULLE COX

9 EFFETTI FARMACOLOGICI: DOLORE E INFIAMMAZIONE I FANS RIDUCONO LA SINTESI DI PROSTAGLANDINE CHE: CONTRIBUISCONO AI SEGNI CLINICI DELL INFIAMMAZIONE Eritema Aumento temperatura locale Edema Dolore Alterata funzione tessuto ed organo SENSIBILIZZANO I NOCICETTORI agli effetti algogeni di mediatori (es. bradichinina, istamina) liberati durante il processo infiammatorio MODULANO L ATTIVITÀ DI CANALI IONICI IN PERIFERIA Aumento dell attività dei canali sensibili alla capsaicina (effetto PKA-dipendente) Fosforilazione PKA-dipendente di canali al Na + voltaggio-dipendenti: Abbassamento della soglia di attivazione delle fibre primarie afferenti

10 EFFETTI FARMACOLOGICI: FEBBRE I FANS RIDUCONO LA SINTESI DI PGE2: INFEZIONE, DANNO TISSUTALE, INFIAMMAZIONE, TUMORI, ECC FEBBRE AUMENTO DI CITOCHINE PIROGENE: IL1β, TNFα, IL-6 FANS INNALZAMENTO DEL PUNTO DI AUTOREGOLAZIONE DEL SISTEMA TERMOREGOLATORIO AUMENTO DI PGE 2 NEL SNC ALTERATO FIRING RATE NEURONI DELL AREA PREOTTICA IPOTALAMICA CHE ESPRIMONO RECETTORI EP3

11 RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: SECREZIONI AGONISTA ACIDO / PEPSINA GASTRICA MUCO INTESTINALE PGE PGI PGF 2α +

12 RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE NELLA SECREZIONE GASTRICA

13 RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: PIASTRINE AGONISTA AGGREGAZIONE RECETTORE EFFETTORE TXA TP DG / IP 3 PGI IP camp PGD DP camp

14 PROSTAGLANDINE E AGGREGAZIONE PIASTRINICA Piastrina Pro-aggregante AA COX TXA2 DG/IP3 Ca Piastrina AA CO X PGI2 AC camp Cellula endoteliale Anti-aggregante

15 RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: MUSCOLATURE LISCE AGONISTA VASCOLARE BRONCHIALE GASTRO- INTESTINALE PGE PGI PGF 2α TXA

16 RUOLO FISIOLOGICO DELLE PROSTAGLANDINE: EFFETTI RENALI FLUSSO FILTR. RENINA DIUR NATRIUR KALIUR PGE PGI TXA 2 - -

17 CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA SELETTIVITA PER COX-1 E COX-2 FANS NON SELETTIVI: FANS classici FANS COX-2 PREFERENZIALI: MELOXICAM NIMESULIDE FANS COX-2 SELETTIVI: COXIB

18 FANS NON SELETTIVI

19 ACIDO ARACHIDONICO COX 1/2 FANS PGH2 PGE2, PGI2, PGF2 TXA2

20 EFFETTI FARMACOLOGICI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA INIBIZIONE DELLA COX-2 Effetto anti-infiammatorio: inibizione della produzione di PGE2 e PGI2 in siti specifici Effetto analgesico: inibizione della produzione di PGE2 Effetto antipiretico: inibizione della produzione di PGE2 a livello ipotalamico

21 EFFETTI COLLATERALI DEI FANS IN RELAZIONE ALLA INIBIZIONE DELLA COX-1 Sistema Effetto Sintesi PG Gastrointestinale Piastrine Renale Gastrite erosiva Ulcera peptica Inibizione dell aggregazione Ritenzione di liquidi, ridotta escrezione di Na Inibizione della PGE2 e PGI2 Inibizione del TXA2 Inibizione della PGE2 renale Uterino Ritardato travaglio Inibizione della PGE2 e PGF2a Allergie Broncospasmo, orticaria, rinite Prevalenza dei prodotti della LPX

22 CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE AL MECCANISMO DI INIBIZIONE DELLA COX Classe I. Meccanismo competitivo semplice Ibuprofene Naproxene E + I Piroxicam Sulindac EI Classe II. Meccanismo competitivo tempo-dipendente, lentamente reversibile Indometacina Flurbiprofene Diclofenac E + I EI EI* Classe III. Meccanismo competitivo tempo-dipendente, irreversibile Acido acetilsalicilico E + I EI EI*

23 DERIVATI DELL ACIDO SALICILICO: ACIDO ACETILSALICILICO ANTIAGGREGANTE: utilizzato come antitrombotico alle dosi di mg/die Blocca irreversibilmente la sintesi di TXA nelle piastrine senza influenzare l effetto vasodilatante ed antiaggregante mediato dalla PGI2 nell endotelio Piastrina Cellula endoteliale Piastrina ANALGESICO: attivo sul dolore di lieve-media entità, fino a 2 g/die ANTIPIRETICO: riduce l iperpiressia, ma non modifica la temperatura corporea normale. ANTI-INFIAMMATORIO: ad alte dosi è un potente anti-infiammatorio, fino a 4 g/die AA COX TXA2 AA COX PGI2 Pro-aggregante Anti-aggregante

24 L acido acetilsalicilico aumenta il consumo di O2 e la produzione di CO2, come risultato del disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa. L aumento di CO2 stimola i centri del respiro e induce alcalosi respiratoria che viene compensata da un aumento dell escrezione renale dei bicarbonati. Dosi tossiche deprimono i centri respiratori con conseguente acidosi respiratoria non compensata. Questi eventi causano anche alterazioni dell equilibrio degli elettroliti e dell acqua provocando disidratazione.

25 L associazione di aspirina a basse dosi e un altro FANS è da evitare perché Si impedisce l accesso dell aspirina al sito attivo della COX nelle piastrine diminuendone l efficacia e Si aumenta la probabilità di sviluppo di effetti collaterali a livello gastrointestinale

26 USI TERAPEUTICI: Analgesia: nei dolori di lieve entità di diversa origine, ma non di origine viscerale. Dose: 600 mg 1g Infiammazione: ad alte dosi viene usata nel trattamento dell artrite reumatoide, dell osteoartrite e della febbre reumatica. Dose: 3-4 g Antipiretico: trattamento sintomatico della febbre. Dose: 600 mg - 1 g Antiaggregante: per ridurre l incidenza di trombosi. Dose: mg

27 PARACETAMOLO Proprietà farmacologiche Ha proprietà analgesiche e antipiretiche paragonabili a quelle degli altri FANS, ma non ha attività anti-infiammatoria e non modifica l aggregazione piastrinica. Emivita breve, circa 2 ore. Il paracetamolo influenza poco la COX periferica, ma inibisce la COX nel SNC. L effetto analgesico è stato collegato alla attivazione delle vie serotoninergiche discendenti che esprimono il recettore EP3 per la PGE2.

28 L inibizione della COX da parte del paracetamolo è antagonizzata dagli idroperossidi come la PGG2 I livelli di arachidonico liberato nel SNC durante la febbre sono bassi, quindi si genera poca PGG2 e il paracetamolo è attivo. Quando le piastrine sono attivate dalla trombina si verifica un enorme liberazione di acido arachidonico e l aumento della PGG2 inibisce l effetto del paracetamolo Gli idroperossidi generati dalla lipossigenasi nei tessuti infiammati inibiscono l effetto del paracetamolo

29 PARACETAMOLO Effetti collaterali Ai dosaggi terapeutici ( mg 4 volte al giorno per l adulto) non ha effetti collaterali significativi. Alle dosi più alte sono stati osservati vertigini, eccitazione e disorientamento. Occasionalmente può dare rash cutanei e altre reazioni allergiche e raramente discrasie ematiche (neutropenia e trombocitopenia). L effetto tossico più serio è la epatotossicità. L assunzione di 15 g di paracetamolo nell adulto e di 4 g nel bambino può essere fatale. La morte è causata da grave epatotossicità con necrosi lobulare centrale, talvolta associata con necrosi tubulare renale. I sintomi precoci del danno epatico sono nausea, vomito, diarrea, dolori addominali. L allungamento dell emivita indica la presenza di danno epatico.

30 A dosi elevate (> 150 mg/kg in un unica somministrazione, oppure, > 90 mg/kg nelle 24 ore, per somministrazioni ripetute), aumenta la produzione di n-acetil-pbenzochinone ed il glutatione disponibile può risultare insufficiente a garantirne un adeguata inattivazione. Il metabolita rimasto libero è in grado di formare legami covalenti con le macromolecole epatiche e causare necrosi.

31 Derivati dell acido propionico Ibuprofene Naproxene Ketoprofene Oxaprozin

32 Derivati dell acido propionico Emivita breve Ketoprofene (1-2 ore) ibuprofene (2 ore) fenoprofene (2-4 ore) Emivita lunga naproxene (12-15 ore) oxaprozin (2-3 giorni) Utilizzati per l effetto anti-infiammatorio nell artrite reumatoide, osteoartrosi, periartriti, lombalgie, sciatalgie. A dosi basse sono privi di attività anti-infiammatoria e vengono usati per l effetto analgesico. Ketoprofene: Inibisce sia la COX che la LPX. Questa proprietà non lo rende comunque superiore agli altri farmaci del gruppo. E disponibile in associazione con il sucralfato

33 Effetti collaterali Gastrici: Irritazione gastrica caratterizzata da dolore epigastrico, nausea, bruciore. L incidenza di questi effetti è meno frequente rispetto all aspirina e all indometacina. Alle dosi più alte aumentano l incidenza di ulcere gastroduodenali. Aumento del tempo di protrombina. Effetti collaterali più rari ed evidenti alle dosi più alte: acufeni, vertigini, ansietà, ritenzione idrica, nefrotossicità (ibuprofene); cefalea, ototossicità, sonnolenza, vertigini (naproxene). Raramente sono stati segnalati casi di anemia aplastica e agranulocitosi. Molto raro: nefrite interstiziale (fenoprofene)

34 DERIVATI DELL ACIDO ACETICO: INDOMETACINA, DICLOFENAC, KETOROLAC INDOMETACINA E dotato di una potente azione antiinfiammatoria. E più potente dell aspirina nell inibire la COX1. Viene utilizzata nella terapia dell artrite reumatoide, della spondilite anchilosante, dell osteoartrite dell anca e della gotta acuta ed è efficace anche in condizioni infiammatorie extra-articolari come la pericardite. DICLOFENAC: ha proprietà analgesiche, anti-infiammatorie e antipiretiche. E un COX-2 selettivo. E indicato per le patologie infiammatorie croniche come l artrite reumatoide e l osteoartrite alla dose di mg/die. Viene anche utilizzato come analgesico (50 mg). La selettività sulla COX-2 determina da un lato il mancato effetto sulla funzionalità piastrinica, dall altro, tuttavia, aumenta il rischio cardiovascolare

35 KETOROLAC: Ha una potente azione antidolorifica, con un emivita relativamente breve: 4-6 ore. La dose massima è di 40 mg/die. Raccomandazioni dell EMA l uso di ketorolac non è indicato per il trattamento del dolore oncologico, nel dolore cronico o lieve la forma iniettabile del farmaco è indicata soltanto per il trattamento a breve termine (massimo due giorni) del dolore acuto postoperatorio di grado moderato-grave o del dolore da coliche renali; quale complemento ad un analgesico oppiaceo nei casi di chirurgia maggiore o di dolore molto intenso la forma orale è indicata soltanto per il trattamento a breve termine (massimo cinque giorni) del dolore acuto postoperatorio di grado moderato ketorolac può essere associato a un alto rischio di grave tossicità gastrointestinale, rispetto agli altri FANS, soprattutto se usato per periodi prolungati

36 Il loro uso è limitato dagli effetti collaterali gravi Gastrointestinali: formazione di ulcere, emorragie gastrointestinali; diarrea Pancreatite e epatite (rari) Cefalea (è l effetto collaterale più comune nel 25-50% dei pazienti) SNC: vertigini, confusione e depressione. Può indurre episodi psicotici con allucinazioni (rari), convulsioni, depressione Inducono reazioni ematologiche serie come neutropenia e trombocitopenia; anemia aplastica (rara) Inducono ritenzione di Na + e H 2 O e antagonizza l effetto antiipertensivo della furosemide e degli altri farmaci anti-ipertensivi

37 DERIVATI DELL ACIDO ENOLICO: PIROXICAM E efficace nella terapia dell artrite reumatoide e dell osteoartrite. E meglio tollerato dell aspirina e dell indometacina. Ha una lunga emivita (circa 50 ore) che ne permette una sola somministrazione (20 mg) al giorno. Effetti collaterali: i più comuni sono rappresentati da disturbi gastro-intestinali e cutanei più gravi rispetto agli altri FANS non selettivi. Se utilizzato a dosi superiori a 20 mg/die aumenta l incidenza di ulcera peptica. Altre reazioni sono cefalea, vertigini e acufeni. L EMA, dopo revisione per segnalazioni di effetti collaterali gravi e frequenti nel 2007 ha stabilito che: Il piroxicam non deve più essere usato per il trattamento delle condizioni dolorose ed infiammatorie di breve durata Può essere prescritto per il trattamento sintomatico delle osteoartriti, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, ma non come FANS di prima scelta Può essere somministrato alla dose massima di 20 mg/die

38 INIBITORI PREFERENZIALI DI COX-2

39 La specificità di distribuzione tissutale e di inducibilità della COX-1 e della COX-2 ha portato alla formulazione di un nuovo paradigma con il quale affrontare il problema degli effetti collaterali più comuni dei FANS: la gastrolesività e l inibizione dell aggregazione piastrinica LA COX-2 E RESPONSABILE DELL INFIAMMAZIONE E DELL IPERALGESIA LA COX-1 E CRITICA PER LA PROTEZIONE GASTRICA E PER LA FUNZIONALITA PIASTRINICA

40 L ENZIMA CICLOSSIGENASI COX-1 (Enzima costitutivo) COX-2 Enzima inducibile (costitutivo in alcuni tessuti) da Nature 384: 644, 1996 (modificato)

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42 SULFONANILIDI: Nimesulide E un inibitore preferenziale della COX-2. Viene utilizzata come anti-infiammatorio e come analgesico. Viene utilizzata nei pazienti allergici alla aspirina o ad altri FANS E rapidamente assorbita dopo somministrazione orale e ha emivita di circa 3 ore. Viene generalmente somministrata due volte al giorno ( mg).. Effetti collaterali: i più comuni sono intolleranza gastrica (è meno gastrolesiva della aspirina), reazioni cutanee, effetti centrali.

43 Epatotossicità da nimesulide Irlanda: Dal 1995, 53 segnalazioni di reazioni avverse epatiche. In 9 casi si trattava di insufficienza epatica, di cui 6 seguiti da trapianto. Tre casi di insufficienza epatica hanno avuto esito fatale. Francia e Italia: da marzo 2002: 30 casi di danno epatico di cui 3 gravi (in questi casi l imputabilità della nimesulide era dubbia senza tuttavia poter essere esclusa), non la ritirano dal commercio in attesa della rivalutazione dell EMA Finlandia: dal 2002, 66 casi di danno epatico che hanno portato a due trapianti di fegato e un decesso); sospensione della vendita Spagna: dal 2002 sospesa la vendita a scopo cautelativo Nel 2007 l EMA valuta il profilo di tossicità di nimesulide

44 L EMA, nel settembre 2007, dopo revisione in seguito a segnalazioni di epatotossicità ha decretato che: Nimesulide può essere utilizzato per il trattamento sintomatico del dolore acuto, dell'osteoartrite dolorosa e della dismenorrea primaria; la posologia massima giornaliera non deve superare 100 mg x 2 volte al giorno; la durata del trattamento deve essere il più breve possibile. non deve essere utilizzato in: bambini, donne nel terzo trimestre di gravidanza e in allattamento, persone con ridotta funzionalità epatica, con sintomi di danno epatico o che assumono altri farmaci epatotossici e i soggetti che fanno abuso di alcolici. L AIFA inoltre permette la vendita di nimesulide solo dietro presentazione di ricetta medica non ripetibile

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46 INIBITORI COX-2 SELETTIVI

47 I COXIB

48 MECCANISMO D AZIONE DEGLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2

49 EFFETTI DEI COXIB SULL INCIDENZA DI ULCERE

50 Gastrolesività nello studio CLASS Incidenza cumulativa di ulcere complicate (secondo la definizione FDA) Linea gialla: risultati a 6 mesi Linea rossa: risultati a 12 mesi BMJ 2002;324:1538

51 CELECOXIB

52 CELECOXIB EFFETTI SULLA FUNZIONALITA RENALE Nel rene adulto la COX-1 è uniformemente distribuita, mentre l espressione costitutiva della COX-2 è limitata alla zona dei piccoli vasi glomerulari, alle cellule interstiziali e alla macula densa suggerendo che la sintesi di PGs mediata da COX-2 ha un ruolo limitato nel regolare la normale funzionalità renale. Tre studi condotti per verificare l impatto del celecoxib sulla funzionalità renale sia in soggetti adulti che in soggetti anziani (65-85 anni) avrebbero dimostrato che il celecoxib (200 e 400 mg) rispetta la funzionalità renale.

53 ROFECOXIB 1999: Viene approvato l uso del rofecoxib per il trattamento di artrosi, dismenorrea e dolore acuto negli adulti. Eventi CV nello studio VIGOR Incidenza annuale di IMA più elevata nei trattati con rofecoxib (0,4%), rispetto a naprossene (0,1%)

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56 PERCHE GLI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2 HANNO EFFETTI CARDIOVASCOLARI? L ipotesi più accreditata e già segnalata poco dopo l introduzione dei coxib è lo spostamento dell equilibrio tra PGI2 e TXA2: Science 296:539-41, 2002; NEJM 345: , 2001 La PGI2 prodotta principalmente nell endotelio ad opera delle COX2, ha un effetto vasodilatante, inibisce l aggregazione piastrinica e la proliferazione cellulare Il TXA2 prodotto principalmente nelle piastrine ad opera delle COX1, invece ha una azione contraria in quanto favorisce l aggregazione piastrinica, determina vasocostrizione e proliferazione cellulare Mentre i FANS non selettivi, inibiscono la produzione di entrambi, i COXIB inibiscono la PGI2 e non il TXA2 e questo renderebbe ragione dell innalzamento della pressione arteriosa e della azione pro-trombotica

57 Il 16 febbraio 2005 inizia una riunione congiunta di 2 commissioni consultive dell FDA Arthritis Advisory Committee Drug Safety Risk Management Advisory Committee A loro (32 esperti complessivamente) il compito di pronunciarsi in merito al profilo rischio/beneficio dei COXIB presenti negli USA. Le commissioni producono un documento (18 febbraio) in cui affermano che i benefici attesi dai COXIB sono superiori ai loro potenziali rischi e quindi: ROFECOXIB (17 favorevoli, 15 contrari), pur essendo stato volontariamente ritirato dalla casa produttrice per gravi rischi cardiovascolari, può tornare in commercio; CELECOXIB (31 favorevoli, 1 contrario) può rimanere in commercio, ma, dato l aumentato rischio di infarto e di ictus, nel materiale informativo deve riportare avvertenze più severe all uso; VALDECOXIB (14 favorevoli, 10 contrari, 8 astenuti) può rimanere in commercio nonostante i gravi effetti indesiderati cardiovascolari e dermatologici.

58 Febbraio 2005: l EMA segnala che l aumento del rischio CV è comune a tutta la classe Tutti i coxib sono controindicati nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV), cardiopatia ischemica, malattia cerebrovascolare conclamata. I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) o arteriopatia periferica devono essere trattati solo dopo attenta valutazione. La durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. Tutti i coxib possono causare reazioni di ipersensibilità e reazioni cutanee rare, ma gravi e talvolta fatali.

59 COX-2 e rene La COX-2 è localizzata nei vasi renali, nelle cellule interstiziali e nella macula densa e contribuisce al controllo della fisiologia del rene. Studi clinici hanno dimostrato che i COX-2 inibitori specifici, come gli altri FANS, possono indurre edemi periferici e ipertensione, inibendo l escrezione di Na e di H 2 O.

60 Ruolo di COX-1 e COX-2 nella protezione della mucosa gastrica COX-2 è indotta quando: FANS COX-1 è inibita mucosa è esposta ad agenti dannosi Danno alla mucosa In queste condizioni l inibizione della COX-2 aumenta il danno alla mucosa e rallenta i processi di riparazione Wallace and Devchand, Br J Pharmacol 2005

61 RUOLO DELLE PGs DERIVATE DA COX1 E COX2 NELLO STOMACO Condizioni PGs derivate da COX1 PGs derivate da COX2 Normali Stimolano la secrezione di muco; inibiscono la secrezione acida; regolano il flusso ematico nella mucosa Protezione della mucosa Danno acuto Stimolano la secrezione di muco; inibiscono la secrezione acida; regolano il flusso ematico nella mucosa Citoprotezione adattativa (resistenza al danno indotto da irritanti locali) Ulcera Sconosciuto Aumentata espressione di COX2 e cicatrizzazione dell ulcera

62 Nota 66 AIFA La prescrizione dei FANS a carico del SSN è limitata alle seguenti condizioni patologiche: artropatie su base connettiva osteoartrosi in fase algica o infiammatoria dolore neoplastico attacco acuto di gotta Al momento attuale i FANS possono essere sostanzialmente accomunati in un unica categoria, con differenze presenti soprattutto rispetto al singolo profilo di rischio e al tipo di effetti collaterali possibili. La differenza di attività dei vari FANS riflette la selettività nell inibizione dei diversi tipi di ciclossigenasi; l inibizione selettiva della COX2 può migliorare la tollerabilità gastrica, ma molti altri fattori influiscono sulla tollerabilità gastrointestinale e questi, e altri effetti indesiderati, dovrebbero essere valutati nella scelta di un dato FANS Al momento della loro immissione in commercio, i Coxib venivano indicati come antinfiammatori privi di rischio gastrointestinale. In realtà.la gastrolesività era solo lievemente diminuita rispetto ai FANS non selettivi, ed è emerso un aumento di rischio cardiovascolare.

63 Esistono dati importanti di sicurezza per i Coxib e per i FANS che sono stati usati come comparatori in studi molto importanti (diclofenac, ibuprofene, naprossene). Per la grande maggioranza dei vecchi FANS non esistono studi appropriati sulla tossicità cardiovascolare, in mancanza di studi specifici però, non è possibile escluderla. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in patients with cardiovascular disease: a cautionary tale. Cardiol Rev Jul-Aug;18(4): Potentially, all NSAIDs possess a fair risk of adverse effects on gastrointestinal, cardiovascular, and renal systems. Until more evidence for safety via randomized trials is available, we recommend caution in prescribing COX-1 and 2 inhibitors for musculoskeletal disorders in patients with existing gastrointestinal or cardiovascular conditions. nella raccomandazione generale di utilizzare i FANS o i Coxib, nel trattamento sintomatico, alla dose minima efficace e per il periodo più breve possibile; si raccomanda, inoltre, nel caso di trattamento a lungo termine, di considerarne periodicamente la necessità. La combinazione di FANS (inclusi i Coxib) e acido acetilsalicilico a basso dosaggio aumenta il rischio di effetti gastrointestinali; tale associazione deve essere utilizzata solo se è assolutamente necessaria e il paziente è monitorato

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65 PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FANS Gastrointestinali Gastrite erosiva, Ulcera peptica Perforazioni ed emorragie gastrointestinali Epigastralgie Ematici Renali Uterino Inibizione dell aggregazione Aumentato rischio emorragico Anemia emolitica Aplasia midollare Ritenzione idrosalina Insufficienza renale acuta e cronica Ritardato travaglio Sistema Nervoso Centrale Epatici Cardiovascolari Reazioni di ipersensibilità Vertigine Cefalea Acufeni, ipoacusia Epatite colestatica, aumento delle transaminasi, Necrosi epatocellulare Chiusura del dotto arterioso nel neonato Accidenti cerebrocardiovascolari Broncospasmo, Orticaria, Rinite Edema angioneurotico

66 INTERAZIONI TRA FARMACI Oltre il 6,5% dei ricoveri è causato da reazioni ai farmaci e al primo posto ci sono i FANS, molti dei quali sono farmaci da automedicazione I FANS possono interagire in senso negativo con farmaci molto usati, soprattutto nella popolazione anziana, come gli antipertensivi. Associati ai diuretici, per esempio, possono raddoppiare il rischio di insufficienza cardiaca, mentre se interagiscono con gli ACE inibitori, possono aumentare la possibilità che si sviluppi un insufficienza renale.