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Ilario Carlini
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1 PRIN 2002 LA DISFUNZIONE ERETTILE: MECCANISMI MOLECOLARI E CORRELATI CLINICI DEL DANNO DELLE STRUTTURE CAVERNOSE GENITALI (Coordinatore: Andrea Fabbri) COFINANZIAMENTO TOTALE: ,00 Euro Il primo progetto di ricerca sull area delle disfunzioni sessuali ad aver ottenuto il cofinanziamento dal MIUR nel 2002, e sostenuto dal contributo liberale di Pfizer Italia. UniRoma La Sapienza Andrea Lenzi Vincenzo Bonifacio Andrea M. Isidori UniFirenze UniPisa Domenico Canale Enrico Macchia UniRoma Tor Vergata Andrea Fabbri Davide Lauro Mario Maggi VII CONGRESSO NAZIONALE SIAM FIRENZE 9-11 Novembre 2002 UniL Aquila Emmanuele A Jannini

2 OBIETTIVI GENERALI Ampliare le conoscenze sulla fisiopatologia dell'erezione delle strutture cavernose genitali maschili e femminili, attraverso studi clinici e molecolari condotti in parallelo.

3 STUDI SPERIMENTALI 1) Studiare i meccanismi dell insulino insulino-resistenza nella patogenesi del danno cellulare in cellule endoteliali e muscolari lisce derivate da corpo cavernoso umano, cellule HUVEC (humbelical( vein endothelial cells) ) e AoSM (Aortic smooth muscle cells) 2) Localizzazione PDE5 strutture genitali femminili e regolazione della sua espressione 3) PDE5i e liquido seminale 4) Studiare i meccanismi di regolazione da parte degli steroidi sessuali dell'espressione del gene della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5)

4 Effetto del Sildenafil sulla fosforilazione di AKT basale ed indotta da insulina pakt AKT tot 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Conclusioni Il Sildenafil aumenta la sensibilità insulinica sia nelle cellule endoteliali che nelle cellule muscolari lisce di corpo cavernoso HUVEC 72h pakt AKT tot 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Ctrl Ctrl Ctrl+ins Ctrl+ins gluc30 gluc30 gluc30+ins CONTROLLO gluc30+ins gluc-n gluc-n SILDENAFIL 10-6 M gluc-n+ins ANOVA P<0.05 gluc-n+ins D. Lauro, A. Fabbri & al Circulation, paper in progress

6 Espressione della PDE5 nella vagina umana. Espressione, localizzazione intracellulare e regolazione della PDE5 nell utero umano. Control 3 nm hcg 15 nm hcg 30 nm hcg PDE5 actin control 1 mm dbcamp 30 nm hcg PDE5 actin Jannini EA, et al, Urology 2002 and JEI 2003.

8 DISTRIBUZIONE DI mrna PER PDE5 IN TESSUTI UMANI Metodica quantitativa assoluta mediante Real-time RT-PCR 1,0E+08 PDE5 mrna molecules/µg total RNA C. Cavernosum Testis Epididymis V. Deferens Prostate Uterus Breast Placenta Ovary Vagina Skeletal muscle Brain Heart Lung Liver Stomach Kidney Bladder Thyroid gland Adrenal gland n=4 n=3 n=3 n=5 n=7 n=5 n=2 n=4 n=1 n=2 n=1 n=3 n=8 n=2 n=3 n=1 n=3 n=3 n=3 n=5 1,0E+07 1,0E+06 1,0E+05 A Morelli, M Maggi et al., Endocrinology 2004

9 PDE5 nei corpi cavernosi di coniglio Attività idrolizzante il cgmp percent metabolite formation % conversione cgmp Controllo Ipogonadico GnRH analog Ipogonadico GnRH analog + + testosterone Utero Uterus IC IC = =2.06±0.9 ± 0.9 nm nm [Sildenafil] (M) [Sildenafil] (M) A. Morelli, M. Maggi et al., Endocrinology 2004

10 SOMMARIO Nell uomo la PDE5 è più abbondante nel CC rispetto agli altri tessuti La deprivazione androgenica determina: - minore espressione della PDE5 - minore attività idrolizzante il cgmp - minore responsività al sildenafil La somministrazione di Testosterone reverte tali effetti La responsività agli inibitori della PDE5 è mediata dal Testosterone

11 STUDI CLINICI Comorbidità ed Efficacia Terapeutica nella DE Diabete Mellito e Ipogonadismo subclinico 1) Realizzare uno studio randomizzato placebo-controllato controllato sugli effetti della terapia con antiossidanti in pazienti con diabete mellito di tipo 2. In particolare valutare gli effetti della somministrazione dell'antiossidante L-proprionil-carnitina sulla risposta terapeutica degli inibitori della PDE5 2) Valutare gli effetti della terapia sostituiva con androgeni in soggetti con ipogonadismo lieve e disfunzione erettile, ed in particolare le interazioni tra testosterone e risposta terapeutica agli inibitori della PDE5

12 Effetti della L-Propionil Carnitina nella DE Lo studio pilota mostra che il trattamento cronico con LPC (2g/die) per 60 giorni è in grado di: modificare positivamente alcuni parametri della circolazione peniena. aumentare la risposta clinica allo stimolo con prostaglandina. tali effetti sono più evidenti nei pazienti con DE associata a diabete. Jannini & Lenzi et al., 2003

13 A Total Testosterone (nmol/l) FreeTestosterone(pmol/L) Baseline P+S: Placebo Patch+Sildenafil (100 mg prn) T+S: Testosterone (Androderm 5 mg/day) + Sildenafil (100 mg prn) Normal values threshold p<0.05 baseline vs. T+S p<0.01 B cm/s PSV EDV RI %

14 Carosa & Jannini et al, Clin Endo 2004 Effetti di Tadalafil vs. Sildenafil per 3 mesi sui livelli di steroidi sessuali (N=74) Total-T (nmol/l) Sildenafil Free-T (pmol/l) Tadalafil Sild-pre Sild-post Tad-pre Tad-post pill/month sex/month Sild Tad

15 L effetto del Testosterone sulla funzione erettile, ma non sulla libido, e inversamente correlato ai livelli basali di testosterone 17 studi randomizzati placebo controllo 656 pazienti [284 T, 284 P e 88 cross-over (età media 57.5 aa, durata trattamento 1-36 mesi)]

16 Studi clinici in fase di elaborazione Screening Visit SIL 50 + Placebo SIL 50 + Testogel 50 Study Design Run-in Period 1 Week SIL 50 + Testogel 50 Treatment Period 1 3 months SIL 50 + Placebo 2 Weeks Treatment Period 2 3 months EKG Chemistry CDU Questionnaires EKG EKG Chemistry Chemistry CDU CDU Questionnaires Questionnaires EKG Chemistry CDU Questionnaires

17 Screening Visit SIL 50 + Placebo n=25 Study Design SIL 50 + Testogel 50 Percentage change and variability IL-12 IL-1B IL-6 IL-10 TNF-a mo 3-4 mo 6-7 mo Isidori AM, Fabbri A, Lenzi A & al, unpublished

18 PRIN PRINCIPALI LAVORI SU RIVISTE A DIFFUSIONE INTERNAZIONALE

19 PRIN PRINCIPALI LAVORI SU RIVISTE A DIFFUSIONE INTERNAZIONALE

20 PRIN PRINCIPALI LAVORI SU RIVISTE A DIFFUSIONE INTERNAZIONALE If totale = If medio = 3.2

21 Grazie a tutti i componenti delle U.O. PRIN 2005 EFFETTO DEI PDE5i SULLA FUNZIONE SESSUALE, ENDOCRINA E VASCOLARE (Coordinatore: Andrea Lenzi) UniRoma La Sapienza Andrea Lenzi Vincenzo Bonifacio Andrea M. Isidori UniRoma Tor Vergata Andrea Fabbri Davide Lauro UniFirenze Mario Maggi UniPisa Domenico Canale Enrico Macchia UniL Aquila Emmanuele A Jannini

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