STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE II CON CARBOPLATINO E PACLITAXEL +/- CETUXIMAB NEL CARCINOMA DELLA CERVICE AVANZATO E/O RECIDIVATO

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1 Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer MITO CERV-2 STUDIO RANDOMIZZATO DI FASE II CON CARBOPLATINO E PACLITAXEL +/- CETUXIMAB NEL CARCINOMA DELLA CERVICE AVANZATO E/O RECIDIVATO NONA RELAZIONE DI AVANZAMENTO Novembre Istituto Nazionale Tumori di Napoli Statistica Medica - Seconda Università di Napoli I dati contenuti in questo report sono CONFIDENZIALI per i partecipanti allo studio. Non è consentito farne alcun uso. Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 1 di 11

2 SINOSSI (versione 2.0) MITO CERV-2 - Nona relazione di avanzamento Novembre 2014 Studio multicentrico randomizzato di fase II in pazienti con carcinoma della cervice avanzato e/o recidivato non pretrattate o in progressione dopo non più di una linea di chemioterapia (con o senza radioterapia concomitante o sequenziale). EMENDAMENTI Il Comitato Etico Coordinatore ha approvato l emendamento n. 1 allo studio MITO-CERV 2 il 30 aprile Questo emendamento introduce un studio biologico su campioni di tessuto tumorale derivanti da pregresso intervento chirurgico o biopsia, con il quale si intende esplorare il valore predittivo o prognostico di alcuni biomarcatori correlati alla cancerogenesi del carcinoma della cervice e/o al meccanismo d azione dei farmaci in studio. L emendamento, inoltre, corregge alcuni errori materiali presenti nella definizione dei parametri statistici utilizzati per la stima del campione e delle imprecisioni presenti in alcuni punti nella definizione degli end-point dello studio. Numero Tipo Data di Descrizione approvazione 1 Sostanziale 16/04/2014 Aggiunta di uno studio biologico su campioni tumorali basali. Correzione di errori e incongruenze nella definizione dell end-point primario. Aggiunta di informazioni mancanti sull'uso della scala di valutazione MASCC utilizzata per codificare la tossicità cutanea. OBIETTIVI DELLO STUDIO Valutare l attività della combinazione di cetuximab (settimanale) con carboplatino + paclitaxel (ogni 3 settimane) rispetto alla chemioterapia da sola in termini di sopravvivenza libera da eventi (EFS) ENDPOINT PRIMARIO Sopravvivenza libera da eventi (EFS) ENDPOINTS SECONDARI Sopravvivenza libera da progressione (PFS) Tossicità Sopravvivenza globale (OS) Tossicità cutanea e correlazione con l attività di cetuximab Espressione di EGFR/KRAS e correlazione con l attività di cetuximab Analisi esploratoria di biomarcatori predittivi o prognostici DISEGNO DELLO STUDIO Studio multicentrico randomizzato prospettico di fase II, in aperto, di confronto fra 2 bracci di trattamento (1:1): carboplatin + paclitaxel + cetuximab versus carboplatin + paclitaxel. A causa del carattere esplorativo dello studio, è stato scelto un disegno statistico con criteri rilassati per il confronto: test a una coda, livello di significatività uguale al 20%, potenza dell 80%. Assumendo una EFS mediana nel braccio di controllo di 4.5 mesi ed una EFS mediana nel braccio sperimentale di 6.4 mesi (corrispondente ad un HR di 0.70) sono necessari 89 eventi. Con un Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 2 di 11

3 possibile accrual di 8 pazienti per mese, saranno inserite 108 pazienti (54 per ciascun braccio) in circa 14 mesi. SELEZIONE DELLE PAZIENTI CRITERI DI INCLUSIONE Pazienti con carcinoma della cervice avanzato e/o metastatico non pretrattati o in progressione dopo una precedente linea di chemioterapia (con almeno 6 mesi di intervallo libero da progressione, con o senza radioterapia concomitante o sequenziale). Al basale, presenza di almeno una lesione target misurabile. Non suscettibile di trattamento chirurgico o radioterapico. PS 0-1 secondo ECOG. Età >18. Aspettativa di vita di almeno3 mesi. Adeguata funzione d organo: ematologica: leucociti > 3,000/mm 3 ;; neutrofili 1,500/mm 3 ; piastrine 100,000/mm 3 ;; emoglobina 9 g/dl epatica: AST and ALT 3 volte i limiti normali*;; ALP 3 volte i limiti normali *;; Bilirubina 1.5 volte i limiti normali *: 5 volte i limiti normali in presenza di metastasi renale: clearance della creatinina 45 ml/min Nessun altra neoplasia invasiva negli ultimi 5 anni con l eccezione di tumori cutanei non melanoma Tutti gli esami radiologici devono essere effettuati entro 28 giorni dalla randomizzazione. Assenza di condizioni psicologiche, familiari, sociali o geografiche potenzialmente ostacolanti la compliance allo studio e al follow-up. Consenso informato scritto. CRITERI DI ESCLUSIONE Gravidanza (le pazienti potenzialmente fertili devono usare misure contraccettive per evitare la gravidanza durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo la partecipazione allo studio e devono avere un test di gravidanza negativo al basale). Le pazienti non devono allattare durante il trattamento e per 2 mesi a seguire la fine della terapia. Più di una precedente linea di chemioterapia. Infezioni attive che richiedono antibioticoterapia. Neuropatia periferica sintomatica >grado 2 secondo i criteri CTCAE. Scompenso cardiaco congestizio o angina pectoris anche se controllate con terapia medica. Storia di infarto del miocardio nell anno precedente all entrata nello studio, alto rischio di ipertensione non controllata o di aritmia. Ipersensibilità nota ai farmaci dello studio o a farmaci con struttura chimica simile. Trattamenti concomitanti con altri farmaci sperimentali. Partecipazione ad altro trial clinico con farmaci sperimentali nei 30 giorni precedenti lo screening. Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 3 di 11

4 TRATTAMENTO BRACCIO A BRACCIO B Paclitaxel 175 mg/m², i.v. g 1, ogni 21 giorni. Carboplatino AUC 5, i.v. g 1, ogni 21 giorni. Paclitaxel 175 mg/m², i.v. g 1, ogni 21 giorni. Carboplatino AUC 5, i.v. g 1, ogni 21 giorni. Cetuximab 400 mg/m² una settimana prima l inizio di carboplatino e paclitaxel e poi 250 mg/m² g 1, settimanalmente. Tutti i farmaci devono essere somministrati per 3-6 cicli in funzione della risposta clinica, valutata ogni 3 cicli. Il cetuximab sarà continuato fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile. PROCEDURE DI VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA Esame fisico e valutazione clinica Valutazione di laboratorio (ematologia completa e biochimica) Segni vitali (PA e FC) Rx torace TAC/RMN Altri test saranno effettuati a discrezione del ricercatore. Tutte le valutazioni saranno effettuate al basale (TAC/RMN non più di 4 settimane prima dell inizio del trattamento) e saranno ripetute ogni 3 cicli per valutare la risposta. La risposta sarà codificata secondo criteri RECIST. VALUTAZIONE DELLA TOSSICITA La tossicità del trattamento e gli eventi avversi sono codificati secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute, versione 3.0 del 9 Agosto 2006 ( La tossicità cutanea sarà inoltre codificata secondo la scala di tossicità cutanea da inibitori di EGFR del MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer). Stato dello studio L arruolamento nello studio MTO CERV2 si è concluso in data 8/05/2013, con 108 pazienti arruolate, per raggiungimento del campione pianificato. Prosegue la raccolta dei dati di follow-up per l analisi finale. Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 4 di 11

5 ASPETTI GESTIONALI MITO CERV-2 - Nona relazione di avanzamento Novembre 2014 Approvazione da parte del Comitato Etico del Centro coordinatore - Istituto Tumori di Napoli 25/03/2009 Stipula polizza assicurativa (Gerling) Dicembre 2009 Centri che hanno dato adesione 32 Centri con parere CEI favorevole 20 Centri con parere CEI non favorevole per non condivisione: 6 del disegno statistico (2) della non obbligatorietà dei test di mutazione KRAS del contratto di supporto con azienda farmaceutica del razionale dello studio dei parametri di copertura assicurativa Centri autorizzati all arruolamento delle pazienti 19 MITO-CERV2 study: cumulative enrolment Number of enrolled patients feb/10 ago/10 feb/11 ago/11 feb/12 ago/12 feb/13 Months Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 5 di 11

6 Arruolamento per Centro e braccio di trattamento all 8 Maggio 2013 Variabili di stratificazione per braccio di trattamento Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 6 di 11

7 Altre variabili basali per braccio di trattamento Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 7 di 11

8 Peggiore tossicità per paziente riportata al 19 Novembre 2014 (dati di tossicità disponibili per 107* di 108 pazienti randomizzate all 8 Maggio 2013) Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 8 di 11

9 Peggiore tossicità per paziente riportata al 19 Maggio 2014 (dati di tossicità disponibili per 107* di 108 pazienti randomizzate all 8 Maggio 2013) * una paziente ha ritirato il consenso subito dopo la randomizzazione Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 9 di 11

10 Eventi avversi gravi con possibile, probabile o certa relazione con il trattamento ID PZ Descrizione Esito 2 Leucopenia G3 risolto 4 Ictus cerebrale G5 decesso 12 Reazione allergica al carboplatino G4 risolto 13 Sindrome da encefalopatia G3 persistente * 27 Anemia G4 persistente * 43 Trombosi PICC G3 risolto 43 Dolore addominale incontrollato G4 risolto 63 Neutropenia febbrile G4, piastrinopenia G2, anemia G3 risolto 74 Piastrinopenia G4 sintomatica persistente * 92 Reazione allergica al paclitaxel G3 risolto 108 Reazione allergica al paclitaxel G3 risolto * le pazienti sono decedute per altra causa mentre l evento era ancora in corso. Stato di trattamento al 19 Novembre 2014 (n=107*) In trattamento 1 Fuori trattamento 106 Completamento protocollo (solo braccio A) 34 Progressione 54 Decesso durante il trattamento 2 Tossicità 9 Rifiuto 2 Altro 4 Non noto 1 * una paziente ha ritirato il consenso subito dopo la randomizzazione Analisi di attività (dati disponibili al 19 Novembre 2014, n=107*) Eventi per l analisi di EFS (il più precoce tra i seguenti eventi: progressione o morte senza progressione o sospensione definitiva del trattamento o perdita al follow-up): 102 Progressioni 83 Morti senza progressione documentata 2 Interruzione del trattamento 15 Perdita al follow-up 2 * una paziente ha ritirato il consenso subito dopo la randomizzazione Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 10 di 11

11 Follow-up (dati disponibili al 19 Novembre 2014, n=107*) Vive 28 Decedute 64 Perse al follow-up 15.. Campioni di tessuto (dati disponibili al 19 Novembre 2014, n=107*) ID centro ID paziente Data di spedizione /09/ /09/ /11/ /11/2014 Istituto Nazionale Tumori - Napoli pag. 11 di 11